【第三十八讲】肺炎链球菌：全方位的博弈
华山大众传染病学50讲-第三十八讲
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有一种病原体，一直以来对从婴儿到老年人都造成严重的危害，曾经以为抗生素的应用可以改变其对人类的危害，然而耐药问题随之而来，疫苗的推广从另一个角度再次使人类占据了这场博弈的主动权，病原体还会如何反击呢？我们还是从一个暴发案例开始看起。
暴发案例
2000年12月18日，美国东南部佐治亚州西南部的公共卫生部门与佐治亚州公共卫生部联系，询问一名因中耳炎住院11个月的儿童。在住院前8天，曾经从患儿的中耳获得的引流培养物显示出以链状排列的革兰阳性球菌。该细菌对青霉素，克林霉素，红霉素，复方磺胺甲噁唑和四环素具有抗性。孩子上了当地的幼托中心。
链状排列的革兰阳性球菌
幼托中心位于佐治亚州西南部的一个偏远县（1999年人口仅为6,318），为大约54名儿童（年龄范围，9个月至10岁）提供服务。该幼托中心根据年龄（18个月和18个月）将孩子分成两组，两组有不同的房间。当地卫生部门采集了多名儿童的鼻咽拭子并送至疾病控制和预防中心进行鉴定和抗菌药敏试验。
鼻咽拭子采集的是鼻腔中的定植细菌
与住院儿童同住一间房间的12名儿童中，选取5名采样鼻咽拭子，从另一个房间的42名儿童中的17名也采集了鼻咽拭子。病原体在厌氧条件下在血琼脂上生长。挑选α-溶血性菌落进行涂片和革兰染色。从90％的鼻咽拭子培养物中分离出细菌；其中，79％对青霉素不敏感（对一种以上抗生素或一类抗生素具有中等或高水平的耐药性）。
α-溶血性菌落
在调查进行前的2个月内，幼托中心有82％的儿童曾经使用过抗生素治疗。
让我们一起来思考以下问题
什么病原体最有可能影响幼托中心的孩子？这种病原体会引起什么其他疾病？
您如何治疗感染多重耐药病原体的人？
为什么日托中的儿童及其母亲特别容易受到耐药病原体的感染？
您将如何阻止这次暴发并降低未来类似暴发的风险？
急性中耳炎
急性中耳炎是临床医生接诊的患病儿童中最常见的诊断，儿科抗生素处方很大比例是用于治疗该病，并且该病导致相当大的医疗费用支出。
急性中耳炎可发生于所有年龄段，但在6-24月龄群体中最常见。耳部疼痛是儿童最常见的主诉。患有急性中耳炎的儿童(特别是婴儿)还可能表现出非特异性症状和体征，包括发热、易激惹、头痛、情感淡漠、睡眠障碍或不安、喂养困难/厌食、呕吐和腹泻。
急性中耳炎幼年发病可能是多种因素所致，包括不成熟的解剖、生理、遗传易感性，以及免疫系统不健全。
中耳是一个相对封闭的狭小空间，由于中耳和毗邻的乳突邻近颅中窝、颅后窝及相关结构，中耳炎可引发危及生命的并发症
耳镜观察到的典型急性中耳炎表现：中耳积液及中耳腔内衬黏膜炎症
日间托儿所与中耳炎
细菌性和病毒性病原体的传播在日间托儿所中很常见。多项观察性研究表明，相比于在家接受照顾的儿童，上日托所(特别是有4名或更多其他儿童的日托机构)的儿童有更高的急性中耳炎发病率。
细菌性中耳炎
可从大部分急性中耳炎儿童的中耳抽吸物中分离出细菌性和/或病毒性呼吸道病原体。从中耳液中分离出的细菌菌株主要有以下3种：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
镜下表现为革兰阳性，成对出现的球菌
肺炎链球菌与中耳炎
在重度、持续性或难治性急性中耳炎幼儿中，从中耳积液中分离出的细菌菌株有大约50%是肺炎链球菌。肺炎链球菌通常与中耳炎首次发作或早期发作有关，并且患儿临床病情更严重，表现为高热、更为剧烈的耳痛，以及可能出现菌血症和乳突炎等并发症。相比于其他病原体所致中耳炎，肺炎球菌性中耳炎也具有更严重的炎症反应，外周血和中耳液中白细胞计数均升高。
肺炎链球菌的危害
尽管有大量针对肺炎链球菌的研究，且已有覆盖23种不同血清型的疫苗，但肺炎链球菌仍然是目前儿童和较年长成人中的主要侵袭性病原体，且是中耳炎、肺炎、菌血症和脑膜炎的主要病因。较年长成人菌血症的病死率约40%，脑膜炎儿童的病死率接近35%。全球范围内出现了多重抗生素耐药的肺炎球菌，这是目前面临的另一个重大挑战。
