CNS期刊生命科学领域最新前沿综述精选（2023年8月）
撰撰文︱陈丽
亲爱的读者朋友们，“岚翰生命科学”从即日起全新开启“综述文章精选（推荐）专题”，每期专题我们将精选若干篇Cell、Nature、Science等学术权威期刊的生命科学领域（包括基础研究、医学、临床等）最新的、最前沿的综述文章，并以摘要的形式分享给读者朋友们，供大家学习与启发。详细内容可自行下载原文阅读。
药物开发失败可归因于人类对疾病生物学基础的理解存在差距、过度依赖非人类模型、优先考虑特异性低的靶点或药物、药理作用差或倾向于产生不必要的不良反应。其中一些缺陷可以通过使用人类分子遗传学来克服。更明确地说，致病变异的发现有望发现现有药物的新靶点和新适应症。为此，在过去30年里，公共机构和私营企业投资了涉及数百万参与者的大型基因组计划。
2023年8月23日，来自加拿大麦吉尔大学的Vincent Mooser等人在Nature上发表了题为“From target discovery to clinical drug development with human genetics”的综述。在这篇综述中，作者总结了基于分子遗传基础的药物研发的一般过程，以及其中存在的一些问题，这为未来药物研发提供了一定的方向。
作者确定了40种生殖系遗传观察结果，这直接导致了36种罕见疾病和4种常见疾病的新靶点的出现，并随后获得了新的批准疗法。从基因靶点发现到药物批准的中间时间是25年，大型基于生物库的基因研究有望识别和验证大量新的药物靶点。遗传学还可以在药物的临床开发阶段提供帮助，例如，通过选择最有可能对研究性治疗产生反应的个体等。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06388-8
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随着时间的推移，生物体以各种方式发生变化。其中一些变化反映了遗传发育程序的执行，而另一些则反映了经历生活有害副产品等的累积影响，总的来说，这些变化构成了衰老。在本研究之前，由于对衰老的生物学定义缺乏明确的共识，人们普遍认为衰老的有害影响是由生物、化学或物理过程的负面后果介导的，例如分子损伤的积累。这些事件导致生理系统的累积崩溃、恢复力丧失、对疾病的易感性增加，最终导致死亡。
在动物模型中，基因、药理学、饮食和生活方式干预延长了健康寿命或减轻了与年龄相关的功能衰退，这表明衰老背后的生物过程是可以调节的。虽然干预措施对寿命的影响可以很容易地在寿命较短的动物模型中进行研究，但伦理、生物学和经济因素限制了其在人类中的研究。因此，需要替代方法来量化与年龄相关的分子损伤积累和临床功能下降，以测试针对衰老的干预措施。当前，迫切需要开发反映衰老及其后果的多种生物过程的生物标志物，这些生物标志物在理想情况下也对衰老的干预措施敏感，这些生物标志物被称为衰老生物标志物。
2023年8月31日，来自美国哈佛大学的Vadim N. Gladyshev以及斯坦福大学的Vittorio Sebastiano和Michael P. Snyder等人在Cell上联合发表了题为“Biomarkers of aging for the identification and evaluation of longevity interventions”的观点文章，系统的总结和扩展了现有的衰老生物标志物分类框架及其潜在的临床应用，并强调了未来需要研究的潜在领域所面临的挑战。该项工作为衰老生物标志物的分类和评估提供了一个强大的框架，从而为开发有效的衰老生物标志物及其在临床试验和实践中的最终应用奠定了基础。
内容详见：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.003
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免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了多种类型癌症的治疗。然而，只有小部分癌症患者对单独使用ICIs治疗有响应，因此，当前亟需开发安全有效的联合用药方案，以将ICIs的益处扩展到更大的患者群体。靶向放射性疗法（TRT）通过靶向分子将放射性核素递送至肿瘤细胞组织，实现近距离精准杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗目的。除了表现出良好的安全性和有效性外，TRT通过增强恶性细胞的佐剂性及其对免疫效应物的易感性来介导免疫刺激作用，这推动了TRT/ICI联合疗法的发展。
