华山大众传染病学50讲-第四十讲
“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。
在历史上，宗教活动和传染病的传播流行有着密不可分的关系，向前追溯可以提到十字军东征时，返回家乡的士兵把鼠疫从中东地区带回了欧洲，导致欧洲人口几乎减少了一半。而今天要介绍的这个病原体，通过宗教活动，迅速传遍了世界，并且造成了著名的“非洲脑膜炎地带”。我们还是从案例开始看起。
美国，2000年
据报道，2000年有1.1万名朝圣者从美国前往沙特阿拉伯朝觐（麦加朝圣），该朝圣之旅于2000年3月17日结束。2000年4月9日，疾病预防控制中心得到了一些欧洲国家的国家公共卫生机构的通知。麦加朝圣者返回的朝圣者及其密切接触中出现了脑膜炎病例（沙特阿拉伯据报道有199例）。
朝觐是一年一度的伊斯兰朝圣之旅，朝圣地沙特阿拉伯麦加，是穆斯林最神圣的城市，也是对穆斯林的强制性宗教义务，必须由在身体和经济上有能力承担一切义务的所有成年穆斯林一生至少执行一次旅途。
截至2000年4月20日，纽约市卫生部已报告3例脑膜炎病例。其中一个脑膜炎病例中明显出现皮疹。一名患者是返回的朝圣者，他已经接种了脑膜炎球菌四价多糖疫苗，该疫苗通常对脑膜炎奈瑟菌的血清群A具有免疫力。第二例是回国朝圣者的家庭接触者，该朝圣者没有出现这种疾病的症状。第三位患者没有参加朝圣，也没有去麦加旅行的家庭成员或其他近亲。但是，在疾病发作前5天，患者可能已经与返回的朝圣者或其家人发生过接触。这三名患者没有确定的共同朋友或组织。对这三名患者进行了采样并进行实验室测试以鉴定病原体——脑膜炎奈瑟菌。
沙特阿拉伯自从1987年受到血清群A与朝觐有关的脑膜炎球菌疾病的暴发后，开始要求所有朝圣者使用脑膜炎球菌疫苗免疫。但是，疫苗的配方因国家/地区而异。大多数美国朝圣者都可能接种了覆盖血清A，C，Y和W-135的四价多糖疫苗，因为它是美国唯一部署的脑膜炎球菌疫苗。脑膜炎球菌血清群A和C的多糖疫苗的临床效率为85％至100％。尽管尚未证明有临床保护作用，但用W-135多糖疫苗接种可诱导机体产生具有杀菌作用的抗体。另外，多糖疫苗不能防止或消除病原体在鼻咽中的携带状态和因此造成的传播。
您预计病原体是哪种血清型（根据疫苗有效性的信息）？
描述脑膜炎球菌性脑膜炎的体征和症状。
如果不治疗，疾病的最终结果是什么？
您如何治疗上述的三个病例？
您将采取什么措施来预防纽约脑膜炎的暴发？
在下一次朝觐期间，您对前往沙特阿拉伯的旅行者有何建议？
脑膜炎奈瑟菌（又称脑膜炎球菌）感染对受到感染的人来说，可以是一个可怕的经历。脑膜炎球菌脑膜炎（又称流行性脑脊髓膜炎，简称流脑）容易感染既往健康的年轻人。该病进展非常迅速，可以在数小时内致死。其临床表现包括重度休克、皮下出血、牙龈出血、四肢血管的血栓形成、谵妄以及导致在24小时内死亡的昏迷。
如果感染未得到适当治疗，则死亡率非常高；即便是成功治疗的病例，长期后遗症也可以很严重。从20世纪50年代以来，脑膜炎球菌病的死亡率和发病率几乎没有变化，主要是因为不能有效治疗常由该菌内毒素诱导的循环衰竭。
脑膜炎奈瑟菌可造成地方性和流行性感染。在整个人群普遍易感时，可以在短时间内造成暴发。虽然这些最严重的疫情最近主要发生在欠发达的地区，但在生活水平很高的欧洲和北美地区也有疫情发生。由于流感嗜血杆菌脑膜炎病例的减少，脑膜炎奈瑟菌现已成为美国脑膜炎的第二大病因。脑膜炎球菌感染的大多数病例是儿童和青少年。