肺炎链球菌培养阳性率为什么不高
肺炎链球菌是一种革兰阳性、甲型溶血性细菌，其是苛养菌，在5%的二氧化碳环境中生长最好，在琼脂平板上生长需要加入过氧化氢酶来源物质(如，血液)才能促进其生长。
同为肺炎链球菌，毒力大不同
肺炎链球菌的突出特征是不同菌株间存在巨大差异。临床分离菌株的DNA组成差异可达20%，但仍可归为肺炎球菌。此差异位于改变菌株毒力的染色体区域。
肺炎链球菌的耐药问题
从进入抗生素时代到20世纪70年代中期，肺炎链球菌对所有具有抗菌活性的抗生素一致敏感，四环素可能除外。因此，在1977年和1978年南非的德班和约翰内斯堡暴发了耐抗生素肺炎球菌感染后，医学界才如梦初醒。这些暴发源自感染病医院，其对严重病毒感染儿童进行常规“预防性”抗生素治疗。虽然最初将这些细菌称为耐青霉素肺炎球菌(PRP)，但其似乎已经获得了可编码对青霉素和其他常用抗生素耐药性的遗传物质。
在随后几十年，肺炎球菌对多种抗生素的耐药性，已经从一种危险且罕见的医学情况演变为世界范围的健康问题。对于β-内酰胺类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、复方磺胺甲噁唑和氟喹诺酮类，肺炎球菌的耐药性已严重至具有临床意义的程度。
感染耐抗生素的肺炎球菌菌株的危险因素
耐抗生素的肺炎球菌菌株感染具有明显的危险因素包括：
之前使用过抗生素
之前曾进入日托所(对于儿童)或公共机构(对于成人)，包括疗养院、长期护理机构或流浪者收容所
近期呼吸道感染
肺炎链球菌的荚膜多糖
肺炎链球菌表面的荚膜多糖引起类型特异的保护性免疫应答，并作为这些微生物血清学分型的基础；目前已确定的肺炎球菌血清型超过90种，血清型6、14、18、19和23最普遍，60%-80%的肺炎球菌感染是由这些血清型所致，具体病例取决于全世界地区的不同。荚膜多糖是肺炎球菌主要的抗吞噬表面组分，也是主要的保护性抗原。
肺炎链球菌表面有厚厚的荚膜
肺炎链球菌的血清型
肺炎链球菌的表面荚膜多糖可引发型特异性保护性免疫反应，这是此类微生物血清学分型的基础。现已发现了90余种不同的肺炎球菌血清型。血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F在儿童中最为普遍，占感染的60%-80%，具体视全球所在地区而定。
肺炎链球菌多糖疫苗
目前尚无一种多糖疫苗或多糖结合疫苗可囊括所有90余种血清型。20世纪70年代和80年代分别研制出了针对14种和23种最普遍的致侵入性感染血清型的PPSV(分别为PPSV14和PPSV23)。肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)含有23种纯化的荚膜多糖抗原。在引发侵袭性疾病的血清型中，它们占85%-90%。多糖疫苗对2岁以下儿童的免疫原性较差，但该年龄组患侵入性感染的几率最高。
肺炎链球菌结合疫苗
为增加疫苗对2岁以内儿童的效果，科学家们将免疫原性非肺炎球菌蛋白(载体蛋白)结合至疫苗中的多种肺炎球菌多糖，这种共价结合会形成T细胞依赖性抗原，从而刺激儿童(包括2岁以下儿童)和成人产生良好的血清抗体应答、黏膜免疫和免疫记忆。载体蛋白包括CRM197(一种白喉毒素的无毒突变体)和OMP(脑膜炎奈瑟氏菌的外膜蛋白复合物)。
现已研发了包括7、9、10、11、13和15种血清型的PCV。根据疫苗所含血清型、地理区域以及受种者的年龄、健康状况和族群，7价、10价、11价和13价疫苗的潜在效力也有不同。
7价和13价疫苗
美国于2000年批准使用PCV7，2010年美国婴儿和儿童常规免疫接种已采用PCV13代替了PCV7。现已批准PCV13用于预防6周龄-17岁儿童因13种疫苗血清型引起的IPD，用于预防6周龄-5岁儿童因PCV7所含7种血清型引起的中耳炎，以及用于预防18岁或以上成人因13种疫苗血清型引起的肺炎和侵袭性疾病。