2023年8月21日，来自法国蒙彼利埃大学的Jean-Pierre Pouget和美国威尔康奈尔医学院的Lorenzo Galluzzi等人在Trends in Cancer发表题为“Radiopharmaceuticals as combinatorial partners for immune checkpoint inhibitors”的综述，详细介绍了TRT/ICI联合疗法的临床前和临床研究结果。在文章的最后，作者提出成功的TRT/ICI联合方案的设计需要仔细考虑可能最终决定安全性和有效性的多种因素。这些因素不仅包括严格剂量学方案的实施，还包括（i）能够可靠地确定可能对TRT/ICI组合有反应的患者生物标志物的鉴定，（ii）目前可用的免疫肿瘤学小鼠模型的转化潜力，以及（iii）临床前水平研究不足的治疗内在参数，特别是放射性核素活性和给药顺序。
内容详见：https://doi.org/10.1016/j.trecan.2023.07.014
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代谢重编程是肿瘤的重要标志之一。癌症代谢研究始于上世纪初Otto Warburg的开创性工作，他观察到肿瘤细胞在体外表倾向于通过糖酵解将葡萄糖代谢为乳酸，该现象后来被称为“Warburg效应”。从那时起，科学家陆续在肿瘤细胞中发现了多种代谢重编程事件，包括对电子受体的需求增加、对氧化应激保护的依赖增加以及对氮的需求增加等。最近的技术进步进一步证明，癌症代谢存在时间和空间异质性，肿瘤细胞的代谢表型在不同的癌症中是个体化的，而不是统一的，并且在肿瘤进展过程中不断进化。代谢网络的复杂性和适应性阻碍了代谢治疗的有效性。
2023年8月8日，来自复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏和江一舟等人在Cell Metabolism上发表了题为“Emerging therapies in cancer metabolism”的综述，研究人员总结了癌症治疗的代谢靶点，并对针对癌症代谢的临床试验现状进行了综述。此外，研究人员破译了限制代谢疗法疗效的关键因素，并从临床角度提出了靶向肿瘤代谢的未来方向。随着多组学、单细胞和空间技术的进步，以及更精确和动态地跟踪代谢适应能力的发展，临床医生可以个性化代谢疗法，以改善癌症的治疗。
内容详见：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.006
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新辅助免疫检查点阻断疗法（ICB）在许多癌症类型中得到了广泛的试验，在过去两年中已有两种疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。新辅助癌症疗法是在对治疗无效的患者进行手术之前所实施的策略，除了增强原发肿瘤的手术可切除性之外，新辅助免疫治疗进一步利用原发肿瘤作为免疫系统识别抗原的来源，诱导或增强全身抗肿瘤免疫，从而靶向和消除可能会成为术后复发的远端微小转移灶。
新辅助治疗最快速的临床终点是手术标本的病理反应。在某些特定的肿瘤类型中，使用新辅助ICB方案可以在相当大比例的患者中实现病理完全缓解（pCR），即没有残留活肿瘤细胞的组织学证据。因此，如果新辅助ICB导致肿瘤特异性T细胞的全身激活增强，并且切除组织中的病理反应反映了针对外周微转移性疾病的全身免疫反应，那么人类可以预期病理反应与生存结果之间的相关性。
2023年8月17日，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的Suzanne L. Topalian和Drew M. Pardoll等人在Cancer Cell上发表了题为“Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy”的综述，探讨了相关癌症研究领域中ICB临床和科学知识的进展，并描述了与新辅助ICB相关的新兴关键原则。随着新辅助ICB及其与靶向激酶抑制剂、化疗、其他免疫疗法和实验药物的联合治疗的科学见解和临床益处的爆炸式增长，这一领域的转化研究仍然只是触及了可能性的表面。数百项新辅助ICB试验正在进行中-它们必须经过精心设计，以回答这个癌症免疫治疗新时代最突出的临床和科学问题。