在整个历史中，脑膜炎的症状在古代文献中都有描述，甚至希波克拉底在他的作品中都描述了脑部炎症。
第一次脑膜炎球菌性脑膜炎的暴发是在1805年的日内瓦，在非洲第一次是在1840年暴发的。当时流行的“瘴气理论”将这种疾病的传播归因于“空气不良”，人们认为这不是传染性的。
John Abercrombi在发展对脑膜炎的认识方面发挥了重要作用。在他的神经病理学教科书中，他是最早使用“脑膜炎”一词的人之一，直到1828年这项工作之后，该术语才被普遍使用。
直到1882年，才从受感染患者的脑脊液中分离出引起这种疾病的病原体。1887年，荷兰生物学家Anton Vaykselbaum首次将细菌感染作为脑膜炎的病因。该生物体可携带于健康个体的鼻咽中的事实于1890年首次被发现。
到19世纪末，人们已经知道了几种细菌，但是只有在患者已经死亡后才能识别它们。Heinrich Quincke（1842-1922年）改变了这种情况。Quincke是第一个描述在患者还活着的情况下如何使用空心针获取脑脊液的腰椎穿刺进行诊断的方法。
在1805年的日内瓦流行病期间，使用催吐药治疗患者，以催吐呕吐物，奎宁酒并通过水blood进行放血。人们认为通过放血和呕吐减少体内的液体量将减轻炎症的压力。同样，在将腰椎穿刺用于诊断之前，在19世纪末期，治疗性地使用了引流脊髓液以减轻“过多液体”的压力。
尽管在19世纪末期诊断方面取得了进步，但尚无有效的治疗方法。
1909年，鉴定了脑膜炎球菌的免疫学上不同的血清型。这为Flexner在1913年建立的血清疗法奠定了基础。
在20世纪初广泛流行的脑膜炎球菌性脑膜炎期间，德国的Georg Jochmann和纽约的Simon Simon都在寻找预防脑膜炎的方法。他们都产生了免疫血清或抗血清，其中含有来自注射了引起脑膜炎的细菌的动物的特异性抗体。这似乎可以预防脑膜炎并具有治疗作用。将马抗血清直接注射到脑脊髓液中成为脑膜炎球菌性脑膜炎的主要治疗方法，并且是第一个有效的治疗方法。在第一次世界大战中，它挽救了许多生命。
1935年，磺胺类药物成为治疗脑膜炎球菌性脑膜炎的首选治疗方法。磺胺类药物比抗血清便宜，风险低。
到1941年，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉素后，不再推荐使用抗血清，青霉素是第一种常用的抗生素。这标志着抗生素时代的开始。
第二次世界大战期间，记录到几次脑膜炎球菌性脑膜炎的爆发，尤其是在军事人员中。关于青霉素治疗的大量脑膜炎球菌性脑膜炎患者的第一批报道来自美国陆军，这种疗法非常有效。一份报告描述了71名士兵中的一次爆发。用青霉素治疗后，只有一人死亡。
在1960年代，磺胺类药物变得无效，因为细菌对药物的抵抗力增强了。实际上，不是引入抗生素，而是耐药性的发展使磺胺类药物治疗脑膜炎的时代终结了。现在，对于许多医疗保健专业人员而言，抗微生物耐药性已成为首要任务，这就提出了这种治疗将持续多长时间的问题。
脑膜炎奈瑟菌是一种细菌性病原体，是革兰阴性双球菌，具有抗吞噬作用的荚膜。
脑膜炎球菌可根据不同的荚膜多糖细分为血清群。八个血清群最常引起人类感染（A，B，C，X，Y，Z，W135和L）。
