WHO更新COVID-19药物治疗指南

概述

自2019年12月以来，新型冠状病毒感染病例（COVID-19，简称新冠）已经波及到了全球各个国家，导致大量的感染病例、重症及死亡。在抗击新冠疫情的漫长两年中，病毒的突变从未停止，目前世界上主要的流行株已从2019年末发现的原始株，转变为了2021年末发现的奥密克戎株（Omicron）；同时至少有5000余项新冠相关的临床试验在全球各地开展，不断有新药研发上市。

为了适应不断变化的疫情形势，及时获取、推广最新的临床药物试验证据，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在2020年9月4日于BMJ杂志首次发布了COVID-19药物治疗的动态指南。本文对最新的第十版本（2022年4月22日版本）的指南内容进行了翻译。指南及翻译内容并非替代临床判断或专家意见，而是为临床处理提供最新证据。本次指南荟萃了所有关键临床试验证据和相关文献，特别是WHO的SOLIDARITY研究。本次指南的修订主要对奈玛特韦/利托那韦及瑞德西韦的使用进行了更新。

主要内容

指南适用于所有确诊为新冠的患者，推荐意见基于新冠感染的严重程度，将所有正在用于或曾用于新冠治疗的药物分为四类：强烈推荐、弱/特殊条件下推荐、弱/特殊条件下反对、强烈反对。

非重型covid-19患者：

对具有住院高危因素的患者：强烈推荐使用奈玛特韦片/利托那韦片；弱推荐使用Molnupiravir、Sotrovimab、或瑞德西韦；

弱反对：系统性使用糖皮质激素；

强烈反对：恢复期血浆。

重型或危重型covid-19患者：

强烈建议：系统性使用糖皮质激素，联用IL-6受体阻断剂或巴瑞替尼。

弱反对：鲁索利替尼和托法替尼。

弱反对：恢复期血浆（临床试验除外）。

血清阴性COVID-19患者：

弱推荐：在能快速明确易感病毒基因型的前提下使用Casirivimab-Imdevimab。

所有COVID-19患者：

强烈反对：羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦；

弱反对：伊维菌素（临床试验除外）。

新冠病情程度分类

WHO指南对将确诊的新冠感染分为非重型、重型及危重型三类：

新冠病情程度分类	非重型：不满足重型或危重型的任何条件。
重型（满足以下至少一项）： ① 呼吸空气时，氧饱和度＜90% ② 出现肺炎体征； ③ 出现严重的呼吸窘迫（成年人：使用呼吸机辅助通气、无法说出完整句子、呼吸频率>30次/分；儿童：严重的胸壁回缩、发出咕噜声、中心性紫绀，或出现其他危险征象如无法吞咽母乳、嗜睡、抽搐或意识水平下降）。
危重型（满足以下至少一项）： ① 任何需要生命支持治疗的情况，如机械通气、应用血管活性药物等； ② 急性呼吸窘迫综合征； ③ 脓毒症； ④ 脓毒性休克；

抗病毒药物

奈玛特韦/利托那韦

奈玛特韦是一种SARS冠状病毒蛋白酶抑制剂，可阻断病毒复制。奈玛特韦与艾滋病病毒蛋白酶抑制剂利托那韦联合口服，可增强其药代动力学。奈玛特韦在体外保留了对Omicron BA1变异的活性，但其耐药风险仍不确定。

建议1:

对于住院风险高的非重型covid-19患者，我们建议使用奈玛特韦/利托那韦治疗（强烈推荐）。

建议2:

对于住院风险低的非重型covid-19患者，我们建议不要使用奈玛特韦/利托那韦(弱/特殊条件下推荐)。

瑞德西韦

(更新9，2022年4月22日发布，取代了之前的建议)

瑞德西韦是一种核苷类似物，与新型冠状病毒聚合酶相互作用，在RNA基因组合成过程中引发延迟链终止。该药物被用于治疗新型冠状病毒感染。基于来自包括7333名COVID-19患者的4个随机对照试验的数据，2020年11月20日WHO提出建议，无论疾病严重程度如何，都不对COVID-19患者使用瑞德西韦。在该指南的第10次修订中，对非严重疾病患者使用瑞德西韦提出了新的建议。

