撰文︱过慈良
癌症是人类死亡的第二大原因。癌症的防控仍然具有挑战性。传统的肿瘤治疗方法，包括化疗、放疗和手术切除，易产生耐药，复发率高，对患者机体造成极大的伤害，限制了其预后效果。近些年发展迅猛的免疫治疗有可能改变这种情况。然而，肿瘤免疫治疗在不同患者中容易出现治疗结果异质性，限制了其临床应用[1, 2]。这使得开发创新的联合治疗方案以克服耐药，提高治疗有效率成为肿瘤治疗研究的重要方面。随着全基因组测序技术的进步和发展，人体微生物群与机体健康的密切关系得到揭示，菌群失调可导致多种疾病发生[3]。近年来对肿瘤治疗的深入研究，大量数据表明肠道菌群对各种类型肿瘤的治疗结果有相当大的影响[4]，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤和结直肠癌等。大多数研究证实，肠道菌群通过影响免疫系统影响抗肿瘤反应。针对这些发现，研究者制定了几种策略，以改变肠道微生物组的组成，并最终延长患者的无进展生存期和总生存期。2023年10月13日，南京大学医学院江春平教授/吴俊华教授团队在Cell & Bioscience上发表了题为“The impact of the gut microbiome on tumor immunotherapy: From mechanism to application strategies”的最新综述文章。作者回顾了近年来发表的关于微生物群对免疫系统和恶性肿瘤进展的影响的重要研究。此外，作者还系统性地讨论了微生物群影响肿瘤免疫治疗的机制，包括免疫检查点阻断和过继T细胞治疗，最后作者总结了调节微生物组成以促进抗肿瘤免疫治疗效果的策略。第一部分：肠道微生物与肿瘤进展以及基于微生物的肿瘤诊断
某些肠道微生物可诱导宿主基因突变，对肿瘤的发生和发展有重要影响[5]。关于微生物影响肿瘤进展的具体机制，目前的研究结果主要支持直接致癌和间接致癌两种作用方式。直接致癌的细菌，如幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）、伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhi）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等，可分泌毒性因子直接作用于宿主细胞，诱导基因突变。此外，肠道细菌还可通过影响免疫系统间接作用于肿瘤进展[6, 7]。根据目前的研究结果，通过诱导基因不稳定促进肿瘤进展的多为某些特异性的微生物菌种及其毒性蛋白，而肠道微生态的紊乱或肿瘤微环境（tumor micro environment, TME）中微生物负荷的增加往往与抗肿瘤免疫的抑制有关。鉴于微生物组对肿瘤进展的影响不可忽视，将微生物特征作为肿瘤诊断和治疗预后的判断依据也十分合理。
分布在人体各处的共生微生物与宿主保持着持续的相互作用。许多研究人员认为，肠道是哺乳动物最大的免疫器官[8]。肠道微生物对宿主免疫系统的影响是系统而多方面的，既可以直接作用于定植部位肠道，也可影响系统性免疫反应，并且对先天免疫和适应性免疫都有作用。肠道中微生物的存在使免疫系统能够平衡有益微生物的耐受性和对病原体的防御，这种平衡的维持还受到宿主健康状态和微生态稳定性的影响。正是由于肠道微生物群与免疫系统之间的密切关系，这些共生微生物与免疫相关治疗的效率之间显然存在重要的相关性。
图1 肠道微生物影响肠道局部免疫系统和外周肿瘤微环境（图源 Guo et al., Cell & Bioscience, 2023）肿瘤细胞可以通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视，如下调靶抗原或产生具有免疫抑制特性的TME[9]。肿瘤免疫治疗通过增强或重建免疫系统来监测、识别和破坏肿瘤细胞，在实际应用中，免疫疗法显著延长了许多化疗或放疗失败的癌症患者的生存期，并改善了他们的生活质量[10]。然而，研究人员逐渐发现，免疫疗法对肿瘤患者的治疗效果存在个体差异性。对临床患者粪便样本进行测序分析发现，肠道微生物组特征与治疗效果具有显著相关性（表1），表明肠道微生物组对肿瘤免疫治疗结果存在显著影响，特别是免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade, ICB）和过继T细胞治疗（Adoptive T-cell therapy，ACT）。迄今为止，不同的研究发现，参与ICB反应的关键细菌特征不同，其作用机制也各不相同（图2）。鉴于研究结果的多样性，人们越来越重视整合多队列数据或进一步扩大队列，以确定关键微生物的最佳组合。
（表源 Guo et al., Cell & Bioscience, 2023）（图源 Guo et al., Cell & Bioscience, 2023）除了与免疫治疗结果密切相关，肠道微生物与免疫治疗产生的相关毒性也存在关联，特别是免疫相关不良反应（immune-related Adverse Events，irAEs）。irAEs产生与患者使用的免疫治疗方式相关，如抗CTLA-4治疗易诱发结肠炎和垂体炎症，抗PD-1治疗易诱发甲状腺功能障碍和肺炎。患者的基线肠道微生物组已被证明与irAEs产生的风险相关，并且在不同的治疗方式下相关的微生物群也有差异。
肠道微生物群的多样性和组成与肿瘤免疫治疗策略的疗效有关。大规模种群研究表明，不同种群或个体的共生微生物群落多样性在很大程度上受环境因素的影响[11]。为了实现高临床依从性或在日常生活中发挥功能，研究人员研究了几种策略来调节肠道微生物组的组成，以促进免疫相关的抗肿瘤治疗，包括粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）、益生菌（表2）、饮食与益生元（表3），以及抗生素和其他药物等方式。
