2022年ESMO大会召开在即，国内外专家早已在网上开始预热，分享了很多他们认为值得关注的研究。魔方整理出肺癌专家们在Twitter上分享的值得关注的研究TOP10，并附上推荐理由与相关背景资料以供参考。NO.1：Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from ADAURA作者：M. Tsuboi et al. 摘要号：LBA47ADAURA的更新数据将回答，当奥希替尼停药后，能否在更长时间的随访中看到OS获益？是否所有阶段都有获益？2020年9月《新英格兰医学杂志》在线发表ADAURA研究结果，24个月时，II~IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼组和安慰剂组的DFS率分别为90%和44%（HR=0.17，P＜0.001）；全人群中，奥希替尼组和安慰剂组的DFS率分别是89%和52%（HR=0.20，P＜0.001）。OS数据尚未达到。基于此结果，奥希替尼被美国FDA和NMPA批准用于EGFR突变的NSCLC术后辅助治疗，是首个成功纳入NCCN指南推荐的NSCLC辅助靶向治疗药物。然而，在ADAURA研究结果公布后，也有陆续不同的观点出现，讨论点集中在两点：1、DFS能否转化为OS获益？2、可能存在的过度治疗。此次ESMO的数据更新结果，或许能给我们些答案。NO.2 ：Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in Patients (Pts) With HER2-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Results From the Phase 2 DESTINY-Lung02 Trial作者：K. Goto et al. 摘要号：LBA55T-DXd已获得FDA的加速批准，成为首个用于既往接受过治疗的HER2突变转移性非小细胞肺癌患者的HER2靶向疗法。DESTINY-Lung02研究的中期结果对于HER2突变的NSCLC患者是否能得到持续获益非常重要。2022年8月11日，FDA加速批准T-DXd的新适应症，用于之前接受过系统治疗的无法切除或转移性HER2突变阳性成人NSCLC患者，这是FDA批准的第一个用于HER2突变阳性NSCLC的药物。FDA同时批准了Life Technologies公司的Oncomine™ Dx（组织）试剂盒和Guardant Health公司的Guardant360®CDx（血浆）试剂盒作为T-DXd的伴随诊断工具上市。FDA的加速批准是基于DESTINY-Lung02 II期临床试验的结果。根据预设中期疗效分析显示，T-DXd (5.4 mg/kg) 治疗在接受过系统治疗后疾病进展的不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者，由BICR评估的ORR为57.7% (n=52)。1.9%的患者达到完全缓解 (CR)，55.8%的患者达到部分缓解 (PR)，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月 。安全性方面，最常见的(≥20%）的不良反应包括恶心、白细胞计数下降、血红蛋白下降、中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、白蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、丙氨酸转氨酶增加等。此外，T-DXd的药品标签包括一个方框警告，告知间质性肺病和胚胎-胎儿毒性的风险。NO.3 ：KEYNOTE-189 5-year update: first-line pembrolizumab (pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC作者：M. Garassino et al. 摘要号：973MONO.4 ：5-Year Update From KEYNOTE-407: Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non‒Small-Cell Lung Cancer (NSCLC)作者：S. Novello et al. 摘要号：974MOKEYNOTE-189，KEYNOTE-042和KEYNOTE-407这三项III期临床研究在肿瘤免疫治疗领域具有重要意义，此前帕博利珠单抗在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407公布的3年OS率约为30%，那5年这一里程碑指标不知道会表现如何？
2020年WCLC会议上，KEYNOTE-189研究公布了最新4年随访结果，在既往未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中，中位随访46.3个月后，帕博利珠单抗联合化疗（铂类+培美曲塞）组 vs 安慰剂联合化疗组的中位OS为22.0 vs 10.6个月（HR=0.60,95% CI 0.50-0.72），3年的OS率为31.3% vs 17.4%,在PD-L1高表达（TPS≧50%）患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的3年OS率高达43.7%。
