DDTR︱同济大学程国锋团队发现非编码RNA修饰的细胞外囊泡强化靶细胞的免疫应答

撰文︱杜雨辰

责编︱王思珍

细胞外囊泡（Extracellular vesicles ，EVs）是细胞分泌一种纳米小泡，包含核酸、蛋白质和脂类等多种活性分子。EVs可以激活靶细胞表面受体，还可与靶细胞进行融合，或通过内吞作用进入细胞内，实现转运其生物活性物质的过程，达到对多种生命进程的调控。

非编码RNAs，特别是MicroRNAs（miRNAs）是一种内源性，长度为20-24个核苷酸的小RNAs。越来越多研究表明某些miRNAs在调控宿主免疫应答中发挥重要作用，特别是miR-155，已有研究表明miR-155可调控炎症反应、抗原呈递、T细胞分化和细胞因子的产生等生理和病理进程。利用人工装载具有重要免疫调节功能的miRNAs到特定EVs中，实现对靶细胞和靶器官的强化免疫应答，有望开拓对某些感染性疾病防治的新策略。

2023年10月10日，同济大学程国锋教授课题组在Drug Delivery and Translational Research（DDTR）上发表了题为“Exogenous modification of EL-4 T cell extracellular vesicles with miR-155 induce macrophage into M1-type polarization”的研究成果。该研究首先分离了小鼠T细胞EVs，通过多种尝试和摸索，建立了将miR-155装载到EVs的最优条件。将修饰的EVs与靶细胞共孵育，发现装载miR-155的EVs可实现对靶基因调控。进一步研究表明靶细胞对血吸虫的EVs比免疫细胞的EVs具有更高捕获效率。同时，该研究还发现miR-155修饰的EVs可诱导巨噬细胞（RAW264.7细胞）向M1型极化，且在整体动物上研究表明，经尾静脉注射修饰的EVs，主要分布于动物的肝脏中。鉴于血吸虫感染可造成宿主肝脏显著的病理损害，因此，该研究对开拓血吸虫致宿主肝损害治疗的新途径具有一定意义。（拓展阅读：程国锋课题组相关研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：iScience｜同济大学程国锋团队通过宏基因组学发现了血吸虫感染后特异诊断标识分子）

首先，该研究通过多种尝试和摸索，建立了EVs的miRNA装载的最佳条件。随后，将修饰的EVs与靶细胞共孵育，发现摄入EVs的细胞中miR-155的靶基因（TSHZ3、Jarid2、ZFP652和WWC1等）显著下调（图1）。进一步研究发现，修饰的EVs可引起巨噬细胞M1型标志基因表达显著上调，M2型标志基因表达显著下调，提示修饰的EVs可诱导巨噬细胞发生M1型极化（图2）。

图1.miR-155修饰的EVs诱发miR-155靶基因表达显著降低

图2.修饰的EVs诱导巨噬细胞向M1型极化

进一步研究表明经尾静脉注射修饰的EVs到小鼠体内，修饰的EVs主要分布于动物的肝脏中，而在心脏和肾脏中分布较低（图3）。

图 3. 修饰的EVs主要分布于动物的肝脏

文章结论与讨论，启发与展望

血吸虫和包虫等重危害蠕虫感染和寄生可造成宿主严重的肝脏病理损害，而且本研究还发现哺乳动物细胞对捕获病原体的EVs被具有更好效率。因此，利用特定修饰的EVs，实现肝脏损害中关键分子的靶向调控，有望开拓寄生虫致宿主肝病治疗的新途径。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s13346-023-01442-4

作者简介和招聘信息：

该研究得到国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点专项、国家万人计划和同济大学高层次人才专项经费等资助。

第一作者：Bikash Giri博士系同济大学博士后，在博士后期间以第一作者在Medicinal Research Review、International Journal for Parasitology、Frontiers in Immunology发表论文9篇，获国家自然基金委员会外国青年学者研究基金项目等资助。

本研究通讯作者是程国锋教授，系同济大学特聘教授、国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才和上海浦江人才等。课题组长期从事病原微生物感染、致病和防控技术等研究，在Adv Sci, PLoS Pathogens, Advanced Drug Delivery Reviews, Journal of Biological Chemistry等期刊发表论文100余篇。

课题组现招聘博士后和科研助理，待遇优厚；具有微生物学或分子生物学背景优先考虑，硕士学位入职的科研助理优先推荐攻读同济大学博士研究生，如感兴趣申请，请发email至：[e-mail]。

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本文完