CELL MOL IMMUNOL︱王青青/来利华/夏梦团队揭示FXYD3是银屑病中形成IL-17信号正反馈的关键分子

撰文︱杨文娟责编︱王思珍，方以一编辑︱杨彬薇

银屑病（psoriasis）俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性皮肤炎症性疾病，表现为大量炎症细胞浸润、血管过度增生和表皮异常增殖分化等，其中表皮角质形成细胞与免疫细胞的相互作用是疾病进展的重要因素[1]。Th17和γδT细胞等产生的白细胞介素17A（IL-17A）是银屑病中关键的致炎因子，促进角质形成细胞产生炎症因子、趋化因子和抗菌肽，招募T 细胞和中性粒细胞的浸润[2]。但是，IL-17A调控角质形成细胞促进炎症的分子机制仍待阐明。

2023年1月25日，浙江大学基础医学院免疫学研究所/良渚实验室王青青课题组在《Cellular & Molecular Immunology》在线发表“FXYD3 enhances IL-17A signaling to promote psoriasis by competitively binding TRAF3 in keratinocytes”研究论文，揭示皮肤角质形成细胞中的FXYD3分子受到IL-17信号的正向调控，并可通过促进IL-17信号形成放大炎症的正反馈，加剧银屑病进程。本研究发现了钠钾泵调节蛋白FXYD3在皮肤免疫稳态中的作用，并可望为银屑病治疗提供新的潜在靶点。

FXYD3属于FXYD蛋白家族成员，是钠钾ATP酶b亚基的调节蛋白，在多种类型肿瘤如乳腺癌、前列腺癌中异常表达[3,4]。王青青课题组之前的研究揭示，FXYD3能促进雌激素受体阳性的乳腺癌干细胞的维持和对他莫昔芬的耐药[5]。有趣的是，课题组分析银屑病患者的临床样本发现，银屑病皮损部位FXYD3表达水平明显升高。经anti-TNF和anti-IL-17R等抗体类药物治疗的银屑病患者，其表皮细胞中FXYD3水平显著下调，提示FXYD3可能在银屑病进展中发挥重要作用。

课题组进一步利用咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型，发现表皮细胞特异性敲除FXYD3的小鼠皮肤中，炎症因子IL-6、IL-1β和趋化因子CXCL1、CCL20等显著减少，组织中免疫细胞浸润明显下降，疾病表型显著缓解。既往研究报道，TRAF3是IL-17信号中的负调控分子[6]。本研究中课题组发现FXYD3能与IL-17R竞争性结合TRAF3，促进角质形成细胞中IL-17R-ACT1复合物形成，增强IL-17信号和下游NF-κB和MAPK信号激活。另一方面，IL-17A和TNF-α等能显著诱导FXYD3的表达上调，促进FXYD3与TRAF3结合，形成炎症的正反馈环路，加重银屑病进程。

图1 FXYD3调控角质形成细胞中IL-17A信号

(图源：Yang W, et al., Cell Mol Immunol, 2023)

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本研究的结果提示，FXYD3是角质形成细胞中IL-17A信号通路的关键调控蛋白，在皮肤炎症时异常高表达。目前已在临床应用的针对IL-17和IL-23等的单抗药物取得重要进展，但仍有局限性，靶向FXYD3分子有可能是银屑病干预的潜在新策略。尽管该研究表明了FXYD3对于银屑病的调控作用，但目前并没有针对FXYD3的小分子药物或者靶向药的治疗数据，仍有待进一步研究其临床可使用性以及是否参与调控其它皮肤疾病。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-023-00973-7

浙江大学基础医学院博士生杨文娟、何茹琨和浙大二院曲昊副主任医师为本文共同第一作者。浙江大学基础医学院王青青教授、来利华副教授和夏梦副研究员为共同通讯作者。

通讯作者：王青青（左），来利华（中），夏梦（右）

（照片提供自：浙江大学医学院王青青团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

王青青，浙江大学教授、博导。主要从事肿瘤免疫和天然免疫研究，作为负责人承担国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等多项国家和省部级项目。以通讯作者（含共同）在Nat Immunol, Nat Commun, J Clin Invest, Mol Cell, J Immunol等发表数十篇论文，以合作者身份在Cell, Nat Immunol, Immunity等发表多篇论文，申报9项国家发明专利（第一发明人3项获授权）。

来利华，浙江大学副教授、博导。主要研究方向是巨噬细胞天然免疫和炎症应答的调控机制。近5年以通讯（含共同）作者在Nat Commun，Mol Cell, Cell Mol Immunol等SCI收录的主流期刊发表论文。主持国家自然科学面上项目、青年基金、浙江省公益项目等。

夏梦，浙江大学副研究员，博导。主要研究方向为从表观遗传修饰及代谢角度进行免疫应答调控机制研究。以第一作者在Immunity、Nature Communications、Cell Reports等期刊发表论文，以参与作者身份在Cell，Nature Immunology等期刊发表论文。以第一发明人身份获中国专利授权2项。主持国家自然科学面上项目和青年基金、浙江省自然科学基金。

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参考文献（上下滑动阅读）

1 Griffiths, C. E. M., Armstrong, A. W., Gudjonsson, J. E. & Barker, J. N. W. N. Psoriasis. Lancet 397, 1301-1315, doi:10.1016/S0140-6736(20)32549-6 (2021).

2 Amatya, N., Garg, A. V. & Gaffen, S. L. IL-17 Signaling: The Yin and the Yang. Trends in Immunology 38, 310-322, doi:10.1016/j.it.2017.01.006 (2017).

3 Crambert, G., Li, C., Claeys, D. & Geering, K. FXYD3 (Mat-8), a new regulator of Na,K-ATPase. Mol Biol Cell 16, 2363-2371, doi:10.1091/mbc.e04-10-0878 (2005).

4 Kayed, H. et al. FXYD3 is overexpressed in pancreatic ductal adenocarcinoma and influences pancreatic cancer cell growth. International Journal of Cancer 118, 43-54, doi:10.1002/ijc.21257 (2006).

5 Xue, Y.et al. SOX9/FXYD3/Src Axis Is Critical for ER(+) Breast Cancer Stem Cell Function. Mol Cancer Res 17, 238-249, doi:10.1158/1541-7786.MCR-18-0610 (2019).

6 Zhu, S.et al. Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis through TRAF3-mediated suppression of interleukin 17 receptor signaling. J Exp Med 207, 2647-2662, doi:10.1084/jem.20100703 (2010).

本文完