天花：传染病从未离开
华山大众传染病学50讲-第五十讲
“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。
华山大众传染病50讲终于来到了最后一讲，今天我们会讲一个最最特殊的病原体，为何特殊？请容许笔者先卖个关子，放到之后揭晓。让我们先来看一起历史上的暴发事件。
暴发案例
前苏联 阿拉尔斯克，1971年
1971年夏天，一场致命的传染病在阿拉尔斯克暴发。阿拉尔斯克是当时苏联加盟共和国哈萨克斯坦在咸海北岸约有50,000人的一座城市。
1971年7月15日，一艘名为Lev Berg的生物研究船从阿拉尔斯克起航，其航行时间较长。该船原定在咸海附近的两个研究站稍作停留，并计划于1971年8月8日返回其母港。
Lev Berg船上的一名年轻渔场专家（患者甲）负责织网并收集各种鱼类和植物进行归档。作为船员中最年轻的成员，她是甲板上工作最频繁的人。她大部分时间都在撒网捕鱼，然后把撒网捕获的鱼类带到甲板下的小型实验室进行保存，进行简单分析并在实验室日志中注明。
Lev Berg探险队的主要目的是评估正常情况下本来直接注入咸海的水流用以灌溉棉花后对海洋生态所造成的破坏。根据她的个人帐户，在航行期间，她绝不允许离开该船。
面积不断缩小，逐渐干涸的咸海曾经是世界第四大湖
咸海曾以68,000平方公里的面积名列世界第四大湖，但1960年代以后，苏联的引水灌溉工程用以灌溉和种植稻米、棉花和谷物等农作物，此举导致流入咸海的水量大为减少咸海的面积不断地萎缩。至2007年，咸海的面积已萎缩至原面积的10%。2014年，南咸海东岸600年来首次干涸，预计2020年咸海彻底从地球上消失。
在旅途中，该船无意间偏离了原有航线，靠近到了Vozrozhdeniye岛附近，在那个小岛上苏联国防部正在进行BW野外测试。
当时BW到底是什么一直高度保密，一直到2001年11月，苏联前首席卫生医师Pyotr Burgasov接受采访时才得以知晓。他说，在咸海的Vozrozhdeniye岛上，测试了最强的BW配方。在一次BW测试中， Lev Berg靠近到了该岛15公里以内（应该不能近于45公里），该测试中有400克带天花病毒的生物武器在该岛上爆炸。
患者甲在8月11日或12日到达阿拉尔斯克回家后不久便发病了。她发烧、头痛和肌肉酸痛。她由母亲护理，并由当地的全科医生进行了探访，该医生在病史中记录到她发烧39°C并且咳嗽。医生开了抗生素和阿司匹林，但没有明确诊断。此后不久，她全身散布了皮疹，发烧突然加重。患者1及其家人的其他成员都已接种了天花疫苗。
8月27日，患者甲的9岁弟弟，患者乙，因发烧和皮疹而倒下。儿科医生诊断为荨麻疹，通常认为皮疹是一种过敏反应。患者乙用四环素和阿司匹林治疗，并在接下来的2周内完全康复。患者乙有典型的天花症状：高温持续3天，然后出现脓疱疹，皮疹覆盖了全身，直径约2至3毫米的脓疱。皮疹持续2周，然后结痂。皮疹消失后，他的天花疤痕在大约2年后消失了。
在接下来的3周中，阿拉尔斯克的医生又发现了8名患者，其中包括6名成人和2名儿童。这两个孩子未接种天花疫苗，出现出血性并发症并死亡。一名未接种疫苗的成年人（患者乙的23岁学校老师）也死于该疾病的出血性并发症。另外五名受感染的成年人已经接种了天花疫苗。
让我们一起来思考以下问题
