【第三十二讲】西尼罗病毒：不到10年时间如何传遍美国
华山大众传染病学50讲-第三十二讲
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有些疾病一旦进入一个地区，只要有合适的传播媒介和环境，就会立即定居并且扩散开，成为该地的常见传染病，比方说西尼罗病毒，我们从以下暴发案例开始看起。
暴发案例
1999年 美国纽约市
1999年8月下旬，纽约市首次发现蚊子传播的脑炎暴发，然后在纽约州的邻近县也发现类似病例。虽然最初归因于圣路易斯脑炎病毒，但暴发的真正原因在基于人类，禽类和蚊子样本中病毒的鉴定后最终被证实为西尼罗病毒。西尼罗病毒（WNV）主要通过库蚊（Culex）传播。
8月23日，来自皇后区北部一家医院的传染病医生联系了纽约市卫生部，报告了两名脑炎患者。在调查中，纽约市卫生部最初确定了一组六名脑炎患者，其中五名患者有严重的肌肉无力需要呼吸支持。最早的病例中有8例是皇后区北部一个2×2英里区域的居民。
在这次暴发之前和同时，当地的健康人员观察到纽约市鸟类，尤其是乌鸦的死亡数量明显增加。9月7日至9日，布朗克斯动物园的一些官员注意到一只鸬鹚，两只人工繁殖的智利白鼬和一只亚洲野鸡的死亡。在动物园对鸟类进行的尸检显示出不同程度的脑膜脑炎（大脑和大脑本身组织肿胀）和严重的心肌炎（心肌损伤）。来自纽约州的鸟类和乌鸦的病理学证据的组织标本被送到疾病控制和预防中心（CDC）。9月23日在CDC通过聚合酶链反应（PCR）和脱氧核糖核酸（DNA）测序对分离物进行测试表明基因组序列是相同的。
截至9月28日，纽约市（25个病例）以及周围的威彻斯特郡和拿骚县共报告了37起人感染病例和4起死亡案件。这四人死亡发生在68岁或以上的人群中。8月底发病的一例患者具有曾经在1999年6月前往非洲的旅行史；在潜伏期间，其余病例患者均未到达已知WNV流行的地区。威斯特彻斯特县的两名病例患者没有报告到纽约市或之前检测过WNV的其他地区的旅行记录。
1999年纽约的暴发病例主要在皇后区和布朗克斯区
让我们来思考以下问题
1. WNV脑炎可以传染给人吗？
2. 列出需要完成的三项重要措施，以尽量减少WNV对人口的影响。
3. 试图阻止病毒通过禽类储存宿主扩散，是否可行或具有成本效益？解释你的答案。
4. 是否有抗病毒药物用于治疗严重受WNV感染影响的患者？
5. WNV现在在美国传播了多远？
西尼罗病毒名字源于尼罗
WZV于1937年在黄热病病毒研究期间首次从乌干达西尼罗地区Omogo的一名发烧的37岁女性身上分离出来。
电镜下的西尼罗病毒
1939年在中非的一系列血清学检测结果显示，抗WNV阳性结果从1.4％（刚果）到46.4％（白尼罗地区，苏丹）不等。随后在埃及（1942年）和印度（1953年）进行了鉴定，这是1950年在埃及进行的一项血清检测，结果发现，40岁以上的人中有90％患有WNV抗体。第一次记录的流行病发生在1950年至1954年和1957年的以色列。1957年在以色列暴发的老年患者中，这种病毒被认为是导致严重人类脑膜脑炎的原因。西尼罗病毒也是在开罗急诊室就诊的病人无菌性脑膜炎或脑炎的最常见病因。1962年在法国罗纳河三角洲和1996年在罗马尼亚报道了流行病。记录中最大规模的一次流行发生在1974年的南非。
西尼罗病毒如何入侵北美地区