脑膜炎球菌被认为是一种不易培养的细菌。从临床部位（如血液和脑脊液）获取标本后，在处理样品时必须格外小心。该生物极易受冷，高pH和干燥的影响。因此，必须迅速处理标本。应当进行腰穿检查以检查脑脊液并进行革兰染色。
脑膜炎奈瑟菌仅感染人类。脑膜炎球菌感染的病理生物学与鼻咽定植和多种毒力因子有关。脑膜炎奈瑟菌在鼻咽表面定植是发生全身感染的先决条件。
脑膜炎奈瑟菌利用多种毒力因子粘附和侵袭人类上皮细胞和内皮细胞，并逃避人类免疫反应。迄今为止已确定的主要毒力因子包括：
急性脑膜炎球菌病最常表现为3种综合征：脑膜炎（流行性脑脊髓膜炎，简称流脑）、脑膜炎伴脑膜炎球菌血症，以及不伴脑膜炎临床证据的脑膜炎球菌血症。
脑膜炎奈瑟菌所致脑膜炎的典型初始表现包括平素体健的患者突然出现发热、恶心、呕吐、头痛、注意集中力下降和肌痛。
肌痛可能是一个重要的鉴别症状，偶尔可出现非常剧烈的疼痛，这种疼痛通常比病毒性流感中的肌痛更严重。疾病进展通常相当迅速，可在数小时内从健康转变为严重疾病。
脑膜炎球菌感染的临床表现多种多样，为了做出诊断，需要对该病保持高度怀疑并仔细寻找疾病线索，特别是在本地没有发生流行的情况下。
生命体征常显示为血压降低和脉搏加快。应加强搜寻瘀点和瘀斑。体格检查还应包括脑膜刺激征，如Kernig征和Brudzinski征。然而，缺乏脑膜炎体征并不能排除全身性脑膜炎球菌感染的诊断。
脑膜炎球菌性脑膜炎和脑膜炎球菌血症常导致休克、弥散性血管内凝血以及暴发性紫癜。
在脑膜炎球菌性脑膜炎患者就诊时或更多是在疾病恢复期有可能出现多种并发症，包括免疫复合物相关的并发症，如关节炎、胸膜炎、血管炎和心包炎。
在非洲、亚洲部分地区、南美洲和前苏联的脑膜炎大规模流行非常常见。这些流行最常由脑膜炎奈瑟菌血清A群引起，偶尔是脑膜炎奈瑟菌血清C群。
流行脑膜炎球菌感染发生有不规则的间隔,在撒哈拉以南的非洲所谓的“脑膜炎地带”，通常为7到10年。在这些流行率情况可高达1/1000年总人群，两岁以下的儿童为1/100。
非洲脑膜炎带是撒哈拉以南非洲的一个地区，那里的脑膜炎发病率很高。它由（从西到东），冈比亚，塞内加尔，几内亚比绍，几内亚，马里，布基纳法索，加纳，尼日尔，尼日利亚，喀麦隆，乍得，中非共和国，苏丹，南苏丹，乌干达，肯尼亚，埃塞俄比亚，厄立特里亚。
根据世卫组织(WHO)的通报，2015年，血清C群脑膜炎奈瑟菌在非洲脑膜炎流行地带引起的最大规模的脑膜炎疫情发生，有8500例脑膜炎球菌性脑膜炎疑似病例，其中包括573例死亡病例。
B群脑膜炎球菌病在2000年和2015年之间的全球发病率显示，在大多数国家每年发病率小于2/10,000人，在此相对低发病率的国家中，不同国家之间差异大。发病率明显高的国家和地区有澳大利亚、欧洲、北美和南美；中国和印度仅有散发病例报告，除了南非之外，撒哈拉以南的非洲几乎没有此病报告。
以美国为代表，四价疫苗接种使得B群成为最常见血清群
W135群是一种不常见的脑膜炎球菌血清群，其最大的感染暴发是在2000年和2001年从沙特阿拉伯麦加返回的朝圣者中，有400多名病例。在亚洲、欧洲的几个国家和美国检测到相关病例。在美国出现3例，1例为返回的朝圣者，2例为朝圣者的接触者。
中国曾是A群脑膜炎球菌病脑膜炎球菌病高发国家，记载发生过5次全国性A群脑膜炎球菌病流行，各省份均有脑膜炎球菌病病例报告。20世纪80年代随着A群脑膜炎球菌多糖疫苗和AC群脑膜炎球菌多糖疫苗纳入国家免疫规划并广泛使用，脑膜炎球菌病发病率大幅下降。