内容详见：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.07.011
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细胞可塑性在发育过程中逐渐下降，以保持结构和功能的完整性，这使得操纵体细胞具有挑战性。然而，在某些低等动物物种中，体细胞能够通过重新编程到一种更原始的状态来改变细胞的可塑性以进行再生，这种状态可以修复受损的组织。损伤生态位中的体细胞响应外源因子，这些外源因子协调细胞内信号转导并重塑表观基因组，从而启动细胞重编程。相比之下，在哺乳动物中，很少观察到这种适应性体细胞重编程，这支持了细胞命运操纵和再生方法发展的挑战。
细胞重编程的突破使哺乳动物能够有效地操纵细胞命运，为再生医学带来了巨大的希望。然而，体细胞核移植（SCNT）和人类诱导多能干细胞（iPSCs）技术采用细胞内源遗传物质进行重编程，该方法涉及转录和翻译等复杂的生物学反应，其过程和效应难以控制，很难实现对细胞命运的精准调控。相比之下，非遗传和外源性刺激有助于提供理想的细胞命运操纵。近年来，北京大学邓宏魁团队开发了一种化学重编程方法，在小鼠和人类中先后使用化学小分子将发育成熟的体细胞重编程到多能干细胞，建立了细胞命运调控的化学重编程技术。
2023年8月23日，来自北京大学的邓宏魁等人在Cell Stem Cell上联合发表了题为“Chemical reprogramming for cell fate manipulation: Methods, applications, and perspectives”的观点文章，回顾了使用化学方法进行细胞命运操纵的进展以及这一技术未来发展的前景。研究人员指出，未来结合多组学、深度学习和人工智能等新技术，可进一步预测化学物质和揭示化学重编程的机制。小分子的精确预测将促进细胞命运操纵的实验研究，以产生用于再生、组织修复和年轻化的细胞，这为开发药理学重编程以实现中风和心肌梗死等严重疾病后的全器官修复或解决衰老问题提供了可能。
内容详见：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.08.001
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细胞可因被其他细胞吞噬而死亡——这种细胞死亡形式被称为吞噬营养、细胞同类相食、程序性细胞移除和原发性吞噬。被吞噬的细胞由于酸性吞噬溶酶体内的细胞毒性氧化剂、多肽和降解酶而死亡。细胞吞噬死亡是由梅契尼科夫（Metchnikov）在19世纪80年代发现的，近年来研究表明这种吞噬作用促进线虫、果蝇和哺乳动物的发育细胞死亡，并且是针对病原体启动先天免疫和适应性免疫的核心。细胞吞噬死亡介导红细胞和其他白细胞的生理周转，使其成为哺乳动物体内最丰富的细胞死亡形式。对癌症的免疫也部分是由巨噬细胞吞噬癌细胞介导的，但癌细胞也可以吞噬宿主细胞和其他癌细胞以获得生存。最近的证据表明，神经变性和其他神经病理可介导应激神经元的小胶质吞噬。
2023年8月21日，来自英国剑桥大学的Guy C. Brown在Nature reviews immunity上发表了题为“Cell death by phagocytosis”的综述。在这篇综述中，研究人员总结了目前对吞噬的研究，包括在感染、癌症和衰老的情况下，吞噬所涉及的机制、它与其他形式的细胞死亡的关系以及它的生物学意义。吞噬作用介导的细胞死亡是最古老、最常见和最重要的细胞死亡形式之一，人类目前对细胞吞噬死亡的理解受到缺乏活体细胞吞噬成像方法、缺乏在健康或疾病中量化吞噬对细胞更新作用的方法等的限制。解决这些现有的方法学问题，可以正确评估吞噬作用导致细胞死亡的真实程度和意义，并有助于将这一过程用于疾病治疗。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41577-023-00921-6