在1999年纽约市暴发之前，北美没有发现这种病毒。自从1999年8月在纽约市首次出现在美国，现已遍布美国各地。虽然最初的系统发育研究表明北美WNV起源于中东，但随后的分析表明，现在在欧洲和以色列流行的WN菌株起源于同一个独立的地点，可能是北非。WNV现在在北美被认为是地方病。
根据进化树分析，纽约1999年的病毒株与以色列流行为同一来源
以下地图显示了整个美国西尼罗病毒人类病例的进展情况。根据他们在该年代表的所有美国西尼罗案例的百分比对各州进行着色。零百分比（无案例）为白色;不到1％是蓝色; 1％至5％之间是绿色; 5％至10％之间是黄色，一年中超过10％的案例是红色。
1999年
2000年
2001年
2002年
2003年
2004年
2005年
西尼罗病毒通过哪些途径传播
野生鸟类会产生高水平的病毒血症并作为放大宿主，但通常保持无症状。
库蚊是西尼罗病毒重要的传播媒介
几乎所有人类感染的WNV都是由于蚊虫叮咬造成的；传播WNV的蚊子通常是库蚊属，其因地理区域而异。
鸟类是西尼罗病毒的储存宿主
其他不太常见的途径包括输血和移植器官。
西尼罗病毒在美国的流行现况
由于大多数感染者无症状，不寻求轻微症状的医疗护理，或未接受WNV检测，因此西尼罗热病病例报告严重不足。因此，最准确的趋势数据来自监测侵袭性神经系统疾病的病例。
根据美国CDC统计，WNV病例数逐年增多
从1999年到2015年，共有来自48个州和哥伦比亚特区的疾病预防控制中心报告了总共43,437例确诊和可能的WNV病例，其中包括20,265例神经侵袭性疾病。2000年美国仅报告了19例WN神经侵袭性疾病病例，2001年报告了64例。然而，从2002年到2014年，报告的神经侵袭性疾病病例数从386到2946不等。最大的三次暴发发生在2002年（2946例），2003年（2866例）和2012年（2873例）。
2012年大规模的多州暴发很普遍，有43个州报告2012年神经侵袭性疾病的发病率高于2004-2011年的中位数；这些病例中有一半以上来自四个州，仅有得克萨斯州报告了29％。2012年，达拉斯县WN神经侵袭性疾病的发病率为每10万居民7.30人，显着高于2006年达拉斯县最大暴发率2.91 / 10万。
2012年的暴发流行中一半以上病例来自南部四州
然而，血液供体筛查数据的血清学调查和推断表明感染后的神经侵袭性疾病并不常见，估计在140例中为1至256例感染，导致脑膜炎或脑炎。根据推断，到2015年美国报告的20,265例侵袭性神经系统疾病将意味着有280万至520万人被感染。血清学调查表明，即使在暴发的地区，只有不到10％的人口感染了WNV。
西尼罗病毒的流行季节趋势与哪些因素有关
自2000年以来，ArboNET国家监测系统已在美国追踪WNV，而WNV是国内获得的虫媒病毒病的主要原因。大多数研究表明，WNV发病率的增加与高于平均水平的温度有关，降水量的变化也不同。
在美国，发病高峰出现在8-9月
WNV人类感染发病通常在夏末或初秋达到峰值。例如，在2012年达拉斯县暴发期间，病例在8月下旬达到高峰，其中92％在7月至9月期间发病。季节性变化是因为蚊子在春季出现在温带气候中，在鸟类 - 蚊子 - 鸟类周期中开始病毒扩增。病毒扩增在秋初达到峰值;当雌性蚊子开始滞育并且不经常咬人时，人类感染的风险就会降低。然而，美国南部各州全年都会出现零星病例。
西尼罗病毒在世界其他地区的流行情况
