STTT 综述︱符雷蕾/陈亿/韩波课题组系统总结了癌症中调控细胞死亡的关键途径和靶向治疗的最新进展

撰文︱彭芙，廖敏茹，覃蕊，符雷蕾，陈亿，韩波

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

癌症是一种以细胞死亡失调为特征的异质性疾病，面对癌症高发的现实形势与呈现的上升趋势，明确其深层发病机制并进行针对性靶向治疗十分迫切。调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序性的死亡，其诱导和执行主要是通过形成的信号放大复合物在发育和免疫反应中的进化保守来发挥重要作用进而调节的[1, 2]。RCD是一种由信号转导模块激活引起的细胞死亡形式，是肿瘤发生的关键特征，与多种人类癌症的进展和治疗有密切联系。自从最初发现控制细胞死亡的内在机制以来，在破译不同RCD模式的分子机制方面取得了显著进展。

2022年8月13日，四川大学、成都中医药大学、西南交通大学科研团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了一篇题为“Regulated cell death (RCD) in cancer: key pathways and targeted therapies”的系统综述（中科院一区Top，影响因子38.1）。这篇综述总结了调节性细胞死亡（RCD）在癌症中的九大关键信号通路，包括凋亡、自噬依赖性细胞死亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡、PARP-1依赖性细胞死亡、entosis、NETosis和溶酶体依赖性细胞死亡，同时进一步讨论了针对不同RCD信号通路的小分子化合物的现状，包括单靶点、双靶点或多靶点小分子化合物、药物组合以及新出现的联合治疗策略，以期为肿瘤治疗提供新靶点和新思路。

癌症中调控细胞死亡的关键信号通路

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

1、细胞凋亡

细胞凋亡（apoptosis）是指多个基因控制的细胞为了维持内部环境的稳定而自发有序死亡。细胞凋亡的几个形态特征包括细胞收缩、染色质凝结、膜出血、DNA断裂和凋亡体形成[3, 4]。抑制或抵抗细胞死亡往往导致肿瘤的发生。因此，调控细胞凋亡信号通路是改善癌症治疗的重要手段之一。本文中我们重点总结了一些具有代表性的小分子化合物，它们通过调节一些关键的凋亡信号通路和靶点，如TNF相关配体及其受体、Bcl-2家族、Apaf-1和Cyt-C、NF-κB通路、p53等，最终诱导癌细胞死亡。

图1 调控细胞死亡的九大信号通路

（图源：Peng F, et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）

2、细胞自噬

细胞自噬（autophagy）是一种高度保守的生物现象，是真核细胞通过溶酶体降解其受损的细胞器和蛋白质，产生氨基酸、游离脂肪酸等物质来循环能量，使细胞适应缺氧和饥饿的过程[5]。为了准确地对外界刺激做出反应，自噬需要受到多种自噬相关基因(ATG)和蛋白质的严格调控。此外，自噬还受一系列复杂的信号通路调控，例如ULK1 complex, PI3KC1-Akt-mTORC1, Ras-Raf-MAPKs, p53, p62, FoxO, NF-κB, Beclin-1等，这些信号通路通常是相互关联的，可以整合到自噬相关蛋白的肿瘤调控网络中，最终影响肿瘤细胞的生存。

3、坏死性凋亡

坏死性凋亡（necroptosis）是由RIPK1通过其激酶功能驱动，形成复合物IIb导致细胞坏死性凋亡的一种调节性细胞死亡方式，具有坏死细胞的形态特征和凋亡细胞相类似的信号机制。RIPK1在细胞中的作用可通过靶向药物来决定肿瘤细胞是存活还是发生坏死性凋亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活[6]。

4、细胞焦亡

细胞焦亡（pyroptosis）是一种由焦孔素（gasdermin，GSDM）介导炎症性调节性细胞死亡。人GSDM家族包括GSDM-A、-B、-C、-D、-E和DFNB59等6个成员。仅10%~30%的肿瘤细胞发生细胞焦亡即可完全清除肿瘤移植物，且免疫缺陷小鼠体内不存在肿瘤消退现象[7]。因此，如何利用细胞焦亡这个新兴武器研发新的肿瘤治疗方案、降低化疗药物的耐药性以及增强机体免疫力成为急需解决的问题。

5、铁死亡

铁死亡（ferroptosis）的主要特征是发生于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物损伤诱导的细胞死亡。阐明铁死亡潜在机制的最终目的是获得更好的癌症治疗选择。基于铁死亡的分子调控机制，可以特异性靶向铁死亡的关键调节因子，以触发铁死亡。

除了以上五类RCD研究热点信号通路，该综述还总结了仍在研究初期的四类新型调节性细胞死亡形式：PARP-1依赖性细胞死亡（parthanatos）、entosis、NETosis和溶酶体依赖性细胞死亡（lysosome-dependent cell death）。

总结和展望

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

目前认为恶性肿瘤的两大显著特征为细胞无限增殖和细胞死亡耐性。肿瘤的许多表型是导致肿瘤细胞生长和转移的基础，抵抗细胞死亡是其的重要表型之一。在传统意义上，人们将细胞的死亡分为调节型和非调节型两类。随着研究的深入，越来越多的调节性细胞死亡形式被发现和命名。基于目前的研究进展以及研究团队前期在该领域的研究成果，关注不同RCD通路之间的串扰可能是未来癌症治疗手段研究的一个新方向。

研究。

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01110-y

该文的第一作者是四川大学华西药学院彭芙副研究员，四川大学生物治疗国家重点实验室博士研究生廖敏茹和成都中医药大学硕士研究生覃蕊。西南交通大学生命科学与工程学院符雷蕾副教授、四川大学华西医院陈亿教授与成都中医药大学西南特色中药资源国家重点实验室韩波研究员为该文的共同通讯作者。

第一作者：彭芙（左一）、廖敏茹（左二），覃蕊（左三）；通讯作者：符雷蕾副教授（右三），陈亿教授（右二），韩波研究员（右一）

（照片提供自：符雷蕾/陈亿/韩波实验室）

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Christgen, S.; Tweedell, R. & Kanneganti, T. Programming inflammatory cell death for therapy. Pharmacol. Therapeut. 232, 108010 (2022).

[2] Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell death and differ. 25, 486-541 (2018).

[3] Nagata, S. Apoptosis and Clearance of Apoptotic Cells. Annu. Rev. Immunol. 36, 489-517 (2018).

[4] Doll, S., et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nat. Chem. Biol. 13, 91-98 (2017).

[5] Xiang, H., et al. Targeting autophagy-related protein kinases for potential therapeutic purpose.

Acta Pharm. Sin. B 10, 569-581 (2020).

[6] Tang, D. et al. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. 29, 347–364 (2019).

[7] Wang, Q. et al. A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis. Nature 579, 421–426 (2020).

本文完