中国安徽省2003年至2005年暴发了新的血清群C群脑膜炎球菌病(72例中有10例暴发)。分子鉴定发现此菌株(序列类型-4821)不属于任何之前报道的序列类型，形成了一个新的高毒力的谱系。
2010年以来，脑膜炎球菌病报告病例主要分布在新疆、河北、安徽、四川、贵州和广东等省份，主要流行和病例发生季节为冬春季。各年龄组人群均有脑膜炎球菌病病例报告，主要发生在<15岁人群。<5岁儿童具有较高发病率，年龄越小发病率越高，尤其是6月龄至2岁的婴幼儿。不同菌群脑膜炎球菌病病例构成随时间呈明显变迁趋势，A群脑膜炎球菌病病例构成总体呈减少趋势，C群脑膜炎球菌病病例构成呈先增加后减少趋势，B、W群和其他群(包括未分群)脑膜炎球菌病病例的构成则呈上升趋势。
脑膜炎球菌被认为是一个呼吸道病原体，最有可能是通过气溶胶传播。很明显，在欠发达国家发病率高，在某种程度上是由于贫困和拥挤、恶劣的卫生条件以及营养不良所致。
群体免疫和与流行株相关的特殊毒力特性等因素导致感染的快速传播。从一个东非和中非流行的克隆株分析表明此流行菌株大约7年之前在中亚已经出现，在印度北部和巴基斯坦蔓延到沙特阿拉伯，然后通过从麦加朝圣者带到非洲。当时许多从麦加回来的美国朝圣者被发现鼻咽部携带有这种流行菌株。
鼻咽部脑膜炎球菌携带在该病原体传播中的重要性和疾病的发展是从新兵入伍的经验中被认识的。在接种疫苗之前，美军新兵营地脑膜炎球菌病流行感染是一个主要问题。在整个19世纪，在克里米亚和美国内战的记录，可以发现新兵的特别易感。
新兵中的脑膜炎球菌流行是军事动员的主要后果。结果，军方参加了许多有关脑膜炎球菌疾病的重要研究，包括化学预防和免疫学方法的发展以预防感染。在第一次世界大战期间，英军意识到在流行病发生之前和期间，携带这种毒株的频率增加了。随着磺胺类药物作为脑膜炎球菌疾病的早期抗菌药物的问世，美国军方对磺胺类药物进行了化学预防，从而大大降低了第二次世界大战期间新兵的疾病发病率。战争结束后，青霉素G的供应极大地改善了脑膜炎球菌性脑膜炎和败血症的治疗，导致死亡率大幅下降。
1963年，首次对磺胺类药物产生抗药性的报道出现在加利福尼亚州的奥德堡，其中包括军事人员。磺酰胺不再能控制鼻咽传播。在越南战争期间，一些新兵训练中心的脑膜炎球菌感染发生率达到了流行水平。美国军方继续进行化学预防，从而确定了利福平和米诺环素为有效药物。美国军队在脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗的开发中也发挥了重要作用，该疫苗成功地预防了新兵中的脑膜炎球菌疾病。
自从进行疫苗接种以来，1972年美国所有新兵都接种含有A群、C群、Y群和W135群多糖的四价疫苗，此后流行未再发生。
在一项英国2507名大学生进行的研究中，在秋季学期脑膜炎球菌带菌率有大幅上升。在学校的第一个星期(10月初)，鼻带菌率从7%上升到23%，那些住宿学生鼻带菌率从10月初的14%上升到12月的34%。
2000年，美国疾病控制与预防中心（CDC）的免疫实践咨询委员会（ACIP）建议，大学应告知所有学生及其父母有关脑膜炎球菌疾病的风险和疫苗的可获得性。
播散性脑膜炎球菌感染诊断的金标准是从通常无菌的体液中分离出脑膜炎奈瑟菌，例如血液或脑脊液，较少情况下可以从例如滑液、胸腔积液或心包积液中分离到细菌。
通过培养分离致病菌可以确定感染的病因并能够进行抗生素敏感试验。皮肤病灶的革兰染色和培养可提高诊断检出率。