（表源 Guo et al., Cell & Bioscience, 2023）（表源 Guo et al., Cell & Bioscience, 2023）随着人们对肠道菌群在人体健康中的重要作用的逐渐重视，对肿瘤的形成、发展、诊断和治疗的研究也稳步推进到一个新的阶段。随着二代测序（NGS）、代谢组学、蛋白质组学等多组学技术的广泛应用，研究者逐渐对微生物在机体各组织器官中的定植、转移和再定植有了更清晰的认识，明确了健康和疾病状态与微生物在组织（包括TME）中的定植之间的功能和因果关系。然而，依然存在一些阻止肠道微生物作为对抗多种疾病（包括肿瘤）的更有效武器的实质性问题。首先是样本提取和保存方式的限制；其次是肠道微生物群的功能多样性；最后是检测数据的多样性和分析技术的差异，造成研究结果的多样性（表1）。
现有的研究结果为共生菌群影响抗肿瘤免疫治疗效率的结论提供了充分的证据，临床前和临床研究表明，可以从多个角度和多个水平调节肠道菌群，以提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。鉴于共生微生物组的个体差异和影响因素的多样性的客观存在，个体多组学分析结合精准医学，而不是广义的FMT或益生菌，必然成为肿瘤免疫治疗或其他受微生物组影响疾病治疗的未来发展方向。原文链接：https://doi.org/10.1186/s13578-023-01135-y过慈良博士为文章第一作者，江春平教授、吴俊华教授为共同通讯作者。本文章获得国家自然科学基金面上项目和江苏省重点研发计划等项目经费支持。通讯作者江春平（一排右3），通讯作者吴俊华（一排右2），第一作者过慈良（二排左3）
（照片提供自：南京大学医学院吴俊华课题组）
第一作者：过慈良，南京大学医学院博士研究生在读。主要研究方向为肠道微生物在肿瘤免疫治疗中的影响及机制探究。通讯作者：江春平，南京大学医学院附属鼓楼医院博士生导师，研究方向：肝脏移植相关技术、组织工程肝脏构建、肝脏肿瘤分子机制。承担参与国家自然基金和省市课题10余项，以一作及通讯作者身份发表SCI论文50多篇，主、参编专著5部，获国家发明专利10余项。
通讯作者：吴俊华，南京大学医学院教授，博士生导师，研究方向为肿瘤免疫治疗（尤其是溶瘤病毒和其他微生物介导的肿瘤免疫治疗）。主持国家自然科学基金面上项目、江苏省重点研发计划、江苏省自然科学基金和教育部博士点基金以及其他各类课题三十多项。
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参考文献
[1]Hegde PS, Chen DS. Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity. 2020;52(1):17-35.[2]Hegde PS, Chen DS. Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity. 2020;52(1):17-35.[3]Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016;375(24):2369-79.[4]Cullin N, Azevedo Antunes C, Straussman R, Stein-Thoeringer CK, Elinav E. Microbiome and cancer. Cancer Cell. 2021;39(10):1317-41.[5]Scott AJ, Alexander JL, Merrifield CA, Cunningham D, Jobin C, Brown R, et al. International Cancer Microbiome Consortium consensus statement on the role of the human microbiome in carcinogenesis. Gut. 2019;68(9):1624-32.[6]Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. Binding of the Fap2 protein of Fusobacterium nucleatum to human inhibitory receptor TIGIT protects tumors from immune cell attack. Immunity. 2015;42(2):344-55.[7]Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, Zambirinis CP, Kurz E, Mishra A, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018;8(4):403-16.[8]Sepich-Poore GD, Zitvogel L, Straussman R, Hasty J, Wargo JA, Knight R. The microbiome and human cancer. Science (New York, NY). 2021;371(6536).[9]Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-8.[10]Morad G, Helmink BA, Sharma P, Wargo JA. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. 2021;184(21):5309-37.[11]Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E, Kurilshikov A, Korem T, Zeevi D, et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature. 2018;555(7695):210-5.
本文完