你知道吗？西格列汀也需要控制亚硝胺！
2022年8月9日，FDA官网发文称，近期在西格列汀（一种用于治疗2型糖尿病的药物）的某些样品中发现了亚硝胺杂质亚硝基-STG-19（NTTP）。为了避免药品短缺，并帮助确保患者能够获得充足的药品供应，FDA将不反对临时分销含有超过限量值NTTP的西格列汀。NTTP可接受的摄入量限制为37ng/天，最多246.7ng/天。
[8/9/2022] FDA recently became aware of a nitrosamine impurity, Nitroso-STG-19 (known as NTTP), in certain samples of sitagliptin, a medicine used to treat type 2 diabetes mellitus. To avoid a shortage and help ensure patients have access to an adequate supply of the medicine, FDA will not object to the temporary distribution of sitagliptin containing NTTP above the acceptable intake limit of 37 ng per day, and up to 246.7 ng per day.
含有西格列汀的上市产品的制造商，当其检测显示NTTP水平超过37ng/天时，应联系药物评估和研究中心的药物短缺工作人员。美国食品和药物管理局将根据具体情况决定这些药物是否应放行分销。
The manufacturer of a marketed product that contains sitagliptin should contact the Center for Drug Evaluation and Research’s Drug Shortages Staff when its testing shows levels of NTTP that exceed 37 ng per day. FDA will determine on a case-by-case basis whether those drugs should be released for distribution.
NTTP是什么物质？
西格列汀
NTTP是由西格列汀的含氮基团形成的亚硝胺化合物，根据实验室测试，亚硝胺化合物中的一些被归类为可能对人类致癌的物质。尽管没有数据可直接评估NTTP的致癌潜力，但FDA使用了与之密切相关的亚硝胺化合物的现有信息来计算NTTP的终生接触限值。
NTTP是如何生成的？
起始物料
西格列汀(Sitagliptin)最先由美国默沙东研制，后生产工艺几经改良，但在所有的合成工艺中，NTTP前体都是起始物料之一。
默沙东合成路线：
Merck改良路线：
降解产物：
NTTP前体以酰胺键与西格列汀的其余部分结合，可能受到化学因素的干扰发生降解而释放NTTP前体。
无论是作为起始物料，还是作为降解产物，NTTP前体与亚硝基化合物接触之后，均可能产生NTTP。
NTTP的限度是多少？
FDA机构科学家评估了在临时可接受摄入量高达246.7ng/天的情况下接触NTTP的风险，并确定与37ng/天的NTTP终生暴露相比，它具有最小的额外癌症风险。
Agency scientists evaluated the risk of exposure to NTTP at interim acceptable intake levels up to 246.7 ng per day and determined that it presents minimal additional cancer risk when compared to a lifetime of exposure to NTTP at the 37 ng per day level.
哪些药物需要控制NTTP？
NTTP是西格列汀中潜在的基因毒性杂质，除西格列汀原料药与制剂外，其余含有西格列汀的复方制剂，如西格列汀-二甲双胍、西格列汀-辛伐他汀等，均需要对NTTP进行研究。
延伸阅读：监管机构发布的其他需要控制亚硝胺的药物
沙坦类
因亚硝胺类基因毒性杂质发生召回的药品中，占比最大的是沙坦类药品，包括缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等，沙坦类药物含有一个四氮唑基团，四氮唑的合成一般需要叠氮化试剂，叠氮化试剂的淬灭往往涉及亚硝酸盐以及DMF等试剂，DMF中微量的二甲胺与亚硝酸盐反应，会生成二甲基亚硝胺。
沙坦类药物结构
缬沙坦的合成路线
二甲双胍
最近，美国食品和药物管理局检测发现，二甲双胍产品的一些缓释产品中的NDMA水平较高，但在速释产品或原料药中没有检测到。调查正在进行中，该机构目前认为二甲双胍原料药不是产品中NDMA的主要来源。如果原料药不是二甲双胍缓释产品中NDMA的来源，那么亚硝胺污染存在的合理解释可能是使用的赋形剂或制剂的生产工艺。虽然NDMA的确认来源尚待确定，但二甲双胍原料药合成过程中的疏忽也可能是药物中NDMA的来源。二甲双胍的合成是一步反应，涉及二甲胺和二氰胺之间的反应。二甲胺是NDMA形成的前体。虽然二甲双胍中NDMA的来源尚不清楚，但据推测，微量的亚硝化剂可能与二甲胺反应形成N-亚硝胺杂质。
二甲双胍中NDMA来源
雷尼替丁和尼扎替丁
雷尼替丁中NDMA有两条来源途径，一是生产过程中使用的二甲胺，二是在存储过程中的降解。湿度、温度、光和氧气均可能触发雷尼替丁的快速降解。而引发雷尼替丁降解的是一氯胺，一种重要的水消毒剂。
雷尼替丁的合成和降解
尼扎替丁也有和雷尼替丁相似的降解路线。
尼扎替丁的合成
利福平和利福喷丁
利福平和利福喷丁中分别含有甲基哌嗪和环戊基哌嗪基团，因此，可能产生潜在基因毒性杂质1-甲基-4-亚硝基哌嗪（MNP）和1-环戊基-4-亚硝基哌嗪（CPNP）。
FDA 2020年8月26日发文称，为了缓解或避免短缺，并帮助确保患者能够获得这些必要的药物，FDA不会反对某些制造商暂时销售含有1-甲基-4-亚硝基哌嗪（MNP）的利福平或含有1-环戊基-4-亚硝基哌嗪（CPNP）的利福喷丁，直到他们能够减少或消除杂质。利福平中MNP的可接受摄入量限值为0.16 ppm，利福喷丁中CPNP的可接受摄入量限值为0.1 ppm。FDA构不会反对某些制造商暂时销售MNP含量低于百万分之五（ppm）的利福平。该机构也不会反对某些制造商暂时销售CPNP含量低于14 ppm的利福喷丁。美国食品和药物管理局不会反对这些较高的暴露量，以维持患者获得这些救命药物的机会。
FDA 2020年10月29日再次发文称，为了继续缓解或避免短缺，并帮助确保患者能够获得利福喷丁，FDA不会反对某些制造商暂时销售含有1-环戊基-4-亚硝基哌嗪（CPNP）的药物，该药物的可接受摄入量限值高于百万分之0.1（ppm）且低于或等于20 ppm，直到他们能够减少或消除杂质。
利福平和利福喷丁中亚硝胺类基因毒性杂质
畅沛（伐尼克林）
[Varenicline (Chantix)]
2022年5月5日，FDA公布了对于畅沛的最新要求，要求药品中 N-亚硝基伐仑克林杂质含量应低于37ng/day的可接受限度。
畅沛的结构
吡格列酮
吡格列酮
EMA发布了要求生产商检测吡格列酮中亚硝胺类基因毒性杂质的公告。
EMA发布的公告
斯坦德科创承接的亚硝胺类项目展示（部分）
斯坦德科创在基因毒性杂质研究方面具有广泛的经验，对亚硝胺类杂质的检测已经承接五百余个项目，下表中列出一些有代表性的项目进行展示分享，欢迎行业伙伴垂询交流。
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