天花如何传播？
为什么天花比几乎任何其他生物武器都更危险？
描述疾病的发病率和死亡率。
描述过去如何预防这种疾病的传播。这种策略是否能有效应对上述暴发？如果不行，请提出另一种控制疾病的方法。
天花是一种传染性疾病，以发烧，水疱和脓疱疹为特征，在非免疫性患者中死亡率很高。
一个大个子病毒
天花病毒是天花的病原体，天花病毒是痘病毒科中的正痘病毒。其他感染人类的痘病毒包括接触传染性软疣，痘苗（天花疫苗中使用的病毒）和猴痘。
与大多数其他DNA病毒不同，天花病毒是一种大型（200至400 nm）DNA病毒，其并不具备二十面体对称性结构。该病毒具有一个复杂的结构，带有一个外膜，两个侧面和一个哑铃状的核，其中包含一个单分子的双链DNA。
哑铃状的核衣壳结构
整个186,000个碱基对的基因组已测序。大多数基因与牛痘病毒的基因密切相关。用电子显微镜观察时，天花病毒呈砖状。
电镜下砖块状的天花病毒
一种古老的疾病
天花是一种极其古老的疾病，在历史上对人类造成极大危害。
古埃及木乃伊有天花留下的疤痕
古埃及法老拉米西斯五世的木乃伊和其他古埃及木乃伊上，发现有天花留下的疤痕。公元三世纪和公元四世纪罗马帝国都有大规模天花流行。
印第安人由于哥伦布大交换大量死于天花
在18世纪欧洲大陆流行有多种传染病，其中以天花的危害尤甚。欧洲殖民者还把天花带到新大陆，给生活在那里的印第安土著带来毁灭性打击。
从人痘到牛痘
在发现偶然通过皮肤擦伤暴露于天花病毒能够降低感染天花病毒的严重性之后，人们开始尝试控制天花。
中国古籍中所记载的人痘接种术
人痘接种的实践开始于公元10世纪的中国和印度；中国古代的人们发现，那些患过天花的幸存者不再患此症，由此发明了人痘接种术。据传11世纪中国就有接种人痘获得成功的例子，17世纪逐渐普及。
Jenner率先开始接种牛痘
在1796年，Edward Jenner发现，接种牛痘病毒能够保护个体免于感染天花，并且发生疾病的风险低于人痘接种。此后，痘苗病毒成为了天花疫苗的基础。并不明确痘苗病毒的起源。成功的疫苗接种可高效保护机体免于罹患任何天花病毒感染性疾病达5年，并能避免死亡或重症天花最多达20年。为了达到最佳的保护效果，有必要定期复种疫苗。
1805年牛痘法传入我国，我国医学家积极推广牛痘接种。1949年普种牛痘，并建立了天花监视系统。
迄今为止被消灭的唯一一种人类传染病
在1959年，世界卫生大会(World Health Assembly)采纳了目标为全球根除天花的计划。稳定的冻干疫苗的研制成功，意味着疫苗接种计划能够覆盖不太发达的热带国家。到1967年，加强了根除天花的工作力度。
到1977年全球已经逐步根除了天花流行
根除策略的关键组成部分包括：监测、检疫隔离感染者，以及对接触者和居住在附近地区的人群接种疫苗。天花病毒的潜伏期较长，接种疫苗能够改变疾病的病程，因此根除计划最终获得成功。天花病毒除了人类之外没有宿主，容易进行临床诊断，以及天花病毒不会导致潜伏性和持续性感染这个事实，都是成功根除天花的其他重要因素。
1980年WHO宣布在世界范围内天花根除
1977年10月，最后一次自然发生的天花感染发生在索马里。1978年9月，世界上最后一个已知病例是由英格兰伯明翰的一次实验室事故引起的。
1980年5月8日世界卫生大会庄严宣布世界及其人民已摆脱天花。