用于预防适龄儿童相应血清型引起的中耳炎
美国婴儿普遍接种肺炎链球菌结合疫苗的影响
肺炎球菌结合疫苗(PCV)对相应血清型肺炎球菌所致侵袭性肺炎球菌病(IPD)的预防效力约为80%。美国将肺炎球菌结合疫苗(PCV)纳入儿童常规免疫程序后，侵袭性链球菌病(IPD)的发病率已经大幅下降。无感染灶的肺炎球菌菌血症减少最为显著。
由于PCV能够刺激产生黏膜抗体，其可极大地抑制疫苗血清型所致肺炎链球菌鼻腔携带。因此不出所料，普遍接种PCV7已减少肺炎球菌从小儿(携带肺炎球菌的常见储存宿主)传播给未接种的较大龄儿童及成人，这种效应称为间接(或“群体”)免疫效应。
结合疫苗推广前后侵袭性肺炎球菌疾病发生率的变化，按血清型分组的5岁以下（A）儿童和（B）65岁以上成人
婴儿普遍接种与青霉素不敏感性和多种抗生素不敏感性IPD的发生率下降相关。
儿童抗生素非敏感性肺炎球菌病的发生率
成人是否需要接种肺炎链球菌疫苗
除婴幼儿外，较年长成人(≥65岁)，以及自身病况影响荚膜多糖抗体生成能力的个体，肺炎链球菌感染，包括肺炎和侵袭性疾病(例如菌血症和脑膜炎)，是发病和死亡的重要原因。慢性肺疾病患者的肺炎球菌性肺炎风险较高，存在心力衰竭等病况的患者发生肺炎时不良结局可能性较大。无脾状态会大幅增加凶险性肺炎球菌性脓毒症的风险，脑脊液漏或人工耳蜗会大幅增加肺炎球菌性脑膜炎的风险。
因此对于所有≥65岁的成人，以及对于≥19岁且肺炎球菌病风险较高的成人推荐接种肺炎球菌疫苗。
肺炎链球菌在医学史上的重要地位
1881年，该生物体首先被美国陆军医生George Sternberg和法国化学家Louis Pasteur同时独立地分离出来。
美国陆军医生George Sternberg
19世纪80年代后期，人们认识到肺炎链球菌在引起大叶性肺炎中的作用并被称为肺炎球菌。
由于这种生物在革兰染色的痰涂片中的特征性外观，从1920年起被称为肺炎双球菌（Diplococcus pneumonia)。因它在液体培养基中呈长链状排列，于1974年更名为肺炎链球菌。
早期称其为“肺炎双球菌”
首次描述宿主抗体在防御细胞外微生物中的主要作用是针对肺炎链球菌而言的。
首次在肺炎链球菌中认识到针对细菌荚膜多糖的抗体能够起保护性作用；此结果也奠定了当代许多细菌性疫苗的基础。
肺炎链球菌在证明遗传物质由DNA构成的实验中扮演了关键的角色，从肺炎链球菌中发现DNA是基因交换物质。1928年，Frederick Griffith通过将活的肺炎球菌与热灭活的剧毒肺炎球菌一起接种到小鼠中，将无害的肺炎球菌转化为致死性形式。
英国细菌学家Frederick Griffith
著名的Griffith试验
1944年，Oswald Avery，Colin MacLeod和Maclyn McCarty证明，Griffith实验中的转化因子不是蛋白质，正如当时人们普遍认为的那样，而是DNA。Avery的工作标志着遗传学分子时代的诞生。
加拿大裔美国医生和医学研究员Oswald Avery
下面我们总结一下，肺炎链球菌是非常常见的一种细菌，其中高毒力的菌株是导致人类细菌性肺炎、中耳炎、脑膜炎、菌血症等疾病的主要罪魁祸首，尤其是幼儿、老年人和免疫缺陷的人群。人类为了避免罹患上述疾病，首先从抗菌药物上着手，开发出了可以杀死肺炎链球菌的各种药物，但随着抗菌药物的普遍应用，耐药不可避免地发生。当人类意识到抗菌药物不是唯一的解决手段时，开始从预防角度开发了针对肺炎链球菌的疫苗，为了提高疫苗的效果，又开发出了肺炎链球菌的结合疫苗。
目前看来似乎人类在这场博弈中占到了先机，但你认为肺炎链球菌还可能有什么办法来越过疫苗的压制吗？人类又该如何应对呢？请您在留言区留言，和大家一起交流。如果您觉得本讲对您有帮助也请您在朋友圈分享给您的朋友，大家一起学习传染病知识。
编写 王新宇
编辑 王新宇
校对 王新宇
图片来自网络
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