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随着白癜风发病机制的研究进展，针对特定免疫通路和分子的一系列靶向药物的研发也取得了一定突破。Janus 激酶( JAK) 抑制剂的局部外用剂型在 II 期临床试验中促进皮损显著复色；白介素－15 受体( CD122) 、诱导性热休克蛋白 70( HSP70i) 、NLRP3 炎症小体、WNT 蛋白等靶点的干预也在白癜风的细胞或动物模型中表现出确切疗效。本文从作用机制、疗效、安全性等方面简要综述了近五年来白癜风靶向治疗的研究进展。
1 JAK－STAT 通路
Janus 激酶( janus kinase，JAK)-信号转导与转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT)。
通路调控多种促炎因子的下游信号传导，在先天免疫、获得性免疫和造血过程中起着核心作用。干扰素( IFN)-γ 通过激活角质形成细胞内JAK-STAT 通路而上调趋化因子 CXCL( C-X-C motifligand) ，介导 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞的募集。
在白癜风发病过程中，CD8+T 细胞是造成黑素细胞破坏的最终效应细胞之一，因此，特异性地阻断 JAK－STAT 通路有可能通过减少 CD8+T 细胞的募集，从而减轻黑素细胞的破坏，促进复色。
1.1 JAK 抑制剂 (janus kinase inhibitors)
通过选择性抑制 JAK 家族( JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2) 而阻断 JAK－STAT 通路。实时定量聚合酶链反应(PCR) 检测发现 JAK1 和 JAK3 在白癜风患者皮肤中表达水平增高，其表达量从非皮损、皮损周围到皮损呈递增模式，并且均高于健康对照组；但 JAK2 与对照组相比无明显差异，揭示了 JAK1 和 JAK3 在白癜风发病过程中的重要地位。
托法替尼( JAK1 /3 抑制剂) 与鲁索替尼( JAK1 /2抑制剂) 最早经美国食品药品管理局批准，分别用于治疗类风湿关节炎及银屑病关节炎、骨髓纤维化及真性红细胞增多症。近年来，JAK 抑制剂在皮肤科领域的应用越来越广。
Rosmarin 等在 2020 年发表了鲁索替尼乳膏治疗白癜风的随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床试验( NCT03099304) ，结果显示：疗效具有浓度依赖性；鲁索替尼治疗组与安慰剂组比较，有显著持续性复色。多项试验提示 JAK 抑制剂与光疗联合应用可使白癜风患者取得更高的复色率。在自身免疫反应得到抑制后，低剂量的光疗为黑素细胞再生提供了必要的刺激，故 JAK 抑制剂联合光疗能够提高皮损的复色。
但是，JAK 抑制剂治疗后复色的持久性还有待进一步观察。有报道显示部分患者停用 JAK 抑制剂后无法达到持续复色的效果，对白癜风患者应进行长期随访。停药后的高复发率一直是白癜风治疗所面对的难题之一。
系统性应用 JAK 抑制剂的不良反应与其免疫抑制的作用机制直接相关，但在局部外用鲁索替尼乳膏的临床试验中，受试者对所有不同浓度鲁索替尼乳膏都耐受良好，最常见的不良反应与安慰剂组一样是局部轻度或中度的瘙痒与痤疮。
1.2 STAT 抑制剂
作为 JAK 底物，转录因子 STATs经磷酸化后形成二聚体，迁移至细胞核并进一步影响基因表达，是 I 型/II 型细胞因子受体下游的又一关键信号分子。
Samaka 等对白癜风患者皮损标本进行分析，发现皮损处STAT3过度表达，且真皮中STAT3 的表达与 JAK1 的表达呈正相关。辛伐他汀在细胞实验中可抑制 IFN- γ 诱导的STAT 活化。在过继性移入黑素小体蛋白特异性CD8+T 细胞( premelanosome protein －specific CD8 +T cells，PMELs) 所构建的白癜风小鼠模型中，腹腔注射辛伐他汀能够抑制病情活动并逆转色素脱失，且使小鼠皮肤中的 PMELs 显著减少。
Vanderweil 等曾开展了一项口服辛伐他汀治疗白癜风的 II 期临床试验( NCT01517893) ，结果表明治疗组病情恶化，VASI 平均增加 26%，而安慰剂组VASI 平均变化 0%; 且试验过程中治疗组患者出现了自限性肌痛、腹泻、眩晕和肌酸磷酸激酶轻度升高，有一例患者因不能耐受不良反应而停止试验。