建议1：

我们建议对非重型COVID-19患者使用瑞德西韦治疗，对住院风险最高的患者有条件使用(弱/特殊条件下推荐)。

利与弊的平衡——在非重型的高危患者中，中等确定性证据表明瑞德西韦可能在很大程度上降低住院率，但对死亡率几乎没有影响。瑞德西韦对机械通气和症状消退时间的影响是非常不确定的。严重不良反应导致停药的可能性较小。

适用性——只有一项试验纳入了儿童(12岁及以上)，且人数较少；因此，这项建议是否适用于儿童仍不确定。在缺乏体重<40 kg、年龄≤12岁儿童的临床试验数据的情况下，不建议在这些儿童中使用瑞德西韦。对孕妇或哺乳期妇女使用瑞德西韦的情况也存在不确定性。孕妇个人和医疗保健提供者应该在同时考虑药物对母亲和胎儿的潜在风险和获益的情况下，共同做出是否用药的决定。

Molnupiravir

(更新8,2022年3月1日发布)

Molnupiravir是一种口服抗病毒药物。它被重新用作COVID-19的抗病毒药物，因其可制新冠病毒的复制，其体外效力与瑞德西韦大致相似。根据仓鼠和人类细胞模型的研究，该药物在体内对Alpha和Beta变异株，以及体外对Delta和Omicron变异株具有活性。体外和动物研究表明其有致癌的可能，但缺乏长期随访的数据证据。关于其他长期危害也存在不确定性，这种药物对变异病毒的疗效仍不确定。

建议:

我们建议对非重型COVID-19患者使用Molnupiravir治疗，尤其对住院风险最高的患者推荐 (弱/特殊条件下推荐)。

Sotrovimab

(更新7,2022年1月14日发布)

Sotrovimab是一种人单克隆抗体，可与新冠病毒刺突蛋白中的一个高度保守的表位结合，阻止病毒进入细胞。预计Sotrovimab和Casirivimab-Imdevimab等单克隆抗体对新冠病毒也有类似的疗效。然而，它们对刺突蛋白的作用可能使它们对新出现的病毒变种(如刺突蛋白被改变的Omicron株)的效力降低。

建议：

我们建议对非重型COVID-19患者中，住院风险最高的患者使用Sotrovimab治疗 (弱/特殊条件下推荐)。

Casirivimab-Imdevimab

(更新5,于2021年9月23日发布,2022年3月1日更新)

更新特殊条件下可以推荐Casirivimab-Imdevimab治疗后，更多的临床前证据出现了。大量的体外数据和体内验证性评估表明，Casirivimab-Imdevimab对Omicron BA1变异缺乏疗效。因此，Casirivimab-Imdevimab不再被推荐作为COVID-19的治疗用药，除非可以进行快速病毒分型明确患者感染的新型冠状病毒病毒株型（如Delta株）。

建议1:

我们建议对非重型COVID-19患者使用Casirivimab-Imdevimab治疗，条件是住院风险最高，且病毒基因分型可以确认新冠病毒株型(即不包括Omicron BA.1)(弱/特殊条件下推荐)。

建议2:

我们建议对COVID-19重型或危重型患者使用Casirivimab-Imdevimab治疗，条件是血清状态为阴性，且病毒基因分型可以确认新冠病毒株型 (即不包括Omicron BA.1)(弱/特殊条件下推荐)。

激素

建议1：

建议对重型或危重型COVID-19患者使用全身性激素治疗（强烈推荐）。但对于儿童、罹患结核以及免疫缺陷者，糖尿病患者应当根据实际情况决定是否用药。

建议2：

不推荐对非重型COVID-19患者使用全身性激素治疗（弱/特殊条件下推荐)，但下列特殊情况需要重新考虑，如：

1.   因其他原因（如慢性阻塞性肺病、慢性自身免疫性疾病）在罹患COVID-19之前就已经在应用全身性激素的患者。

2.   COVID-19临床症状加重（如呼吸频率加快、呼吸窘迫征象或低氧血症）应使用全身性激素治疗。

3.   妊娠：如果没有母体感染的临床证据并且有足够的分娩和新生儿护理，则可以对孕24至34周有早产风险的孕妇进行产前皮质类固醇治疗。罹患轻中度COIVD-19孕妇使用产前皮质类固醇治疗的获益可能高于风险，应综合考虑产妇与早产新生儿的利弊、根据孕妇临床情况、个人与家庭医院，以及医疗保健资源情况而作出决定。

