EGFR-TKI是晚期NSCLC的重要治疗方式。其中，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI同时靶向EGFR敏感突变和T790M耐药突变，并对CNS病灶疗效确切，临床应用不断增加。目前，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线/二线治疗，以及EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗。
国产三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼也已获NMPA批准。尽管三代EGFR-TKI取得了瞩目的临床疗效，但大部分患者仍会在一年左右出现耐药，耐药后的治疗一直是临床上的难点。2021年11月9日，再鼎医药与Blueprint签订合作，引进两款四代EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701，及其若干其他形式）在大中华区开发和商业化的权利，受到领域内的关注。四代主要靶向T790M/C797S突变，它们在克服三代耐药中能发挥怎样的作用，让我们一一道来。三代EGFR-TKI作为一线和二线用药后的耐药机制并不完全相同，一线的耐药机制留有更多空白。总体上，可以分为EGFR依赖性（on-target）和EGFR非依赖（off-target）耐药，类型包括靶基因突变、旁路激活、组织学转化。EGFR依赖性耐药机制中，C797S/G和L718Q占比较高，G724S、S768I、E709K、L692V等其他基因突变较少 [1]。C797S是EGFR 20外显子基因，位于EGFR的酪氨酸激酶区，是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点，作为不可逆EGFR-TKI共价结合位点，该位点突变会影响其与对应蛋白区域的结合 [2]。C797S突变，就是其ATP结合位点797处的半胱氨酸被丝氨酸取代，导致奥希替尼与突变型EGFR之间共价键的丢失，阻止奥希替尼与EGFR结合。在奥希替尼一线用药后的耐药机制中，C797S突变约占7%，仅次于MET扩增（约占15%），该突变也见于其他三代EGFR-TKI治疗后的耐药 [1]。图片来自：Front Oncol. 2020; 10: 602762.EGFR非依赖性耐药机制中，主要包括MET扩增、HER2扩增、MAPK-PI3K通路激活、组织学转化等。前面已经提到，MET扩增（~15%）是奥希替尼一线治疗后耐药最常见的原因，也可能是奥希替尼原发耐药的重要原因。目前仍有约50%的一线治疗后耐药机制不明 [1]。EGFR依赖性耐药机制中，主要包括：EGFR突变，T790M缺失，EGFR扩增，以及EGF过表达。EGFR突变包括：C797S/G, G796S/R/D, L792F/H/Y,L798I, L718Q等。最常见的是C797S，约占10%~26%。此外，Exon20 ins是一种难治性耐药突变，与TKI原发耐药有关，且通常临床预后不佳 [1]。图片来自：Front Oncol. 2020; 10: 602762.
EGFR非依赖性耐药机制中，主要包括MET扩增（~19%）、HER2扩增（~5%）、FGFR扩增，RAS-MAPK/ERK旁路激活，PI3K-AKT旁路激活，组织学转化等，其余耐药机制与一线治疗后耐药机制相似。目前仍有约30%~40%的耐药机制不明 [1]。目前，四代EGFR-TKI处于临床前或早期临床研究阶段。EAI045是第一个针对T790M和C797S突变的选择性小分子变构抑制剂，2016年在著名的Nature杂志上发表数据。EAI045单药治疗时疗效不明显，与西妥昔单抗联用对小鼠NSCLC模型有效。由于联合使用的不良反应较大，且对19 del/T790M疗效不佳，最后该药并未进入临床 [3]。图片来自：Nature. 2016; 534(7605): 129-32. 根据医药魔方NextMed数据库，目前处于临床研究阶段的四代EGFR-TKI有4个，分别是：BPI-361175（贝达药业）、BBT-176（Bridge Biotherapeutics）、BLU-945（Blueprint Medicines，再鼎）、TQB3804（正大天晴）。在此分享BLU-945和BBT-176的初步数据。2021年AACR期间，Blueprint Medicines公布了BLU-945的临床前研究数据（编号：1467）。在奥希替尼耐药突变（L858R/T790M/C797S）肿瘤模型中，不论是细胞系来源的异种移植（CDX）模型，还是患者来源细胞的异种移植（PDCX）模型，BLU-945均显示出强效的EGFR信号通路抑制以及抗肿瘤活性。此外，与单药治疗相比，BLU-945联合吉非替尼或奥希替尼，抗肿瘤活性增强。2021年ESMO会议上公布了BBT-176的临床前研究数据（编号：1365TiP）。与奥希替尼相比，在Del 19/C797S和L858R/C797S双突变，L858R/T790M/C797S和Del 19/T790M/C797S三突变的体外研究中，BBT-176均显示出强效的肿瘤抑制作用。在Del 19/T790M/C797S三突变的PDCX动物模型中，也显示出确切的剂量依赖性抗肿瘤活性。此外，既然是针对奥希替尼耐药后的治疗，不可忽略CNS的疾病控制作用。在Del 19/T790M/C797S三突变动物模型中，BBT-176显示出明显的脑转移疗效。奥希替尼耐药时C797S突变可能出现3种类型，单纯C797S突变（无T790M突变），T790M/C797S顺式突变（两者位于同一等位基因），T790M/C797S反式突变（两者位于不同的等位基因）。有小样本量研究显示，41例初始T790M突变阳性患者奥希替尼耐药后，32%的患者仍保持T790M突变，存在C797S突变的患者中有69%保留了T790M突变 [4]。当T790M和C797S同时出现时，顺式突变约占98%，反式突变仅约占2%。对于单纯C797S突变的患者，一代或二代TKI不受C797突变的影响，可以作为克服耐药的潜在治疗方式。对于T790M/C797S反式突变的患者，对一代联合三代EGFR-TKI的治疗效果敏感；也有研究显示，在一代联合三代的基础上加用贝伐珠单抗，可以取得更长的生存获益 [2]。图片来自：Br J Cancer. 2019; 121(9): 725-737.而针对T790M/C797S顺式突变，除了四代药物，科学家们也在积极探索各种新型药物与方案。有研究显示，布加替尼作为一种双靶点ALK-EGFR抑制剂，其联合西妥昔单抗可对顺式突变有效。Amivantamab（JNJ-6372）是一种EGFR/c-MET双特异性抗体，它与奥希替尼联合有协同作用，对C797S、20ins和MET扩增均有效。2021年ESMO会议上公布了I期CHRYSALIS研究结果，联合Amivantamab和三代EGFR-TKI拉泽替尼（lazertinib）用于奥希替尼耐药的患者，ORR达36%，目前多中心III期研究MARIPOSA正在进行 [4]。ADC也是近年来的热点。HER3-ADC Patritumab deruxtecan（U3-1402）已显示出对C797S突变的有效性，且针对多种EGFR-TKI耐药机制均具有潜在的治疗作用，包括MET扩增、HER2扩增、BRAF融合等 [5]。三代EGFR-TKI治疗后耐药是目前的研究热点，C797S突变是常见的耐药原因。根据现有数据，四代TKI显示出良好的抗肿瘤活性，并对CNS转移也可发挥作用，具有应用潜力。除了四代TKI，联合方案、单抗、双抗、ADC也在探索对C797S突变的疗效。但是C797S在耐药机制中所占的比例有限，尤其是一线治疗后耐药。精准治疗基于对耐药机制的识别，克服三代TKI耐药问题，我们要面对的远不止C797S突变。1、Front Oncol. 2020; 10: 602762.2、Br J Cancer. 2019; 121(9): 725-737. 3、Nature. 2016; 534(7605): 129-32. 5、Cancer Discov. 2021; candisc. 0715. 2021