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人类基因组被组织成多个结构层，从染色体区域到逐渐变小的亚结构，如拓扑相关结构域（TADs）和染色质环。这些亚结构统称为远程染色质相互作用（LRIs），在调节基因表达中起着重要作用。TADs是基因组的一个区域，它包含了经常相互作用的基因群和调控元件，并与其他区域隔离，从而防止了广泛的不受控制的DNA接触。通过增强子和启动子相互作用在TADs内形成的染色质环允许转录异质性和随机性。在过去的十年中，人类已逐渐认识到三维基因组结构（也被称为染色质结构）是许多转录细胞决定的核心。
2023年7月12日，来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所的Theophilus T. Tettey 和Gordon L. Hager等人在Nature reviews cancer发表了题为“Long-range gene regulation in hormone-dependent cancer”的综述文章，深入探究了类固醇受体和LRIs之间的复杂关系，讨论了类固醇受体如何与这些染色质相互作用并调节这些相互作用。参与组织核结构的许多过程中的遗传改变通常与激素依赖性癌症的发展有关。更好地了解结构蛋白和激素调节网络之间的相互作用，最终可以推进癌症治疗方法开发和改进。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41568-023-00598-y
9
肠道激素在多个代谢活跃组织（包括胰腺、肝脏、脂肪组织、肠道和中枢神经系统）中协调关键的生理过程，使其成为治疗肥胖和2型糖尿病的重要治疗靶点。大多数肠道激素来源于肠内分泌细胞，但来源于其他肠上皮细胞类型的生物活性肽也与代谢调节有关，也可以被认为是肠道激素。深入了解肠道内分泌系统介导的复杂器官间串扰是设计基于或靶向肠道激素及其受体的更有效药物的先决条件，并可将其治疗潜力扩展到肥胖和糖尿病以外的疾病中。
2023年8月25日，来自英国剑桥大学的Fiona M. Gribble 等人在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology杂志发表题为“The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation”的综述文章，总结了参与代谢调节的肠道激素的来源及影响因素，并讨论了它们在胃肠道系统及身体其他部位（包括内分泌组织、胰腺、肝脏、脂肪组织和大脑）的作用。
胃肠道内分泌系统协调了一系列复杂的事件，包括局部吸收、肠道运动和分泌、胰岛素和胰高血糖素释放、肥胖等。肠道和活跃组织之间双向通讯的改变与代谢性疾病有关。基于对肠道激素调控的代谢途径的理解，通过联合靶向多种肠道激素受体来利用其转化潜力的策略以及通过开发创新的、微创的和耐受性良好的治疗方法，为2型糖尿病患者和肥胖的治疗提供了希望。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41575-023-00830-y
10
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精相关性肝病（ALD）是世界范围内慢性肝病的主要原因。在学术医学中，NAFLD和ALD通常被认为是不同的实体，并被分开研究。然而，在临床实践中，酒精和代谢功能障碍作为肝脂肪变性的共同病因，并且由于它们重叠的病理生理、共同的遗传和表观遗传因素、相似的组织学特征（从脂肪变性到脂肪性肝炎和肝硬化）和相似的临床特征（酒精相关性肝炎患者除外）而相互交织。目前，NAFLD的定义是在没有继发性肝脏脂肪积累和大量饮酒的情况下存在肝脏脂肪变性。但越来越多的证据表明，饮酒会影响NAFLD疾病的进展，反过来，代谢因素也会影响ALD患者的临床病程。
2023年8月15日，来自智利天主教大学的Marco Arrese等人在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology杂志联合发表题为“The intersection between alcohol-related liver disease and nonalcoholic fatty liver disease”的综述文章。在这篇综述中，研究人员分析了饮酒与代谢综合征之间相互作用的现有数据，以及ALD和NAFLD发病机制的重叠特征和差异。此外，还总结了脂肪肝疾病命名法的演变，并描述了最近对NAFLD和ALD交叉患者进行分类的建议。研究人员提出，无论假定的病因是什么，脂肪肝患者都应该评估代谢综合征和饮酒情况，以实现更好的预后和个性化的医疗方法。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41575-023-00822-y
