Nature︱心房颤动和心律失常的新机制! 心脏降钙素所介导的旁分泌信号转导如何控制心房纤维形成和心律失常
心房颤动（atrial fibrillation），也称房颤，是最常见的心律失常之一，具有相当高的死亡率和发病率，也是人类卒中的风险来源之一【1】。房颤常见的症状包括：心悸、胸闷，心慌，头晕，晕厥，心绞痛，急性心力衰竭等【1】。
房颤的治疗往往会导致心房重塑不良，这进而增加了该疾病的复杂性【2】。整体而言，目前房颤的药理学策略的治疗效果还十分有限，并且可能会产生不良影响【2】。因此，鉴定心房颤动病理生理机制相关的新靶点，可能将打开新的疾病治疗途径。
心房组织纤维化是心房颤动的一个主要病理生理特征，并且妨碍其治疗。然而其潜在的分子机制尚不清楚，也限制了治疗策略的开发。
英国牛津大学约翰拉德克利夫医院的Svetlana Reilly课题组的长期关注于导致心房颤动的上游分子机制。在于2020年11月4日以Paracrine signalling by cardiac calcitonin controls atrial fibrogenesis and arrhythmia为题在线发表于Nature的最新研究论文中。该课题组报道了由心脏降钙素所介导的旁分泌信号转导如何控制心房纤维形成和心律失常。研究表明恢复紊乱的心肌降钙素信号传导可能为房颤患者提供治疗途径。
降血钙素（calcitonin）， 即降钙素，是一种主要（但不是唯一）由甲状腺滤泡旁细胞产生的多肽激素【3】。其主要生理功能包括：抑制破骨细胞的生成，增强成骨过程；使骨组织释放的钙盐减少，促进骨盐沉积；增加尿磷，降低血钙和血磷。降钙素还作用于肾脏，抑制肾小管对钙、磷、氯、钠的重吸收等【3】。
文章中，研究人员旨在：（i）评估心房心肌是否产生降钙素，若产生降钙素，则进一步寻找细胞来源；（ii）探索降钙素受体介导的旁分泌对心肌成纤维细胞增殖和胶原加工的影响；以及（iii）确定降钙素信号转导是否调节心房纤维化重塑和对房颤的易感性。
研究人员发现降钙素参与骨的新陈代谢，由心房心肌细胞大量产生，并作为旁分泌信号影响邻近的胶原产生成纤维细胞，进一步控制成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白的分泌。
而且，研究者也发现，小鼠的钙素受体信号传导紊乱会导致心房纤维化、以及增加房颤的易感性。进而，作者在小鼠的心房中特异性地敲除了降钙素基因，结果发现，降钙素基因的敲除会促进心房纤维化，增加和延长自发性房颤的发作，而在小鼠心房特异性地表达降钙素则可防止心房纤维化和房颤。
此外，研究也表明，持续性心房颤动病人的心肌降钙素水平比正常心律的对照组低了6倍，且纤维母细胞膜降钙素受体缺失。尽管，降钙素受体激活，即降钙素暴露后，人心房成纤维细胞的转录组水平变化不大，但是蛋白质组分析却显示，细胞外基质蛋白和与纤维发生、感染和免疫应答以及转录调节相关的通路发生了广泛的改变。
人类心肌成纤维细胞是降钙素的重要来源，并通过与心肌成纤维细胞膜上的降钙素受体结合，控制成纤维细胞增殖、及骨形态生成蛋白1（简称BMP1)相关的胶原加工。
破坏降钙素-降钙素受体会致使过度的心房纤维形成、促进心律失常。
因此，降钙素-降钙素受体功能级联的恢复或有助于促进人类心房颤动相关心律失常药物的发展。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2890-8
参考文献（上下滑动查看）
【1】Chugh, S. S. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 129, 837–847 (2014).
【2】Heijman, J., Guichard, J. B., Dobrev, D. & Nattel, S. Translational challenges in atrial fibrillation. Circ. Res. 122, 752–773 (2018).
【3】Karsdal, M. A., Byrjalsen, I., Leeming, D. J., Delmas, P. D. & Christiansen, C. The effects of oral calcitonin on bone collagen maturation: implications for bone turnover and quality. Osteoporos. Int. 19, 1355–1361 (2008).
制版︱王思珍
本文完
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