到1985年时，即在距离报告的最后一例天花病例不到10年时，全世界停止了进行常规预防天花的疫苗接种。
为何人类能够根除天花
1979年，全球宣布根除天花，这标志着现代医学的最大成就之一。
促进根除的几个因素：
人类是唯一已知的病毒宿主。
不存在无症状携带者状态。
可以使用有效的疫苗。
接种疫苗可预防或改善疾病预后。
尽管自根除以来没有报告病例，但是，由于担心天花可能成为生物恐怖主义的潜在因素，因此人们对该病毒仍然保持着警惕。
天花如何致病
天花以两种形式发生：重度天花是一种严重的疾病，未接种疫苗的人的死亡率为30％至50％；而轻度天花是一种轻度感染，死亡率低于1％。
巨噬细胞内大量繁殖的天花病毒
吸入的天花病毒进入呼吸道，在该处局部繁殖，然后巨噬细胞通过循环扩散到局部淋巴结。淋巴结内的繁殖随后导致原发性病毒血症，并向淋巴器官传播病毒。淋巴器官内的病毒扩增导致继发病毒血症，这与症状的发作和特征性天花疹有关。
天花的典型临床表现
天花最常见的特征是突然发高烧，剧烈头痛，腰酸和不适。然后，在出现这些症状后，在粘膜上开始出现病变（粘膜疹），随后出现皮疹，涉及面部、近端四肢、躯干和远端四肢。死亡风险与皮疹的严重程度密切相关。
天花患儿的特征性面部和躯干皮疹
天花感染的并发症包括皮肤继发细菌感染，溃疡性角膜炎和脑炎。
天花患儿的特征性上肢和躯干皮疹
什么是出血性天花
出血型天花是一种罕见的天花形式，表现为皮肤损害和粘膜出血。严重的虚脱，心力衰竭，弥漫性出血和骨髓抑制通常会在三到四天内导致致命的后果，因此被称为“大锤天花”。孕妇易患这种天花。但是，除非患者已知患有天花，否则很难识别出血性天花。
天花的传播有什么特点
天花只能通过人类传播。它主要通过呼吸道飞沫传播（例如通过打喷嚏或咳嗽）传播，需要人与人之间相当长时间的直接接触。一旦在他们的口腔和咽喉中出现病毒疹后，天花患者就会具有传染性，并且在皮疹开始时感染性最高。病人具有传染性，一直到最后的结痂脱落为止。
天花病毒可以通过与患者疱疹中的液体接触而发生传播。病毒可以通过直接接触这些液体或被它们污染的物体（例如被褥或衣服）传播。天花很少在封闭的环境中通过空气传播，例如建筑物（空气传播）。
在根除天花之前，传播通常仅限于同居一室的未免疫接种人员。由于潜伏期时间长，传播间隔相隔两到三周。因此，新的天花病例可能将在社区中出现数月之久。
没有见过天花病例，如何诊断与鉴别
自从1979年根除天花以来，大多数临床医生都未见过天花病例，因此可能无法识别特征性病变。天花的鉴别诊断中可以考虑多种疾病，包括水痘，猴痘或塔那痘感染。由于天花通常会导致严重的疾病，死亡率很高，而其他感染通常是轻度的，因此大多数可以从临床上与天花病毒感染区分开。流行病学史也有助于区分这些病因。
水痘和天花的皮疹分布和形态有所不同
在水痘感染（水痘）患者中，病变处于发展的各个阶段，而在天花中，所有病变在形态上都相似。此外，水痘感染患者通常病情较轻。但是，在轻度天花流行期间或在先前已接种牛痘疫苗的患者中出现轻度天花感染时，很难区分轻度至中度水痘和天花。
人类猴痘的皮疹可能很难与天花区分开。关键的临床特征是猴痘与颈部和腹股沟淋巴结肿大相关，患者比天花患者症状较轻。猴痘患者也可能有去非洲旅行或接触过该地理区域动物的历史。