2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上，KEYNOTE-407研究也公布3年生存数据，对于既往未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者中，中位随访40.1个月后，帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）组 vs 单独化疗组的中位OS为17.2 vs 11.6个月（HR=0.71,95% CI 0.59-0.86）,3年的OS率为29.7% vs 18.2%。
NO.5 ：Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial作者：J. Remon Masip et al. 摘要号：LBA51II期APPLE研究为在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，液体活检作为检测肿瘤进展的新标准与常规影像学检查的比较提供了机会。此外，基于治疗期间的T790M的检测，研究者将评估液体活检的预测价值，以及EGFR突变NSCLC患者中给予奥希替尼的最佳策略（一线治疗还是序贯治疗）。最后，该试验还将探索奥希替尼获得性耐药的机制。APPLE研究是一项随机、多中心、开放标签II期研究，旨在评估EGFR突变NSCLC患者给予奥希替尼的最佳策略，研究将既往未接受过系统性治疗的局部晚期/转移性EGFR常见突变NSCLC患者随机分为三组，试验组1：给予奥西替尼直至疾病进展（PD）；试验组2：给予吉非替尼直至出现T790M阳性（“cfDNA T790M 阳性进展”），然后给予奥西替尼直至第二次PD；对照组：给予吉非替尼直至PD，然后给予奥希替尼直至PD。研究主要终点是18个月的无进展生存率（PFS-18），次要终点包括切换到奥西替尼开始测量的PFS、根据cfDNA T790M突变阳性的检测，接受奥希替尼治疗患者的比例、奥西替尼进展的时间、入组研究时存在脑转移的患者的至症状性脑转移时间、脑部进展时间（TTBP）、总缓解率（ORR）、OS和安全性等。NO.6 ：Nivolumab (Nivo) plus Ipilimumab (Ipi) 6-months treatment versus continuation in patients with advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer (aNSCLC): results of the randomized IFCT-1701 phase 3 trial作者：G. Zalcman et al. 摘要号：972OIFCT-1701研究的目的是为了探索双重免疫治疗转移性NSCLC患者的最佳疗程。这对于患者来说是一个非常重要的研究，因为如果6个月的双重免疫治疗就足够的话，将可能减少累积毒性，并改善患者的生活质量、降低治疗成本。IFCT-1701研究是一项随机、开放标签、III期临床研究，旨在评估在PD-L1阳性IV期NSCLC患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗后，双重免疫持续治疗直至进展与中断治疗至患者疾病进展时恢复免疫治疗的疗效。研究纳入既往未接受过晚期治疗PD-L1阳性IV期NSCLC成人（≥18岁）患者，并将其随机分配至两组，A组：先接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗6个月，然后继续使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗直至PD，后推荐基于铂类的双药化疗；B组先接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗6个月，然后中断治疗直至PD后恢复纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，然后在进展的情况下推荐基于铂类的双药化疗。研究的主要终点是一线治疗的无进展生存期（PFS1），次要终点包括二线治疗的无进展生存期（PFS2）、OS与生活质量（QoL）等。NO.7 ：Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study作者：J. Mazieres et al. 摘要号：LBA52Tepotinib是FDA批准的首个MET抑制剂，INSIGHT 2研究将回答由于MET扩增导致的奥希替尼获得性耐药是否可以通过在疾病进展后继续使用奥希替尼联合Tepotinib来逆转？INSIGHT 2研究是一项非随机、开放标签、II期临床研究，旨在评估Tepotinib联合奥希替尼治疗MET扩增、EGFR 突变并对既往一线奥昔替尼获得性耐药的晚期或转移性NSCLC患者的疗效。