自从第一次发现WNV以来，以色列和非洲的士兵，儿童和健康成年人群体大多报告了不常发生的人类暴发。这些暴发与大多数患者的轻微疾病有关；一些死亡病例与年龄增长有关。在报告的最大暴发之一中，南非发生了数千例自发受限且相对温和的临床病例，包括发烧，皮疹和多发性关节病，导致流行病发病率达55％。
西尼罗病毒世界流行时间和流行趋势
西尼罗病毒的临床表现怎么样
大多数西尼罗(WN)病毒感染者没有症状，仅20%-40%的感染者出现症状。西尼罗病毒感染的两种最常见表现为发热和神经系统侵袭性病变。
西尼罗热的特征为发热、头痛、不适、背痛、肌痛和厌食。多达一半的此类患者出现斑丘疹。
牛眼征除了莱姆病还要想到西尼罗病毒感染
全身散发斑丘疹是常见但非特异的表现
西尼罗病毒神经系统侵袭性病变可表现为脑炎、脑膜炎或急性非对称性弛缓性麻痹。伴有肌无力和弛缓性麻痹的脑炎高度提示西尼罗病毒感染。其他神经系统表现包括：震颤、肌阵挛及帕金森特征(如，强直、姿势不稳和运动徐缓)。
脑实质受累提示脑炎
很多西尼罗病毒急性感染患者会出现持续性症状，如疲乏、记忆障碍、无力、头痛及平衡问题。
何时需要考虑西尼罗病毒感染
对于出现符合以下情况的神经系统改变，应怀疑西尼罗病毒感染，包括：脑炎、脑炎伴运动障碍或者不对称弛缓性麻痹(伴或不伴脑炎或脑膜炎)。躯干和四肢出现斑丘疹虽然并非西尼罗病毒感染的特有表现，但仍应提高对该感染的怀疑；斑丘疹也可能退热后才出现。
患者如果在夏末/初秋出现非特异性发热性疾病(伴或不伴神经系统表现)，鉴别诊断范围广泛，包括病毒感染、螺旋体感染及其他蜱媒疾病。务必了解患者的近期旅行史和/或暴露史，以便帮助缩小潜在感染性病原体的范围。
如何检测确认西尼罗病毒感染
一般而言，针对外周血进行的常规临床实验室检查不能区分西尼罗病毒与其他病毒。对于中枢神经系统受累病例，脑脊液(CSF)检查通常显示蛋白升高(但通常<1500g/L)及以淋巴细胞为主的中度细胞增多(<500个/μL)。然而，感染早期可能以中性粒细胞为主。
如果怀疑西尼罗病毒感染，应采用IgM抗体捕捉酶联免疫吸附试验(MAC-ELISA)检测血清中有无西尼罗病毒IgM抗体。有神经系统症状的患者应进行腰椎穿刺，除了检测血清外，还应检测脑脊液中有无IgM抗体。
采用MAC-ELISA检测血清中有无西尼罗病毒IgM抗体
脑脊液或血清MAC-ELISA检测阳性足以诊断绝大多数患者。如果患者的临床表现符合西尼罗病毒感染，并有该感染的流行病学危险因素(如，未曾前往美国以外地区和/或不是在疫情暴发期间发病)，则尤其如此。只有在需要鉴别由近期疫苗接种或感染其他黄病毒引起的血清交叉反应时，才应进行蚀斑减少中和试验(PRNT)以帮助确诊。
如果患者的临床表现符合西尼罗病毒感染，并且初始IgM检测呈阴性，则需在症状发作至少10日后复行检测。某些患者通过PCR检测核酸也可能有助于辅助IgM抗体检测，如免疫功能受损患者，由于其可能持久存在病毒血症和/或延迟形成或不形成IgM抗体。
西尼罗病毒感染治疗有哪些方法
虽然大多数感染是无症状的，但西尼罗病毒可导致危及生命的脑炎，尤其是老年人。WNV感染的治疗主要是支持性的。现有的抗病毒药物对于西尼罗病毒的疗效均不确认。
使用α干扰素的基本原理是基于体外和动物模型中对WNV有效的证据。两名患有WNV感染的血清学确认患者，其表现为精神状态恶化并进展为昏迷，在出现后72小时内接受标准干扰素α-2b治疗。在开始治疗后48小时内，两名患者均表现出快速的神经系统改善。目前尚不清楚临床状态的变化是由于干扰素还是由于未经治疗的WNV感染引起的自发性改善。此外，两名接受干扰素α-2b和利巴韦林治疗丙型肝炎的患者在蚊子接触后依旧感染了西尼罗病毒并且发病。