特纳河痘是在非洲获得的另一种痘病毒感染，可能与天花混淆。它感染非人类的灵长类动物，并被认为是通过节肢动物作为媒介传播给人类的。然而，与天花不同，这种感染是自限性的，皮疹通常是局部的。
极少数情况下，使用天花疫苗免疫的患者会发生播散性牛痘感染。过去发生这种情况时，需要进行病毒分离以区分播散性牛痘感染和天花。
天花的诊断和治疗
天花的明确诊断通常是在分子测试的基础上进行的。
天花的主要治疗方法是支持治疗。2018年7月，抗病毒药tecovirimat在美国被批准用于治疗天花。Tecovirimat靶向针对病毒成熟所需的病毒包膜蛋白，并抑制感染性正痘病毒从受感染细胞中释放。该药物目前只能通过美国政府的“国家战略库存”来获得。
一旦天花暴发的应对措施
在天花暴发的情况下，预防措施包括使用适当的感染控制预防措施和疫苗接种。
对于患有急性全身性水疱或脓疱疹的患者，应采取适当的标准，空气传播和接触传播的预防措施。具体应该包括正确佩戴的N95防护口罩，手套和隔离衣。如果需要转运患者，则应使用床单遮盖患者的皮疹，并应使用N95呼吸器或手术口罩遮盖患者的口鼻。
虽然自然天花已消失，但世界上还有少数几个实验室保留有天花病毒，某些动物的天花病毒与人类很相近，有感染人类的可能，许多国家储备了痘苗病毒疫苗，以防万一。
划痕皮肤接种-古老的接种方法
如果接触天花，立即接种疫苗可以减轻疾病的严重程度。痘苗病毒疫苗接种采用的是划痕法；将感染剂量置于无菌的双叉针上，然后在臂部三角肌区的表皮上轻刺15次。在首次疫苗接种后2-5日会形成丘疹，在2-3日后变成水疱。到8-10日时，水疱达到最大体积。2周内形成痂，当愈合完成时会留下一个瘢痕。在疫苗接种后的头2周，受种者常常存在轻度发热和局限性淋巴结肿大。
接种痘苗病毒疫苗所需要的双叉针
在接种后的头2周，疫苗接种部位的病毒排出量最大，但在痂脱落之前，仍然可以培养出病毒。虽然使用半封闭性敷料可预防接触和疫苗的环境播散，但推荐用干纱布覆盖疫苗接种部位，干纱布能减少接种部位周围出现继发性痘损害。
图示如何使用双叉针接种
采用皮肤接种主要有2个原因
在天花根除项目期间，疫苗接种后出现的瘢痕可作为核实疫苗接种的方法。
人们发现，采用划痕法之外的其他方式接种疫苗，其免疫应答较差。
最后我们对本讲进行一下小结，天花是人类在全球范围内根除的第一种人类传染病。天花病毒得以根除的原因既包括病毒本身特点（人类是唯一宿主、没有无症状感染者、病毒本身只有一种血清型、DNA病毒不易变异），也包括全世界人民在根除该种疾病在全球范围内共同努力。
然而，天花也是人类迄今为止根除的唯一一种人类传染病。人类尝试过根除麻疹、水痘、疟疾、结核等疾病，但这些疾病在人类即将跨入21世纪20年代的今天依然在全球肆虐，有些疾病有疫苗、有些疾病尚无有效安全的疫苗，因此人类和传染病的斗争还将继续下去。
更为令人担忧的是，类似天花和炭疽等病原体又被某些恐怖主义组织当做武器来使用，而天花正因为由于已经在全球根除，全世界的人类几乎对其都不具有免疫力，一旦发生传播，后果不堪设想。
在笔者看来，传染病会和人类长久共存，人类为了保护自己的种族延续，必须也必将持久地和传染病作斗争。作为一名从事传染病研究和临床工作的专业人员，必须从更高的层面来看待传染病，不断学习，不断实践，为人类健康事业献出自己的智慧和汗水。