2023年EHA年会—CD38靶向LNP递送siRNA治疗多发性骨髓瘤
2023欧洲血液协会年会中,以色列科学家报道了一种使用CD38靶向脂质体纳米颗粒(LNPs)将治疗性RNA递送至多发性骨髓瘤的骨髓,以治疗多发性骨髓瘤的方法。
背景
多发性骨髓瘤(MM)是发生在骨髓(BM)中的浆细胞癌症。尽管MM的药物开发取得了进展,但大多数患者最终会复发,因此一直需要开发新的治疗方案。基于RNA的治疗是一种对癌症有吸引力的治疗方法,因为它们具有控制任何基因和细胞的基因表达的潜力。然而,由于LNP-mRNA向肝外细胞,特别是淋巴细胞的系统递送效率低下,RNA治疗的临床实施受到限制。以色列科学家使用Anti-CD38 LNP靶向性递送siRNA至MM细胞,沉默MM细胞中关键基因表达,从而达到治疗疾病的效果。
脂质纳米颗粒(LNPs),是目前最先进和临床批准的RNA非病毒递送系统。在这项研究中,提出了一种靶向(t)LNPs,用于将RNA有效载荷递送到MM细胞。tLNPs由一种新型的可电离脂质组成,并用抗CD38抗体(αCD38 tLNPs)包裹。为了探索其治疗潜力,他们团队使用小干扰RNA(siRNA)阻断细胞骨架相关蛋白5(CKAP5)的表达,CKAP5一种在有丝分裂过程中调节中心体组织的蛋白质。
他们证明,在体外转染MM细胞和体外转染原代MM细胞时,封装siRNA-CKAP5的LNP导致细胞活力显著降低。接下来,由于先前描述的异种移植物MM小鼠模型的MM细胞对BM的归巢较差,因此不适合评估全身给药的药物在BM中的积累。因此他们建立了一种新的异种移动物MM小鼠模型,新模型在临床上类似于人类疾病,即携带MM的小鼠表现出溶解性骨损伤和单克隆蛋白分泌到骨髓,重要的是,证明MM细胞有效地归巢到骨髓。使用该模型研究发现,αCD38-tLNPs向BM积累和扩散到MM细胞的特异性递送以及用αCD38-t-LNPs 包封siRNA-CKAP5处理的携带MM的小鼠的治疗结果的改善。这项研究强调了RNA疗法治疗MM的潜力,以及开发有效的靶向递送系统和可靠的临床前模型的重要性。
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资料来源:EHA官网
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