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心肌梗死后患者的永久性纤维化和心功能慢性恶化是全球主要的卫生负担之一。不同于成年哺乳动物心脏细胞和功能再生潜力有限，在幼年哺乳动物以及许多成年期的鱼类和两栖动物中，心脏再生能力很强。然而，目前人类尚不为什么心脏再生在某些物种比其他物种更有效。心脏损伤后的再生能力受到一个复杂的细胞和分子机制网络的控制，这些机制形成了允许或限制再生的调节环境。
2023年8月14日，来自英国牛津大学的Paul R. Riley和Michael Weinberger 在Nature reviews cardiology上发表了题为“Animal models to study cardiac regeneration”的综述，概述了各种脊椎动物的心脏再生潜力，讨论了与之密切相关物种的心脏再生结果的差异。此外，研究人员总结了目前关于调节脊椎动物心脏再生的核心机制。
研究人员提出，心脏再生潜能的主要调节因子（包括心肌细胞增殖、纤维化、新生血管、免疫反应和代谢）是高度相互关联的。哺乳动物的再生能力较低，可能是与心脏功能的复杂性增加和生理需求提高有关。未来，有必要通过对其他物种的研究，进一步了解心脏再生的进化驱动因素。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41569-023-00914-x
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无论冠状动脉是否进行迅速的血运重建，数百万的心肌细胞在心肌梗死后立即死亡，梗死周围边界区残留的缺血导致心肌细胞进一步损伤，收缩功能逐渐下降。迄今为止，还没有一种治疗方法能成功地增加梗塞心脏的血管化。在过去的十年中，研究人员已经提出了针对心脏高度可塑的血管周围生态位的新方法。血管周围环境由间充质祖细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和周细胞组成，它们可以共同对缺血损伤产生愈合反应。在梗死的心脏中，周细胞在血管生成、疤痕形成和稳定以及炎症反应控制中起着至关重要的作用。持续缺血和年龄相关危险因素的累积可导致周细胞耗竭和功能障碍。
2023年8月4日，来自英国布里斯托大学的Paolo Madeddu和Elisa Avolio等人在Nature reviews cardiology杂志发表题为“The role of cardiac pericytes in health and disease: therapeutic targets for myocardial infarction”的综述文章，描述了表征心肌周细胞对缺血反应的表型变化，以及心肌梗死后以周细胞为基础的治疗恢复血管周围生态位的潜力。可以挽救缺血损伤风险区域的周细胞相关疗法包括外源性给药周细胞、周细胞衍生的外泌体、周细胞工程生物材料，以及可以刺激构成性周细胞向动脉形成表型分化的药理学方法。体外和体内研究的临床前结果表明，周细胞在治疗冠状动脉疾病和预防缺血后心力衰竭中起着至关重要的作用。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41569-023-00913-y
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细胞因子是一种分泌或存在于细胞膜上的分子，介导细胞的发育、分化、生长和存活等多种功能，细胞因子活性的调节在生理和病理上都至关重要。细胞因子和/或细胞因子受体工程正被广泛研究，以实现安全有效地调节细胞因子活性从而获得治疗效果。特别是IL-2已被广泛改造，以产生IL-2变体，这些变体在调节性T细胞上表现出不同的活性，可能治疗自身免疫性疾病或增强抗肿瘤作用等。工程化方法也被应用于许多其他细胞因子，如IL-10、干扰素（IFN）和IL-1家族细胞因子，因为它们具有免疫抑制和/或抗病毒和抗癌作用。此外，多种策略用于调节细胞因子的作用，包括改变细胞因子对其受体的亲和力、延长细胞因子在体内的半衰期和微调细胞因子的作用。