由于脑膜炎球菌感染的结果与开始抗菌和支持疗法的速度有关，因此采取了许多方法来减少诊断时间。在凝集试验中使用特定的抗荚膜抗血清可以用于脑膜炎奈瑟菌感染的早期床旁诊断。
对于诊断脑膜炎球菌感染，聚合酶链反应(PCR)是一种敏感而快速的工具。
早期诊断对脑膜炎球菌病患者的治疗非常关键。所有突发发热性疾病的患者(特别是有瘀点和/或脑膜刺激征的患者)的鉴别诊断都应考虑到脑膜炎球菌感染。疑似细菌性脑膜炎时，在等待脑脊液细菌生长、分离鉴定及药敏结果期间，应对患者予以覆盖最可能病原体的经验性治疗。
对于疑似细菌性脑膜炎的治疗，推荐在等待细菌分离鉴定及药敏结果时给予第三代头孢菌素(如头孢曲松)并联合万古霉素。
血管系统衰竭和休克是脑膜炎球菌疾病的常见早期表现，血管活性药物和积极的补液治疗是处理脓毒性休克所必需的。预防暴发性紫癜的关键在于早期积极地进行抗生素治疗和血管灌注支持。部分病例可能需要对病变进行手术清创和皮肤移植。手指/足趾或肢体深部坏死可能需要截肢。
在抗生素和免疫血清治疗问世前，脑膜炎球菌感染的死亡率为70%-90%。20世纪30年代晚期出现磺胺类药物后(随后10年青霉素问世)，脑膜炎球菌病的预后得到了显著改善。尽管目前支持治疗有了很大进展，但这种死亡率水平仍与20世纪60年代后期相近。根据CDC的报道，目前美国该疾病的死亡率为10%-15%。
脑膜炎球菌感染的预防方法包括在识别指示病例后的抗生素化学预防、在疑似或确诊脑膜炎奈瑟菌感染患者开始接受有效抗生素治疗后持续24小时采取飞沫传播预防措施、暴露前进行疫苗接种，以及避免危险因素。
由于密切接触者中继发病例的发生率在指示病例起病后不久最高，所以应尽早(最好在确认指示病例后24小时内)给予抗生素预防。在暴露于指示病例后14日以上给予化学预防很可能作用有限，甚至没有作用。化学预防可以选用利福平、环丙沙星和头孢曲松。
对于侵袭性脑膜炎球菌疾病患者，采用头孢曲松或其他三代头孢菌素之外的其他药物进行全身治疗不能可靠地根除鼻咽部携带的脑膜炎奈瑟菌。因此，如果采用其他药物治疗，则患者应在出院前接受头孢曲松来清除鼻咽部携带菌，以防止随后将病原菌传播给密切接触者。
1907年，有学者尝试脑膜炎球菌灭活全菌体疫苗和外毒素疫苗，最终因不良反应大且免疫效果差而被放弃。
Gotschlich等在20世纪60年代采用十六烷基三甲基溴化铵在脑膜炎奈瑟菌的培养液中提取大分子荚膜多糖抗原，研制成功MPV⁃AC。随后陆续研制出以荚膜多糖为基础的MPV⁃A、MPV⁃C和MPV⁃ACYW。
为了提高荚膜多糖抗原在<1岁婴儿中的免疫效果，20世纪90年代首先由美国Chiron公司和Wyeth公司利用白喉毒素的无毒突变体(CRM197)、Baxter利用破伤风类毒素(TT)为蛋白载体研制成功MPCV⁃AC。
2005年，MPCV⁃ACYW研制成功，增强了脑膜炎球菌疫苗的免疫保护效果。
目前中国上市的脑膜炎球菌疫苗包括MPV、MPCV和含MPCV的联合疫苗。MPV包括MPV⁃A、MPV⁃AC和ACYW群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPV⁃ACYW); MPCV包括MPCV⁃AC；为减少疫苗免疫接种剂次，2014年中国批准上市AC群脑膜炎球菌多糖结合b型流感嗜血杆菌结合联合疫苗(MPCV⁃AC⁃Hib)。