为避免系统不良反应，目前已有局部外用他汀类治疗白癜风的临床试验，还需要更多数据来评估 STAT 抑制剂治疗白癜风的有效性及安全性。
1.3 CXCL10－CXCＲ3 抗体
JAK-STAT 通路启动核转录并上调特定的趋化因子，将自身反应性 T 细胞募集至皮肤，从而造成活动期皮损进展。活动期白癜风患者皮损及血清样本中可检测出 IFN－γ 诱导的趋化因子 CXCL9、CXCL10 水平上升，它们都是 T 细胞趋化因子受体 CXCＲ3 的配体。动物试验研究发现CXCL10 中和性抗体可以诱导小鼠白癜风皮损重新着色; CXCＲ3 耗竭性抗体治疗尾部色素脱失率＞75%的白癜风小鼠模型，治疗组明显好转，并且小鼠表皮中 PMELs 计数下降。
研究表明 CXCＲ3 耗竭性抗体对自身反应性 CD8+T 细胞有清除作用，其临床疗效可能比中和抗体更为持久。该试验虽然还在早期研究阶段，但趋化因子－趋化因子受体作为治疗靶点的可行性得到了验证。
2 CD122( IL－15Ｒ) 抗体
白癜风复发率较高，部分患者需要终生维持治疗。有学者研究发现：白癜风患者皮肤中有一种特殊的具有细胞毒性和 IFN－γ 分泌功能的记忆 T 细胞，称为驻留记忆T细胞( resident memory T cell，TRM)。
些细胞在活动性炎症消退后仍然留存于皮肤中，是造成皮损持久性与易复发的重要原因，但不同器官( 皮肤、肺、消化道) 的TRM表型各不相同，为靶向性清除白癜风致病细胞提供了机会，如用 CD122 抗体阻断 IL－15 信号可以抑制并清除黑素细胞特异性TRM。
Ｒichmond 等对过继性移入PMELs 的白癜风模型小鼠腹腔注射抗 CD122 封闭性抗体，结果小鼠皮肤、脾脏和淋巴结中的自身反应性TRM被耗竭，而内源性记忆 T 细胞不受影响。更重要的是，为期 2 周的 CD122 靶向抗体治疗在小鼠身上产生了长达 10 周的持久复色效应，这或许为预防复发带来希望。
3 DAMP－PＲP 拮抗剂
损伤相关分子模式( damage－associated molecular
patterns，DAMP) 是一类由损伤或濒临死亡的细胞释放的内源性分子，通过与模式识别受体( pattern recognition receptors，PRP) 相互作用激活先天免疫系统，建立炎症级联反应。打破这种 DAMP 释放与炎症损伤之间的恶性循环不仅可以减轻白癜风黑素细胞损伤，对于治疗多种慢性炎性疾病也有重要意义。
诱导性热休克蛋白 70( inducible heat shock proteins 70，HSP70i) 是典型的 DAMP 之一，在白癜风发病过程中通过激活树突状细胞而上调多种促炎因子，在先天免疫与细胞免疫间起桥梁作用。研究者在白癜风小鼠模型与辛克莱猪中导入HSP70iQ435A 质粒以干扰内源性 HSP70i 信号，成功逆转了色素脱失，甚至在停止治疗后的 6 个月内仍能观察到辛克莱猪的皮损继续复色，提示利用突变体HSP70i 拮抗白癜风启动的关键信号可重新建立起皮肤黑素细胞的自然免疫耐受。
NLP3( NLP family pyrin domain－containing 3) 是NOD 样受体家族最复杂和最具特征性的成员，也是一种经典的PRP。白癜风氧化应激损伤可诱使角质形成细胞中 NLRP3 小体活化，介导细胞因子分泌与CD8+T 细胞迁移。Zhuang 等利用小分子药物曲尼司特抑制 NLRP3 炎症小体组装从而阻断 IL-1β等一系列下游促炎信号，在 H2O2 氧化应激模型中，成功地逆转了黑素细胞的凋亡并促进了黑素合成与黑素小体转位。这些效应表明 NLPR3 抑制剂是白癜风潜在的治疗靶点。
4 WNT 通路与 Nrf2 /AＲE 信号激活剂
Wnt /β－连环蛋白( catenin) 信号是胚胎发育和成人组织内环境稳态的重要调节通路，与多种疾病密切相关。白癜风患者中黑素细胞的氧化应激反应使Wnt /β－catenin 信号受损，而重新激活该通路则能在体内和体外促进黑素母细胞的分化与增殖。
