近些年来，过渡金属催化的C-H键活化已经成为构建碳-碳键和碳-杂原子键的有效方法。目前，最行之有效的策略是通过安装精心设计的外加导向基团，来实现选择性的C-H键官能团化。尽管如此，导向基团的预先安装和反应完成后的拆除增加了额外的合成步骤，从而降低了反应合成效率。而非导向的C-H键活化策略则完美弥补了上述方法的缺陷。在这一领域，余金权教授课题组20年来一直专注于配体促进的碳氢键活化的研究。实现非导向的钯催化杂环芳烃C-H键活化一直是该课题组尝试攻关的研究方向。
近期，余金权教授领导的研究团队在著名化学期刊JACS上发表了题为“Dual-Ligand Catalyst for the Nondirected C–H Olefination of Heteroarenes”的最新研究成果。
概述
该研究主要报告一种双配体催化剂，该催化剂可以实现Pd（II）催化的杂环C-H烯烃化反应，而无需使用大量过量的底物。一般而言，使用1-2当量的底物就足以获得合成上有用的收率。该反应活性是通过两种类型配体之间的协同作用来解释的：一个双齿吡啶-吡啶酮配体促进C-H断裂；单齿杂环底物则作为第二个配体，形成具有芳烃高亲和力的阳离子Pd（II）络合物。在这种双配体的基础上，催化剂额外结合了单齿吡啶配体来形成阳离子钯中心，成功地实现了实用性的非导向吡啶C-3位置选择性的碳氢键烯基化和含有杂环的联芳的烯基化。
作者首先分析了过去实现吡啶碳氢键活化的两种思路：一是利用配体的强反位效应来削弱吡啶的配位性氮原子对催化剂的毒化配位；二是利用配体来实现协同金属化-去质子化。该研究将这两种思路结合起来，并使用最近广泛研究的吡啶-吡啶酮双齿配体来优化反应，如图1所示。实验结果表明，使用单齿配体（L1-L5）或过去报导过的其他类型双齿配体（L5-L8）均未能有效催化反应。但是，当换用双齿吡啶-吡啶酮配体时，反应产率显著提高，其中L11表现出最高催化活性，可生成67%的吡啶烯基化产物。图1：吡啶的非导向碳氢键烯基化配体筛选
在获得最佳配体和反应条件后，作者进行了此类反应的底物拓展，如图2所示。当无取代吡啶作为反应物时，烯基化表现出较高的C-3位置选择性（C3:C4:C2=13.5:10:0.4）。该反应对于供电子基团（2b-2d）和吸电子基团（2e-2f）均表现出良好的兼容性。溴代吡啶（2i）也能很好地兼容，从而颠覆了传统的Heck反应。然而，当底物存在位阻效应时，反应活性受到些许影响。更重要的是，其他类型的杂环，如嘧啶、喹啉等，在该体系中也成功实现了烯基化反应（2k-2o）。随后，作者将反应底物进一步拓展至含有杂芳基的芳香族化合物，如杂环联芳类底物，如图3所示。作者首先尝试了4-苯基吡啶（1p），发现主要的碳氢键活化反应发生在苯环上。这种反应能够避开杂环对金属的配位作用，并使反应位点发生在更远离杂环的苯环上。作者对该类型的底物进行了系统性的研究，一系列联芳类底物（2p-2ad）均得到产率较高的烯基化产物。作者还尝试了含有其他杂环的联芳类化合物，如异喹啉等（2ae-2ao），在这些底物中也获得了不错的产率。为了扩大底物的适用范围，作者还尝试了不含芳基-芳基键的芳香族化合物，包括由醚键（2ap、2at、2av）、酯基（2as、2au）、胺（2au）甚至碳链（2ar）相连的双芳环化合物。在该反应条件下，这些底物均获得了烯基化产物。此外，作者还对烯烃的适用范围进行了拓展，许多不同类型的烯烃都能成功进行偶联。图3：含有杂环的芳香族底物
在进行底物范围研究时，作者偶然发现当底物中吡啶氮原子的两侧出现较大位阻时，反应的活性受到很大影响。但是，当作者额外添加3,5-二甲基吡啶时（2r-2s），反应的活性恢复至正常水平。这个不寻常的发现让作者猜测：底物中吡啶的氮原子是否也参与了催化剂配位，成为了钯的第二个配体。为了验证这一猜想，作者进行了一系列实验（图4）。首先，作者将同样的反应条件应用于苯，与底物1s的结果相同，没有目标产物生成。但当作者额外添加具有配位性的3,5-二甲基吡啶时，就顺利地生成了目标烯基化产物。这一实验结果与之前提到的含大位阻吡啶的底物1s如出一辙。这个对比实验表明活性催化剂不仅有双齿吡啶-吡啶酮这一个配体，还存在着一个额外的单齿吡啶配体来形成阳离子钯。第二个配体可以从吡啶类底物中直接获得。当底物不含配位性吡啶时，也可以通过额外添加的3,5-二甲基吡啶获得。作者还进行了反应中间体分离，并通过X-ray单晶衍射和反应级数测定等实验来佐证这一猜测。图4：双配体催化剂的研究
基于先前配体设计成功的经验，课题组在研究中成功实现了吡啶C-3位置选择性的碳氢键烯基化以及含有杂环的联芳类化合物的烯基化。该反应展示出广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。此外，作者提出了双配体钯催化剂的理论概念，这一理论为未来的配体设计提供了坚实的理论支持。
参考文献
Guangrong Meng, Zhen Wang, Hau Sun Sam Chan, Nikita Chekshin, Zhen Li, Peng Wang, and Jin-Quan Yu*
J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c01631
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