抗病毒剂利巴韦林已经证明了对WNV的体外活性，但是在动物模型中尚未证实治疗功效。在接种后两天给药时，利巴韦林增加了叙利亚金仓鼠的死亡率。在以色列暴发期间，一些患有WNV神经侵袭性疾病的病人使用利巴韦林以不受控制的非盲法方式研究发现：利巴韦林似乎无效且可能有害。
西尼罗病毒感染者是否可以接受免疫球蛋白治疗
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗WNV感染的价值尚不清楚。在美国，由于自1999年暴发以来WNV的广泛流行，血浆中已经证实了高滴度的中和抗体。已经提出使用IVIG预防和治疗WNV感染的潜在作用。然而，一项针对神经侵袭性疾病患者的随机，安慰剂对照试验未能发现来自以色列捐赠者的高滴度IVIG的益处。因此，鉴于缺乏可靠的益处，一般不常规地给予IVIG。然而，由于这种药物在体液免疫缺陷患者中的使用具有理论上的益处，因此在没有禁忌症的患者中使用该药剂是合理的。
如何预防西尼罗病毒感染
个人防护措施包括使用驱蚊剂；保护公众健康的一般方案包括蚊子控制方案和献血者筛查。预防感染包括个人保护措施，蚊子控制计划和献血者筛查。在蚊子可能繁殖的地方排水是很重要的。在一项检查风险因素的病例对照研究中，仅在户外花费更多时间并且淹水基底的存在与感染相关。可以检测到虫媒病毒活动增加的监测计划非常重要，因此可以实施和/或加强预防工作（例如，个人防护，蚊子控制）。
有没有可以使用的西尼罗病毒疫苗
由于目前没有进行第三阶段试验，人类疫苗至少在几年内不可能获得。但是，有一些令人鼓舞的关于潜在候选疫苗的初步数据：
在一项研究中，45名健康成年人接种了ChimeriVax-WN02，一种基于活的减毒重组黄热病17D病毒疫苗。所有受试者在单次注射后产生中和抗体并且疫苗耐受良好。绝大多数受试者还对西尼罗病毒抗原产生特异性CD4+增殖和CD8+细胞毒性T细胞应答。一项较大的II期试验随后发现这种嵌合疫苗在成人中是安全的和免疫原性的，包括年龄>65岁的个体。在第1阶段临床试验中，即使在老年人中也发现减毒活嵌合病毒疫苗是安全的，耐受良好且具有免疫原性。
在15名健康成人的开放研究中评估了编码前膜和包膜糖蛋白的DNA疫苗。12名受试者完成了三剂疫苗接种计划，所有受试者完成了32周的随访。在完成疫苗接种计划的所有受试者中检测到针对WNV的中和抗体。该疫苗安全且耐受性良好。
西尼罗病毒由东至西逐渐遍及全美
下面我们来总结一下，西尼罗病毒是一种曾经只在非洲和欧亚大陆流行的病毒，1999年之前从未在北美地区出现过。而一旦在北美出现后，迅速在短短不到10年的时间里从东到西传遍了整个美国，几乎所有的州都有病例报告，并且成为美国的常见传染病。西尼罗病毒同时也是一种人兽共患病的病原体，除了感染人类以外还可以感染鸟类，以及包括马在内的哺乳动物。
你觉得有哪些条件促成西尼罗病毒在北美地区的迅速传播呢？你觉得西尼罗病毒和乙型脑炎（日本脑炎）病毒有何异同之处呢？你还能举一个某种传染病迅速传遍一个地区的例子吗？请您在留言区留言，和大家一起交流。如果您觉得本讲对您有帮助也请您在朋友圈分享给您的朋友，大家一起学习传染病知识。
编写 王新宇
编辑 王新宇
校对 王新宇
图片来自网络
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