Angew：新突破！西南大学合作最新学术成果登刊！

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氘标记是一种简单且极其有效的药物研发策略，可以将氘原子引入药物分子的代谢位点，从而减缓或阻止C-D键的断裂，改变药物的代谢速率和毒性，并且减少有害代谢产物的生成。这种方法已经被广泛应用于药物研究中，以提高药物的安全性、疗效和耐受性。同时，相关的合成方法也正在成为新药研发领域的一个热门方向。因此，氘标记技术在药物开发领域具有重要的应用前景和推广价值。

近日，西南大学药学院秦绪荣教授课题组和北京大学深圳研究院周建荣研究员课题组合作，在国际知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上在线发表了题为“Cobalt-Catalyzed Asymmetric Deuteration of α-Amidoacrylates for Stereoselective Synthesis of α,β-Dideuterated α-Amino Acids”的研究论文。

图文概述

该研究以廉价、安全的氘代甲醇为氘源，成功实现了钴催化的2-氨基丙烯酸酯的不对称氘化反应（图1），构筑了一系列重要的非天然α,β-二氘代的α-氨基酸衍生物。该体系具有很好的产率、对映选择性、氘标记率以及广泛的底物范围。图1. 钴催化的2-氨基丙烯酸酯的不对称氘化反应此外，作者还进一步将其应用一系列醇类药物及天然产物的后期氘标记修饰（图2）。结果显示，药物及天然产物分子的不饱和键和和手性中心对该氘标记方法不产生影响，所有底物均能以高产率、高对映选择性或非对映选择性以及高氘代率得到相应的氘化产物。对照实验（(S,S)-QuinoxP*作为配体）结果显示，配体的立体构型对新手性中心的立体选择性控制起到决定性作用。图2. 醇类药物或天然产物产物的后期不对称氘标记修饰值得一提的是，作者进行了一系列氘代手性药物的合成应用探索（图3）。4a经DIBAL-H还原可以得到nostocyclopeptide A2-d₂的关键合成前体 (R)-7a。此外，4a经水解后与多聚甲醛缩合，可以得到氘代蛋白酶体抑制剂的合成前体氘代四氢异喹啉 (R)-7b。ent-4a经水解后与吡嗪-2-羧酸缩合可以得到7d，它是氘代硼替佐米的合成前体。7c通过缩合和酯水解能被转化为降糖药物氘代那格列奈7e。4a的LiBH₄还原可以得到 (R)-7f，它可继续被转化为治疗成人发作性睡病药物Solriamfetol-d₂。另外，以3z为底物在标准条件下进行不对称氘化可以得到 (S)-7h，后者经酸水解可以得到抗帕金森病药物L-DOPA-d₂。图3. 合成应用探索

参考文献：

Aibo Li, Xinjian Song, Qiao Ren, Peiwang Bao, Xinyu Long, Fuli Huang, Lvjiang Yuan, Jianrong Steve Zhou, Xurong Qin

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202301091

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