2023年8月4日，来自美国国立卫生研究院的Warren J. Leonard等人在Nature reviews drug discovery上发表了题为“Strategies to therapeutically modulate cytokine action”的综述文章，探讨了细胞因子的生物学特征、受体的特性、信号通路的激活以及它们是如何受到生理控制的。此外，研究人员讨论了细胞因子及其途径如何控制潜在的治疗效益，包括细胞因子工程，并重点阐述了与IL-2相关的研究进展。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41573-023-00746-x
14
细胞死亡和炎症是机体通过先天免疫反应对抗感染和组织功能障碍的重要方式。近年来，人类对来自死亡细胞的复杂信号的理解取得了显著的进展，细胞死亡不仅仅是一个终点，它能促进了濒死细胞和组织微环境细胞（特别是免疫细胞）之间的信息交换，提醒并招募它们到受干扰的部位。受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）作为一个关键的分子开关，控制细胞存活、炎症反应和免疫原性细胞死亡信号，它的严格调控涉及多层翻译后修饰。
2023年8月11日，来自英国癌症研究院的Pascal Meier和Jarama Clucas在Nature reviews molecular cell biology杂志发表题为“Roles of RIPK1 as a stress sentinel coordinating cell survival and immunogenic cell death”的综述文章。研究人员讨论了通过调节RIPK1以维持健康细胞的内稳态、驱动细胞死亡的分子机制，分析了RIPK1突变或异常调节与炎症、自身免疫性疾病和癌症发生的关联。此外，研究人员总结了关于RIPK1的催化和非催化作用的现有研究，并讨论了目前针对RIPK1的临床策略的成功和缺陷。
作者提出，进一步了解RIPK1是否真的可以独立于细胞死亡而驱动炎症，可能会打开靶向RIPK1的治疗窗口，同时最大限度地减少由异常细胞死亡引起的副作用。此外，为了成功地对将从RIPK1靶向中获益的患者进行分层，当前需要建立可靠的生物标志物，这些可能包括RIPK1关键调控蛋白的突变、RIPK1活性或表达的变化，甚至是细胞因子和趋化因子谱的变化。RIPK1在肿瘤发生、发展和耐药中的潜在作用还需要进一步探索。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41580-023-00623-w
15
雷帕霉素的靶点—丝氨酸/苏氨酸激酶（mTOR）是细胞代谢的中心调节因子。作为mTOR复合物1（mTORC1）的一部分，mTOR整合诸如营养物质、生长因子、能量来源和氧气水平等信号，并触发促进合成代谢或抑制分解代谢的反应。mTORC1信号传导对关键组织和器官的生长和稳态具有广泛的影响，其活动失调可促进癌症、2型糖尿病、神经变性和其他与年龄相关的疾病。mTORC1如何整合众多上游信号并将其转化为特定的下游反应是一个悬而未决的问题，对人类理解生理和疾病机制具有重要意义。
2023年8月23日，来自美国加州大学伯克利分校的Roberta Peruzzo 和Roberto Zoncu在Nature reviews molecular cell biology上发表了题为“The molecular basis of nutrient sensing and signalling by mTORC1 in metabolism regulation and disease”的综述。在这篇综述中，研究人员讨论了营养介导的mTORC1调控的结构和功能特征的最新进展，并总结了将异常营养感知与多种人类疾病联系起来的新证据。研究人员重点介绍了mTORC1分子结构的最新结构进展，使其能够与调节因子和底物相互作用的mTORC2的结构域区分开来的独特特征。此外，研究人员介绍了使mTORC1能够对细胞内氨基酸、糖和脂质水平做出反应的关键分子。最后，研究人员讨论了这种营养感应途径中出现的突变如何导致过度增殖和分解代谢缺陷，从而导致癌症综合征和神经发育障碍等疾病。
内容详见：https://doi.org/10.1038/s41580-023-00641-8
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