【疫苗简史】从天花如何被消灭谈起
昨日关于欧美“猴痘”疫情的文章获得了大家广泛的关注，其中提到了猴痘与天花是近亲，接种天花疫苗对猴痘有部分的保护作用，大家对能否接种天花疫苗提出了很多问题。然而天花离开人类也已经有很长一段时间了，世界范围内停止接种天花疫苗也已经很久了。我们翻出了两篇关于天花和天花疫苗的旧文供大家阅读，希望大家能有所收获。
《从天花如何被消灭谈起》一文首发于2021年3月13日，是2021年年度系列科普文章《疫苗简史》的第一讲（有删减）。
距离世界卫生组织宣布在全球范围内消灭天花已经过去了40多年，在日常生活中也已经几乎见不到天花后遗症的幸存者，但每当谈起传染病和疫苗的历史，总是要从天花谈起。在天花被消灭之前，它困扰人类的时间至少有3000年之久，仅在20世纪就导致3亿人死亡，相当于平均每年死亡400万人。
天花是独一无二的，不仅体现在它是第一种人类使用免疫接种的方法控制的传染病，也是到目前为止我们通过自身努力消灭的唯一一种人类传染病。无论从哪种角度来看，如何评价天花或天花的疫苗接种将成为评估未来疫苗的基准，也将是我们这个“疫苗简史”系列的起点。
天花和古老的人痘接种
天花是一种古老的疾病，无论是从古籍典故中，还是考古学发现中，我们都已经发现了天花的踪迹。中国最早关于天花病情的明确记录是晋代著名医学家葛洪的著作《肘后救卒方》，书中记载：“比岁有病时行，乃发疮头面及身，须臾周匝，状如火创，皆带白浆，随決随生。不即治，剧者多死；治得差者，疮瘢紫黑，弥岁方灭，此恶毒之气。” 这与现代医学对于天花临床表现的描述高度一致。
人类在和天花上千年的斗争过程中，有了一些关键的发现：
天花虽然是个致命的疾病，但人类得病后只要能够度过危重的急性期，便能够慢慢恢复，不会成为慢性疾病，并且但凡是罹患天花后能够幸免于难的人可以不再得第二次。
天花具有传染性，只要接触了天花患者，或者是其衣物都可能导致发病。
如果只是少量接触天花患者的痂疮，虽然也会发病，却往往不会导致严重的疾病。
基于上述认识，古代中国就已经出现了通过主动接触天花患者被感染，从而避免今后再次被感染的初步想法和实践。而这种方法，就是“人痘”接种的起源。
到了明清时代，中国的人痘接种法逐渐成熟，常见的有三种方式：或将天花病变或结痂脓液放入健康儿童的鼻孔；或是给健康的孩子穿上被感染者穿着的衣服；或通过银管将来自患者病程晚期的干燥粉状的天花痂皮吹入鼻腔。人痘接种后的儿童，会在大约7天内出现发热，但多数只是伴有轻症的天花病例的表现。通过这样一个人为感染的过程，可以防止孩子再次染上天花。
通过银管将来自患者的干燥，粉状，天花结皮吹入鼻腔
虽然这种方法如今看来有太多的不确定性，但是当时的这种基于经验的做法或许也是一种无奈的选择。“人痘”接种的做法经过改进和适应后，逐渐传到了印度和北非，并且传入欧洲和美洲。
伦敦皇家学会于1700年首次通过演讲公开介绍了来自中国的鼻内种痘术。随后在皇家的赞助和皇家医生的指导下，对来自伦敦纽盖特监狱的六名死囚进行了针刺法人痘接种的试验。如果他们在随后接触天花后能够幸存下来，将被免除死刑；结果所有六人都表现出了针对天花的保护力。随后这种做法的范围逐渐扩大，但也只是限于英格兰的上流社会，并且仍然被医学界认为是一种有点冒险的程序，会伴随着2％的死亡率，偶尔的严重发病率以及持续存在的传染威胁。
人痘接种从现在的角度来看，说到底接种的还是具有活性的天花病毒，或者说是灭活不彻底的病毒，因此风险还是非常高的。很多人可能因为接种人痘而丧命，当时的人接受的比例也不是很高。而牛痘接种的出现彻底改变了这一种情况。
从人痘到牛痘，一字之差有了根本性改变