遵照《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2016年版)》的规定MPV⁃A接种2剂次，分别于6月龄、9月龄各接种1剂，各剂次间隔至少3个月。MPV⁃AC接种2剂次，分别于3周岁、6周岁各接种1剂，各剂次间隔至少3年。MPV⁃AC第1剂与MPV⁃A第2剂，间隔至少1年。
3~23月龄婴幼儿，基础免疫完成2~3剂次，各剂次间隔至少1个月，可视为完成国家免疫规划脑膜炎球菌疫苗的基础免疫，间隔5年需加强免疫1剂次MPCV⁃AC。
≥2岁人群接种1剂次MPCV⁃AC，间隔5年需加强免疫1剂次MPCV⁃AC。
2~5月龄:基础免疫3剂次，各剂次间隔至少1个月。
6~11月龄:基础免疫2剂次，各剂次间隔至少1个月。
12~71月龄:基础免疫1剂次。
完成MPCV⁃AC⁃Hib基础免疫者:可视为完成国家免疫规划脑膜炎球菌疫苗的基础免疫，需在基础免疫后间隔5年加强免疫1剂次MPCV⁃AC。≤12月龄完成MPCV⁃AC⁃Hib基础免疫者，需在18月龄时加强免疫1剂次b型流感嗜血杆菌(Hib)结合疫苗，12~71月龄完成MPCV⁃AC⁃Hib基础免疫者，不需要加强免疫Hib结合疫苗。
不建议MPV⁃ACYW用于<2岁儿童的脑膜炎球菌疫苗的基础免疫。
3和6岁儿童的加强免疫可使用MPV⁃ACYW替代MPV⁃AC。
脑膜炎球菌疫苗的安全性研究数据显示，婴幼儿、儿童、青少年和成人无论是接种MPV、MPCV以及MPCV⁃AC⁃Hib均未发生严重不良反应，常见的局部反应为接种部位疼痛、红肿等，常见的全身反应为发热和过敏，大多表现较轻，可自行缓解，疫苗具有良好的安全性。
MPCV免疫原性和持久性要优于MPV，但我国尚未列入免疫规划疫苗，应全面收集、开展流行病学、疫苗学和卫生经济学等多方面研究，脑膜炎球菌疫苗免疫接种策略修订时应考虑MPCV替代MPV的科学性和可行性。
B群脑膜炎球菌为目前全球主要流行血清群之一，近年来中国B群脑膜炎球菌病病例上升趋势明显。国际上已广泛应用多种类型B群脑膜炎球菌疫苗，中国尚无B群脑膜炎球菌疫苗，应加强引导和重点支持中国B群脑膜炎球菌疫苗研发。
下面来总结一下，从三十八讲开始，我们连续介绍了三种引起脑膜炎的细菌（肺炎链球菌、李斯特菌和脑膜炎奈瑟菌），其流行特征和临床表现各有不同。脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎球菌病具有烈性传染病的两个特征：传染性强和病死率高，人类为了应对其造成的危害，一面通过抗生素来治疗患者，同时通过疫苗来造成群体免疫以使整个人群获得免疫保护。脑膜炎奈瑟菌与其他细菌不同之处在于其特别容易造成中枢感染和诱发弥散性血管内凝血，造成死亡率居高不下，并且由于其多种多样的血清型，目前的疫苗和抗感染治疗均不能称得上完美。
今天留给大家的问题是脑膜炎奈瑟菌是一种革兰阴性的球菌，你回忆一下，我们在之前的讲座中还提到过他的一个兄弟，你记得是哪个吗？在微生物实验室中又该如何来鉴别这两个长得挺像的兄弟呢？欢迎您在留言区留言，和大家一起交流。如果您觉得本讲对您有帮助也请您在朋友圈分享给您的朋友，大家一起学习传染病知识。
编写 王新宇
编辑 王新宇
校对 王新宇
图片来自网络
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