4.   应考虑激素使用后可能恶化的感染性疾病，如，与皮质类固醇治疗相关的粪类圆线虫感染，在流行区若使用激素治疗，应进行诊断或经验性治疗。

白介素-6（IL-6）受体阻滞剂

白介素6（IL-6）受体阻滞剂，如托珠单抗和全人源化IL-6受体阻滞剂是用于类风湿性关节炎的单克隆抗体。IL-6浓度升高与COVID-19的严重后果相关，包括呼吸衰竭和死亡。IL-6受体阻滞剂可拮抗膜结合及可溶形式的IL-6受体，阻断细胞因子的激活和针对感染产生的免疫反应调节。

建议：

推荐重型或危重型COVID-19患者使用IL-6受体阻滞剂（托珠单抗或全人源化IL-6受体单抗）（强推荐）。

注意：IL-6 受体阻滞剂和巴瑞替尼不应同时使用，应视为替代品。建议满足严重程度标准的患者应同时接受皮质类固醇和IL-6受体阻滞剂，或巴瑞替尼。

Janus激酶抑制剂

JAK抑制剂可抑制响应多种白介素、干扰素、集落刺激因子和激素刺激的细胞内转导信号，因此可干扰包括抗病毒反应、血管紧张素转换酶2表达、T细胞功能和分化以及巨噬细胞活化在内的细胞反应。

建议1：

推荐巴瑞替尼治疗重型和危重型COVID-19患者（强推荐）。

建议2：

不推荐重型和危重型COVID-19患者使用鲁托替尼或托法替尼（弱推荐，或有其他特殊情况）。

注意：

1.   巴瑞替尼和IL-6受体阻滞剂联合使用可能会增加危害，如继发性细菌和真菌感染，在无增加获益的证据情况下，建议临床医生不要同时使用这两种药物

2.   只有当巴瑞克替尼和 IL-6 受体阻滞剂（托珠单抗或沙利鲁单抗）均不可用时，临床医生才应考虑使用鲁索替尼或托法替尼。

3.   目前JAK抑制剂是否适用于儿童的证据不明确，鲁索替尼或托法替尼在孕妇在或哺乳期妇女的适用性证据也不明确。

恢复期血浆

（更新第6版，2021年12月6日发布）

恢复期血浆疗法需要将感染后康复的新冠患者血浆的中和抗体转移到活动性感染的病人体内，涉及寻找适合的供体、恢复期血浆的收集、储存、转运、以及向受体输注等过程。不同的捐赠者之间中和抗体的滴度变化很大，且测量抗体水平的方法也多种多样。

建议1：

不建议对非重型新冠患者使用恢复期血浆（强烈推荐）。

现有证据表明，在非重型的新冠患者中，恢复期血浆对死亡率（高度明确）和机械通气（中等明确）无明显影响，可能不增加额外的输血相关急性肺损伤、循环系统超负荷及过敏反应（中等明确），目前尚无数据评估恢复期血浆相关的住院风险；同时，考虑到血制品输注的潜在风险和实施难度，指南强烈建议对非重型患者不使用恢复期血浆。

建议2：

除临床试验外，不建议对重型及危重型新冠患者使用恢复期血浆（仅在研究环境下推荐使用）。

现有证据表明，在重型及危重型新冠患者中，恢复期血浆对死亡率、机械通气、症状改善时间、住院时长等关键指标上无重要作用（低/非常低明确性），尽管现有数据提示其可能不会提高输血相关急性肺损伤（中等明确）、循环超负荷（中等明确）、过敏反应（低明确性）的发生风险，血制品相关的风险永远无法忽视。因此，指南建议除临床研究以外，不对重型及危重型患者使用恢复期血浆。

中国抗击新冠形成了一套行之有效的方法，国际经验可以提供更多的借鉴。相信人类最终一定能够摆脱新冠，进入常态化。

注：文中图片基于网站https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379来源图片进行翻译

来源：https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379

翻译：王红羽、张昊澄、张怡、周晛、林可、喻一奇（排名不分先后）

编辑：喻一奇

审阅：阮巧玲、李涛、张文宏