生物医药靶点赛道：ERK 1/2 通路-KRAS（2）

RAS-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2 通路

促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，是细胞增殖、分化、细胞凋亡以及正常条件和病理条件下应激反应的关键信号通路。

MAPK 主要有 4 个亚族，对应 4 条 MAPK 通路：ERK、p38、JNK、BMK1（ERK5）。本系列将主要介绍第一条由生长因子介导的 ERK 1/2 通路的赛道情况，涵盖蛋白 RAS、Raf、MEK 和 ERK1/2，其中任何一个蛋白的异常都有可能诱导肿瘤的发生和增殖，故皆已成为各类创新药靶向的热门靶标。

图片来源：ResearchGate

KRAS

RAS 基因首先于 1982 年在人膀胱癌细胞中发现，至今已有 40 年的历史。RAS 基因家族有三个成员：HRAS、KRAS、NRAS，其中 KRAS 是 RAS 家族中最常出现的亚型，也是多种癌症的驱动基因，特别是已知的二种最为致命的癌症，肺癌和胰腺癌（5 年生存率皆低于 20%，Frost & Sullivan）。然而，由于几十年来抑制 RAS 驱动肿瘤发生的有效疗法发展一直停滞不前，RAS 基因一直被医学界认为是“不可成药靶点”。

KRAS 基因转录出位于细胞膜内侧，在传递细胞生长分化信号中起重要的作用的 KRAS 蛋白，KRAS 蛋白属于三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白，与 GTP 结合后会激活 KRAS 蛋白。从级联信号通路的角度来看，细胞膜上的受体（EGFR）与细胞膜外配体（EGF、TGF-α 等）结合形成二聚体，二聚体自身磷酸化，再磷酸化下游的信号蛋白。其中一条信号通路可激活 Grb2-Shc，再激活 SOS 蛋白，催化 KRAS 与 GTP 的结合，激活 KRAS 蛋白。从而进一步磷酸化激活通路下游的 Raf、ERK1/2 蛋白，为细胞的增殖、分化传递信号。

正常情况下 KRAS 的失活和激活状态受到两类因子调节，一类是 GTP 酶激活蛋白（GAP），其会促使与 KRAS 蛋白结合的 GTP 水解成二磷酸鸟苷（GDP），从而抑制 KRAS 的活性，使其处于失活状态。而另一类鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）能激活KRAS蛋白‍，其包括上述的 SOS 蛋白以及 SHP2 蛋白，这些蛋白会催化 KRAS 与 GTP 的结合，使 KRAS 蛋白活化。

除了信号通路的级联激活外，KRAS 基因突变会导致 RAS 处于持续的激活状态。98% （Nature）的突变发生在第 12（G12）、13（G13）和 61（Q61）密码子上，其中，KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 亚突变，是第 12 个密码子的甘氨酸（GGT）被半胱氨酸（TGT）取代，在非小细胞肺癌中 G12C 是 KRAS 基因最常见的突变亚型。

图表 1：KARS 在癌症中突变的频率

来源：《KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer》，Nature，来觅数据整理

KRAS 的基因突变有着严重的后果，研究表明 KRAS 基因的突变会干扰 GAP 水解 GTP 的能力，将 KRAS 持续的锁定在与 GTP 结合的状态，保持激活，导致细胞持续的增殖分化。由于突变后 KRAS 基因的激活不再依赖于上游信号，部分研究表明在用药领域上 KRAS 突变会将靶向上游信号（如 EGFR）的抑制剂无效化，故上游信号抑制剂（如 EGFR-TKI）的用药前提往往要求 KRAS 基因的野生型，即非突变型。

图片来源：Cancer Common

相关疗法

靶向 KRAS 的疗法可以分为直接靶向疗法和间接靶向疗法，间接靶向疗法通常是通过抑制其信号通路上下游中其他的靶点来防止 RAS 与 GTP 结合的激活状态，包括此前提到的上游 EGFR（EGFR-TKI），以及将要涵盖到的，针对下游靶点 Raf、MEK、ERK 的相关靶向药。

直接靶向疗法在被称为 switch-II 的蛋白质口袋（蛋白质表面或内部具有适合与配体结合的空腔）发现之前，由于 KRAS 蛋白生化的复杂性、GTP 对 KRAS 的高亲和力、以及其有限的活性结合位点，具有很大的挑战性。2013年加州大学旧金山分校的化学生物学家 Kevan Shoka 在一篇发表在 Nature 的论文上首次报道了利用小分子共价结合 KRAS-G12C 突变体的可行性，通过与 G12C 突变体中的半胱氨酸形成共价结合，开发了第一批 KRAS-G12C 的不可逆抑制剂，来阻断 KRAS-G12C 与 RAF 的结合，将 KRAS 蛋白稳定在非激活状态。

在此发现后，各大药企开始致力于通过新的化合物结合此新发现的口袋开发相关 KRAS G12C 抑制剂，自此，KRAS “无药可用”的困境逐渐被打破了。2021 年 5 月，Amgen 公司开发的 KRAS G12C 抑制剂 Lumakras（sotorasib）获得了 FDA 批准，用以治疗携带  KRAS G12C 突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

据 Wind 医药库数据显示，目前国内针对 KRAS 突变直接靶向的药物相关临床试验在持续进行中，大多数抑制剂针对的靶点为 KRAS G12C 突变。去除掉主动暂停和终止的试验，正在进行中的相关临床试验分布如下：

图表 2：国内靶向 KRAS 突变的相关临床试验分布：

来源：Wind 医药库，CDE，来觅数据整理

据来觅数据库显示，上述相关临床试验的厂商部分已上市或已获得多轮融资，KRAS 药物的研发热潮已至。

图表 3：国内靶标 KRAS 相关厂商融资情况

来源：来觅数据

值得提到的一点是，鉴于 KRAS 基因突变对于针对 ERK1/2 信号通路上游生长因子受体靶点抑制剂的绕行作用，国内无论是政府机关还是项目企业对于患者用药前鉴定 KRAS 基因突变都给予到了相当高的重视，从一级市场的角度来看，由靶向用药搭配伴随诊断所共同赋能的精准化抗癌在推高创新药投融活动的同时，也使体外诊断近年来在医疗器械行业整体的投融动态中占据极大的份额。截至到 2022 年 6 月 2 日的创新医疗器械上市名单中， 161 个获批上市品种中有 5 个是鉴定 KRAS 基因突变的体外诊断产品，分别是：

图表 4：通过创新医疗器械上市的 KRAS 体外诊断产品

来源：国家药监局、来觅数据整理

图表 5：2022Q2 季度中国医疗器械投融情况（交易金额 VS 次数）

来源：来觅数据