研究分为Tepotinib+奥希替尼联合治疗组和Tepotinib单药组，主要终点是BICR评估的联合治疗的客观缓解率（ORR）和剂量限制毒性（仅限于安全性导入期，Safety run-in）。次要终点包括研究者（INV）评估的联合治疗的ORR、由BICR和INV评估的Tepotinib单药治疗的ORR、由BICR和INV评估的DOR、疾病控制率（DCR）、PFS以及OS和安全性等。NO.8 ：CANOPY-A: Phase III study of canakinumab (CAN) as adjuvant therapy in patients (pts) with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC)作者：E. Garon et al. 摘要号：LBA49卡那奴单抗（canakinumab）是NSCLC中靶向促肿瘤炎症First-in-class的IL-1β抑制剂，2022年8月15日，诺华新闻稿宣布CANOPY-A研究没有达到无病生存期（DFS）的主要终点，这是卡那奴单抗继CANOPY-1/2研究后宣布的第三项NSCLC研究失败，卡那奴单抗是否会彻底退出NSCLC领域的探索呢？卡那奴单抗是一种人源单克隆抗体，可与人白介素-1β（IL-1β）高亲和力的选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。初步证据表明，通过中和IL-1β，卡那奴单抗能够将促肿瘤炎症转变为：1）增强抗肿瘤免疫反应；2）减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性；3）损害血管生成。促肿瘤炎症通过驱动致癌过程和抑制抗肿瘤免疫反应而促进肿瘤的发展。诺华在一项针对心血管疾病开展的III期CANTOS研究事后分析中发现，肺癌死亡率随着卡那奴单抗剂量增加而显著降低，基于此启动了卡那奴单抗促肿瘤炎症转变（PTI）的概念验证。不幸的是，诺华在2021年3月和10月分别宣布两项NSCLC的临床III期研究（CANOPY-1/2）均未达到改善OS的主要终点。2022年8月15日，诺华又宣布卡那奴单抗辅助治疗II-IIIA和IIIB期（T>5cm N2）完全切除（R0）的NSCLC成年患者的III期CANOPY-A研究没有达到改善DFS的主要终点。NO.9 ：Ipilimumab plus Nivolumab and ChemoRadiotherapy followed by Surgery in patients with resectable and borderline resectable lung cancer:the INCREASE trial.
作者：I. Bahce et al. 摘要号：950O新辅助双重免疫能否增强新辅助放化疗的疗效，提高可切除率和改善结局？四联组合是否可行？INCREASE研究是一项定义新辅助放化疗在术前免疫治疗时代作用的概念验证研究。INCREASE研究是一项在可切除或临界可切除的T3-4N0-1 NSCLC患者中进行的前瞻性、单臂、II期研究，旨在评估在诱导放化疗的基础上加用短程免疫治疗是否可以进一步改善病理完全缓解（pCR）率。研究在指南推荐的同步放化疗(CRT)的第1天，给予伊匹木单抗和纳武利尤单抗，然后3周后给予纳武利尤单抗。计划在放疗最后一天的6周后进行解剖性肺段切除术。主要终点是pCR率和安全性。次要终点包括DFS和OS。NO.10 ：Three years survival outcome and continued cemiplimab(CEMI) beyond progression with the addition of chemotherapy (chemo) for patients (pts) with advanced noln-small cell lung cancer (NSCLC): the EMPOWER-Lung 1 trial
作者：M. Özgüroğlu et al. 摘要号：LBA54
推荐理由： EMPOWER-Lung 1研究的此次更新结果将回答临床实践中的一个重要问题，通过增加化疗并继续免疫治疗能否克服一线免疫单药治疗的原发性或获得性耐药？一线治疗进展后继续免疫治疗是否还有效？在EMPOWER-Lung 1研究的设计中允许交叉，2020年3月进行第二次中期分析时，整体人群中分别有355例和342例患者接受西米普利单抗和化疗治疗。化疗组出现疾病进展的患者中，有73.9%（150/203）接受西米普利单抗单药交叉治疗；西米普利单抗组出现疾病进展的患者中，有31.6%（50/158）在西米普利单抗治疗基础上加用化疗。此次会议将汇报进展后继续使用西米普利单抗加用化疗的3年生存结局。![]()
此前，在2020 ESMO会议上公布的OS结果显示，在ITT人群中，西米普利单抗组与化疗组的中位OS为22.1 vs 14.3个月（HR = 0.68；95% CI 0.53-0.87，P= 0.0022),在PD-L1≥50%的ITT人群中，西米普利单抗组和化疗组的中位OS为未达到 vs 14.2个月（HR = 0.57；95% CI 0.42-0.77，P= 0.0002)。
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