Regazzetti 等使用了一种体外白癜风皮肤培养模型来证明 WNT 激活剂可促进黑素母细胞分化，但是由于体外培养的时间限制，研究者未能获得完全分化的黑素细胞。此外，Fang 等利用分子氢激活核因子红系相关因子 2( nuclear factor erythroid 2－related factor，Nrf2)/抗氧化反应元件( antioxidant response element，AＲE)通路，成功逆转了白癜风氧化应激模型中黑素细胞的凋亡和功能障碍，并验证 Wnt /β－catenin信号可能是激活 Nrf2 /AＲE 的重要上游调节因子。此项研究进一步支持了激活 WNT 通路与 Nrf2 /AＲE 信号可能是治疗白癜风的有效靶点之一。
5 其他
研究发现许多细胞因子如 TNF－α、IFN－γ、IL－1、IL－2、IL－6、IL－8、IL－17 等在白癜风疾病进展过程中都有所升高，但是简单抑制某个炎性因子可能无法达到治疗目的。
临床上使用 TNF－α 抑制剂或 IL－17 抑制剂治疗白癜风均未取得满意疗效；甚至有个案报道应用 TNF－α 抑制剂治疗其他慢性炎症性疾病时出现了白癜风。
TNF－α 抑制剂治疗出现白斑可能与健康皮肤中 CD8+T 细胞与调节性 T 细胞比例失衡所引起的黑素细胞破坏有关。因此，在众多发病途径中确定具有强相关性的治疗靶点是实现精准治疗的关键步骤。
6 结语
白癜风靶向药物治疗还处于早期的研发阶段，需要大量、长期的前瞻性临床研究提供更多的循证医学证据来评价其疗效与安全性；如文中提到的，NLPR3 抑制剂、成功地逆转了黑素细胞的凋亡并促进了黑素合成与黑素小体转位；突变体HSP70i 拮抗白癜风启动的关键信号可重新建立起皮肤黑素细胞的自然免疫耐受。第二代加强JAK 抑制剂正在积极开发和临床试验中，未来的研究将进一步探索JAK 靶点和理想剂量，以期实现最好的疗效和最小的副作用。这些方向都可以作为未来开展（GCP）药物临床试验的新启发点和进一步探索的创新点。
但是，如Wnt /β－catenin 信号在发育、再生和肿瘤发生中具有重要作用，靶向激活该通路需要慎重考虑安全性，在开展药物临床试验前首先从卫生经济学的角度评估其安全性显得尤为重要。同时是否需要联用其他药物来提高疗效、减少复发，也是白癜风精准治疗的研究方向。
参考文献：
［1］Banerjee S，Biehl A，Gadina M，et al． JAK－STAT signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: current and future prospects［J］．Drugs，2017，77( 5) : 521－546．
［2］Schwartz DM，Bonelli M，Gadina M，et al.Type I/II cytokines，JAKs，and new strategies for treating autoimmune diseases［J］．Nat Ｒev Ｒheumatol，2016，12( 1) : 25－36．
［3］van den Boorn JG，Konijnenberg D，Dellemijn TA，et al．Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional Tcells from vitiligo patients［J］．J Invest Dermatol，2009，129( 9) : 2220－2232．
［4］Abdel Motaleb AA，Tawfik YM，El－Mokhtar MA，et al．Cutaneous JAK expression in vitiligo［J］． J Cutan Med Surg，2020．
［5］Ｒosmarin D，Pandya AG，Lebwohl M，et al．Ｒuxolitinib cream for treatment of vitiligo: a randomised，controlled，phase 2 trial［J］．The Lancet,2020，396( 10244) : 110－120．
［6］McKesey J，Pandya AG． A pilot study of 2% tofacitinib cream with narrowband ultraviolet B for the treatment of facial vitiligo［J］． J Am Acad Dermatol，2019，81( 2) : 646－648．
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