就在人痘接种在上流社会流行的同时，在英格兰的农村，有人发现挤奶女工可能因为在挤奶过程中接触了牛痘——一种牛感染的出痘的疾病，可以免受天花侵袭，并且挤奶女工的皮肤多数没有感染天花留下的疤痕。这时，出现了一名划时代的人物——乡村医生爱德华·詹纳，他以当时只是在农村流行的关于牛痘对天花的保护作用的知识为基础，对该问题进行了一系列的研究。
1798年他研究结果的出版申请在被皇家协会拒绝后，自费出版，题名为《格洛斯特郡发现的一种以牛痘为名的疾病，对牛痘疫苗的成因和影响的调查》。在报告中，他系统介绍了23个病例报告，其中一些涉及一个以上的个体，还有些仅基于二手信息，但都记录了牛痘对天花的保护作用的流行病学和实验证据。
詹纳从流行病学的角度报告说，有17例自然感染了牛痘后，接种人痘时不再会出现常见的发热等全身症状，甚至其中有一例人痘接种是发生在感染牛痘40多年后；他还报告了两例以前接触过牛痘的人在接触天花感染的病例后没有发生感染。
爱德华·詹纳自费发表的历史性论文1802年的重印版
在所有这些病例中，其中最为有名的一个病例是其记载的第17个病例，病例的主人公是一名8岁的男孩——菲普斯。詹纳使用牛痘的脓液对其接种后，男孩出现了轻度感染的表现，随后迅速康复。在接种后的一个半月后，詹纳使用天花感染者的脓液再次接种男孩，男孩却和那些挤奶女工以及罹患过天花的患者一样，没有出现任何天花的症状。数月后詹纳再次使用同样方法用天花的痘液接种了男孩，依旧没有出现任何症状。
很多艺术作品再现了詹纳给小菲普斯接种的历史性一幕
牛痘比人痘接种最大的优势毫无疑问是安全，我们现在知道牛痘病毒是天花病毒的近亲，人类感染后不会造成严重的疾病，因此人类感染牛痘后可以产生免疫力，不但以抵抗牛痘，还可以抵抗天花，这就是我们现在知道的免疫力的交叉保护作用。
免疫学之父：爱德华·詹纳
大家或许对于挤奶女工和詹纳给小菲普斯接种的故事耳熟能详了，但必须强调的是詹纳之所以被称为疫苗学之父，并不是单单因为詹纳第一个发现了感染牛痘可以预防天花这个现象，也不是他不顾8岁的菲普斯的安危，在其身上进行试验的行为，而更重要的是他不但观察到了现象，还系统地进行观察、记录，并且在上述的观察进行总结后提出了科学假说，然后通过干预性的实验验证了这个假说。他的工作在许多不同层面上都很重要，其中最重要的一点是因为该研究是第一个系统的、科学严谨的、涉及使用改变形式的动物传染因子提供对相关人类病原体的交叉保护的研究。
正因为此，詹纳才获得了至高无上的荣誉，有人称之其为上帝赐予人类的恩惠。这种系统的科学思维是现代人类社会所一直倡导的科学精神，并且在战胜人类疾病的斗争中，詹纳是第一个这么做的。詹纳通过发表他的研究结果，传播了最终被称为“疫苗接种”的概念。
牛痘的优势一旦被证实得到确认后，很快替代了人痘，成为人类预防天花的第一选择。但当大面积接种时，牛痘的痘液作为一种疫苗而言却不够用了，为此人类不得不开始故意在牛、羊、马等动物身上故意接种病毒，使牲畜感染病毒后以收获更多的牛痘病毒。随后疫苗生产从农场和个体医生的领域转移到工业领域。采用了更精致，规模更大的生产方法，即对小牛、绵羊或水牛的表皮进行划痕接种，随后从含有脓液，血清和挤压淋巴液的皮肤刮屑中分离出病毒。到1950年代，该过程已逐步变得更加系统化和规范化，通过用冻干制剂代替液体淋巴制剂疫苗以使疫苗更易于保存。
从牛痘到痘苗病毒
有意思的是，到了二十世纪后，人类普遍接种的用于预防天花的疫苗却已经不再是詹纳最初使用的牛痘病毒了，而是一种被称为痘苗病毒的近亲。这种病毒是正痘病毒科特有的一个种，而这种近亲既不是引起天花的病因，也不是引起牛痘的病因。正痘病毒的来源尚不清楚，人们推测或许是牛痘疫苗在接种的过程中和天花病毒发生了重组产生的，亦或是在其他动物的痘科病毒进行病毒培养时，病毒为适应新的宿主发生了变异。
