中枢神经系统 (CNS) 疾病是一个日益严重且代价高昂的全球健康问题。神经精神疾病是本世纪最严重的全球健康挑战之一。除此之外还有神经系统疾病，例如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)，它们主要影响不断增长的老年人口。最后，原发性脑肿瘤或脑转移患者除了手术切除、全身化疗和放疗外，几乎没有其他治疗选择。然而，由于与临床转化相关的成本高、路径长和成功率低，许多大型制药公司在 CNS 药物开发方面的努力有限。基于生物材料的给药系统是实现新的CNS治疗的潜在途径。精密生物材料合成方面的进步已经产生了可以被特异功能化、工程化以响应生理或外部触发并具有理想降解特性的生物材料。近日，华盛顿大学Drew L. Sellers、Rajiv Saigal、Suzie H. Pun和Elizabeth Nance等人在Nature Reviews Materials上综述了药物输送至中枢神经系统的相关进展。
对大脑的药物输送挑战通常归因于复杂且高度管制的障碍，这些障碍阻止药物从进入身体的点到达大脑中的靶点部位。特别是，血液和大脑之间的两个屏障位点通常被考虑用于药物递送：血脑屏障 (BBB) 和血脑脊液(CSF) 屏障。此外，独立于大脑的给药途径，药物递送系统必须渗透到脑实质以到达靶点疾病部位。也就是说，药物递送载体不仅要跨过血脑和血脑脊液双重屏障，还需要实现脑实质内的渗透，这是药物递送系统的一个经常被忽视但重要的障碍。此外，与疾病病理相关的许多生理变化改变大脑细胞外空间（ECS），细胞外基质(ECM)和NVU(神经血管单元)微环境，也会影响药物递送系统在脑实质内的渗透。
图|慢性神经退行性疾病和脑卒中中枢神经系统的生理病理变化中枢神经系统疾病包括：癌症、创伤、神经退行性病理生理学、中风等疾病。而中枢神经系统的药物递送策略可以通过多种给药途径实施：全身给药、侵入性局部给药，如鞘内和实质内给药，以及替代给药途径，如鼻内和外周给药。图|不同的人类疾病呈现不同的中枢神经系统药物递送挑战对于全身性递送，本文讨论了三种主要的方法来增加药物从血液循环到大脑的输送：大脑内皮通过转运蛋白、受体和药物外排泵密切调节血液和大脑之间的物质转移。这些转运蛋白和受体可以被利用为穿过BBB药物输送。值得注意的是，BBB 转运蛋白和受体的表达在疾病中可能会发生改变，这可能会影响使用这些途径的药物输送载体。需要注意的是，每种靶向方法的材料设计都需要根据特定的配体-受体相互作用和细胞内运输途径进行优化。生物载体如红细胞、细胞外囊泡等都已被用于研究靶向脑部递送，这是一种将药物输送到大脑的有吸引力的方法。然而，与合成载体相比，生产成本较高。大规模生产和纯化，以及快速和可重复表征外泌体的方法，仍然是该技术临床转化的瓶颈。上两种方法侧重于通过利用先天的、非破坏性的途径来导航 BBB。或者，可以通过渗透压变化瞬时破坏 BBB 来实现跨血管药物递送。然而，破坏 BBB 与毒性作用有关，因此，这种方法需要严格的空间控制和时间瞬态。可以通过磁共振(MR) 引导优化受渗透剂递送影响的灌注区域，结合临时闭塞来减少副作用。聚焦超声允许对局部声能治疗进行精确的空间和时间控制，以瞬时破坏 BBB。与MR成像组合，MR引导的聚焦超声（MRgFUS）可以提高全身递送小分子药物，蛋白质，抗体，合成纳米颗粒，病毒和细胞脑递送。因此，MRgFUS 是一种有前景的方法，用于将递送靶向大脑内的特定位置。然而，该方法很复杂并且需要复杂的仪器。在切除恶性肿瘤、蛛网膜下腔出血、PD 或外伤治疗的手术干预期间，局部或非全身给药途径通常是侵入性但可行的策略。例如，可植入缓释晶片、水凝胶支架、聚合物薄膜、微球或纳米颗粒，用于直接向大脑实质给药。鞘内给药策略可以进一步采用可以注入脑脊液的生物材料。尽管与神经退行性疾病相关的神经血管变化和 BBB 完整性丧失，但在全身给药或药物库植入后，脑靶向材料显示出受限的 CNS渗透和过早的药物降解。或者，鼻内给药可以绕过 BBB 并将治疗药物输送到大脑中。类似地，外周注射允许运动神经元和自主神经系统 (ANS) 摄取和递送至 CNS 和脊髓。穿过鼻上皮的药物递送提供了两种递送到 CNS 的途径。亲脂性药物和小生物制剂可以通过鼻上皮渗漏并扩散到大脑和脑脊液中，或者药物可以沿着嗅觉和三叉神经轴突通过跨神经通路转运。因此，与全身或局部给药相比，鼻内给药以非侵入性方式提供易用性、减少全身暴露、更快的药物起效和更高的生物利用度。也可以在肌内注射后通过沿神经轴突逆行运输来实现 CNS 传递，这些轴突从外围（例如腓肠肌）返回脊髓和大脑。已经在啮齿动物和非人类灵长类动物中证明了通过肌内注射和逆行运输将病毒和非病毒生物材料输送到中枢神经系统。然而，可注射肌肉部位内神经末端的通路仍然有限，因此，正在探索利用自主神经系统的递送策略作为通过交感神经和副交感神经元增强 CNS 摄取的手段。因此，靶向自主神经系统的肽可用于聚合物和材料制剂，以治疗相关剂量递送药物，这对于治疗 CNS 疾病至关重要。综上所述，用于中枢神经系统递送的生物材料配方对于药物在作用部位的释放（例如 Gliadel 晶片）是有效的；然而，仍然需要能够介导整个CNS传递的材料。尽管材料可以通过 BBB，但递送效率仍然很低。用于局部给药策略的药物材料配方可以与全身给药方法相结合，为 CNS 提供时间和多方面的治疗方法控制，以进一步改善结果。总之，CNS 递送的技术挑战正在逐渐被克服，持续发展和材料开发的前景是非常光明的。Nance, E., Pun, S.H., Saigal, R. et al. Drug delivery to the central nervous system. Nat Rev Mater (2021). DOI: 10.1038/s41578-021-00394-whttps://doi.org/10.1038/s41578-021-00394-w生物医学与工程微信群
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