APS︱张金三、李校堃团队发现FGF10有望成为阿霉素心肌损伤防治新靶点
撰文︱陈 丽
审阅︱方以一
责编︱方以一，王思珍
阿霉素（Doxorubicin，DOXO）是目前临床上广泛使用的化疗药物，在各种恶性肿瘤的治疗中具有明显的肿瘤细胞杀伤作用。然而，由于阿霉素严重的副作用，导致其使用受限，其中最为显著的的副作用是对心肌细胞的剂量依赖性的毒性。目前DOXO诱导的心肌损伤的治疗方法仍然非常有限，治疗预后仍有待改善。因此，寻找有效预防DOXO心肌损伤的药物十分必要。
成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）10是FGF家族中的一员，以旁分泌的方式在机体内发挥作用。FGF10对机体多个器官的发育和生长至关重要。近期研究发现FGF10与心脏的生长发育，心肌细胞的稳态维持，成年心肌细胞的周期再进入及心脏的损伤修复关系密切。虽然已有研究报道了FGF10对心肌缺血再灌注损伤表现出良好的心脏保护作用，但尚未有研究报道FGF10对DOXO诱导的心肌损伤是否具有类似的保护作用。
温州医科大学的李校堃院士团队长期致力于FGF在损伤复中的作用及机制探究。近日，该团队张金三教授课题组在《中国药理学报》上发表了题为“FGF10 mitigates doxorubicin-induced myocardial toxicity in mice via activation of FGFR2b/PHLDA1/AKT axis”。该研究阐释了FGF10在DOXO诱导的心肌损伤中的重要作用及相关机制。
图1.研究总流程图
研究者首先发现在阿霉素损伤后，心肌中水平内源性的FGF10显著降低。之后，为了进一步明确FGF10水平降低的减少对阿霉素心肌损伤的影响，研究团队引进了Fgf10+/-基因工程小鼠，研究发现FGF10单倍剂量不足加重阿霉素诱导的心功能紊乱，促进氧化应激损伤，增加DNA损伤和心肌细胞凋亡。研究团队还发现预先给予重组FGF10蛋白预治疗则具有显著的心肌保护作用。具体表现在FGF10治疗改善心功能紊乱，降低氧化应激水平和细胞凋亡，增加了非同源性末端接合修复从而减低双链DNA断裂。最后，相关机制研究发现FGF10通过FGFR2/PHLDA1/AKT轴发挥保护作用。DOXO诱导氧化应激，DSBs及凋亡过程中，也促进PHLDA1表达的上调。而FGF10可以激活FGFR2后，FGFR2下调PHLDA1表达，进而增加AKT的激活，最终通过激活的AKT通路发挥进一步的保护作用（图2）。
图2. FGF10改善急性阿霉素心肌损伤的机制假说。
通常情况下，DOXO诱导氧化应激，DSBs和凋亡，导致心肌细胞损伤。同时DOXO也会上调PHLDA1的表达，抑制AKT通路的激活。而在FGF10的作用下，激活的FGFR2可以激活下游的AKT通路。然而细胞内仍存在另一条通路调控AKT。激活的FGFR2可以下调PHLDA1表达量，从而增加AKT的激活。激活的AKT通路可以减少氧化应激，DSBs和细胞凋亡，从而促进细胞存活。
综上所述，本研究发现表明，FGF10通过FGFR2/PHLDA1/AKT轴改善急性阿霉素引起的急性心肌损伤导致的心功能紊乱。这些结果为FGF10应用于阿霉素心肌损伤的临床治疗提供了一定的研究基础，同时也为开发针对阿霉素心肌损伤的新药的开发提供一定的思路和方向。
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