不管怎样，痘苗病毒像牛痘一样，提供了强大的针对天花的交叉保护免疫力，当上世纪开始在全球消灭天花的运动中，大家接种到的疫苗都是痘苗病毒，而不是牛痘了。
天花成为第一个被消灭的人类传染病
说到天花成为唯一一个被消灭的人类传染病，其实既有偶然，也有必然的条件。我们知道，迄今为止，人类身上发现的传染病种类成百上千，成功开发出疫苗的也不过30来种，但被成功消灭的却唯独天花一种，这是为什么呢？
首先，天花是一种非常稳定的病毒。天花从未发现产生病毒变异导致疫苗失效的情况，这和导致艾滋病的HIV就完全不同；
其次，人类是天花病毒在自然界的唯一宿主。在自然界中没有发现其他动物能够感染天花。因此，一旦天花在人类中被消灭了，就可以说全球的天花被消灭了。不会发生因为动物携带病毒，再次感染人类造成天花重现人间的现象；
再次，人类获得了非常高效的天花疫苗（痘苗病毒），接种后保护率非常之高，并且一生中不需要再次接种；
最后，天花作为一种传染病，几乎没有亚临床感染的情况，也就是我们平时谈到的令人头痛的无症状感染者，因此鉴别是否感染相对比较明确。
因为上述原因并存，再加上天花对人类的巨大威胁，成为了众矢之的，世界卫生组织决定拿它开刀。
天花最终被成功消灭，疫苗从中起到了关键的作用。但最终能够取得成功，离不开由世界卫生组织主导的根除天花强化计划，这个计划是使疫苗发挥作用的决定因素，要知道任何一个全球流行的传染病的控制一定是全世界合作共同努力才能达成的。
该项计划实施前，有效的天花疫苗已经使用了160多年，而全球范围每年依然约有1500万例天花病例。该计划的范围和规模巨大，所面临的挑战十分复杂而严峻。主要的挑战包括疫苗由谁生产？疫苗质量如何保证？疫苗如何分配和运送，如何组织现场接种？如何在最基层建立有组织的疾病监测和报告系统？可以说只要有一个环节、一个地方出了纰漏，整个宏大的计划就难以最终取得成功。
1980年5月世界卫生组织正式宣布天花已经被消灭
幸运的是，在世界各国的共同不懈努力下，根除天花的计划终于获得了成功。到计划结束时，根除计划已在全球范围内提供了数亿剂天花疫苗，并且在很多流行国家从无到有建立起了疾病监测和报告系统。世卫组织于1980年宣布消灭了天花。
联合国新闻：纪念消除天花40周年 世卫组织总干事呼吁世界效法从前 团结一致 战胜新冠疫情 https://news.un.org/zh/story/2020/05/1056922
Jenner E (1978) An inquiry into the causes and effects of the variolae vaccine: a disease discovered in some of the western counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cow pox.The Classics of Medicine Library, Division of Gryphon Editions, Ltd., Birmingham, Alabama
Bailey I (1996) Edward Jenner, benefactor to mankind. In: Plotkin S, Fantini B (eds) Vaccinia, vaccination and vaccinology: Jenner, Pasteur and their successors. Elsevier, Paris