【文献导读】药品再注册反应出的“僵尸文号现状”

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本次阅读的文献是来自于上海药品审评核查中心的朱娟、王晓曦、张景辰于2021年7月发表在《上海医药》上的《对新形势下药品再注册工作的思考和建议》。

文章作者是长期奋战在省级审评工作的一线，对再注册工作具有深入的理解。详实的上海市再注册统计数据也基本可以反映出全国的情况。

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“僵尸文号”的真实数据

文中统计到：药品再注册申请品种中，1888 个（54%）常年生产， 1604 个（46%）未生产，也算了比较权威地统计了僵尸文号的比例，将近50%，而且这是上海地区的数据，全国的数据可能比例更高一点。

药品批准文号闲置的原因中92% 的生产企业认为利润低甚至成本倒挂；83% 的生产企业认为原料药被少数企业垄断，导致原料药供应不足影响制剂生产、上市 ；58% 的生产企业认为需求量不稳定或因工艺问题而无法规模化生产。

这三大原因也很真实反映出仿制药几大辛酸事：

（1）集采背景下药品生产企业的成本问题将部分产品拒之门外

（2）原料垄断也仍然是产品停产的重要原因之一

（3）一半以上的老品种处方工艺无法生产，必须通过一致性评价“改头换面”

对于闲置药品批准文号的处理，所调查企业均未表示将予以放弃；60% 的生产企业选择“通过药品上市许可持有人途径，委托有生产条件的企业生产”；40% 的生产企业选择“变更处方工艺后，申请仿制药质量和疗效一致性评价”。

数据来看，MAH制度对产品批文和生产厂的解绑效果，给了“僵尸文号”很明确的希望，几乎所有的企业都将文号视为财产，不会主动放弃，一是期待能有好的市场机遇复活品种，或者通过转让批文的方式来进行变现。

但是“对于这些“僵尸”品种， 由于无法进行质量评价及不良反应监测，若日后上市， 不仅存在安全隐患，也会给药品监管带来一定的困难。“

各级监管机构已经预见到这些产品的风险，因此各省在MAH产品转让的监管活动中，对长期未生产品种设置了部分门槛，”附条件批准“、”承诺书“等都是为了避免这些高风险产品在MAH转移过程中被”洗白“，直接流向市场导致风险。

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再注册将再次审核药品上市后变更研究的合理性

虽然再注册并不要求提供详细的药品变更资料，但是通过初始批准批件以及资质文件核对，也会发现一些需进行变更研究的痕迹，而能被再注册时发现的变更研究和申报问题，一般会是大问题：

1.未完成药品批准证明文件中载明的需补充完成的后续研究内容，如需补充进行Ⅳ期临床试验的没有提供Ⅳ期临床试验总结报告 ；

2.变更处方、工艺或变更生产场地、原料药来源等情况， 却未提交相应的补充申请批件等。

3.对于 2007 年 10 月 1 日前受理、 2007 年 10 月 1 日后批准的注射剂品种，需按《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》提供研究资料。 

但现有的再注册机制，由于要兼顾注册批文数量庞大，因此要求在再注册提供的资料并没有体现得非常全面，再注册的工作也部分流于表面并未深入，再注册所能发现的问题并不多。文中也提出了一些建议，基于风险的再注册来兼顾数量和深度。

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原文

药品再注册的目的在于对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性进行延续审查和系统评价，以淘汰在药品批准证明文件上载明的有效期内未上市，没有履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任，以及安全风 险较大的品种，实现上市后药品的安全风险控制和药品 的全生命周期管理。 

2015 年 8 月，国务院印发了《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，由此拉开了我国药 品审评审批制度改革的序幕。该意见提出了“简化药品审批程序，完善药品再注册制度”等 12 项重大改革举措和任务。新版《药品注册管理办法》规定，药品注册证书的有效期为 5 年 ；在药品注册证书有效期内，持有人应持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性， 并在有效期届满前 6 个月申请药品再注册。

目前，上海市药品生产企业数量已增至近 200 家， 药品批准文号合计超过 5000 个，药品监管工作日益繁重和紧迫。药品再注册作为一项确保药品质量的重要制度，在新形势下如何更规范、科学和有效地推进，对于强化药品安全管理，防范或化解药品安全风险隐患，促进企业生产疗效更好、安全性更高、可获得性更强的药品， 满足人民日益增长的健康生活需求，意义重大。

1 上海市药品再注册申报概况 

全国统一换发药品批准文号工作于 2002 年完成， 2007 年启动第一轮药品再注册工作，集中在 2010 年完 成。药品再注册每 5 年 1 次。因第三轮（2019—2021 年） 药品再注册仍在申报过程中，故本文对上海市的第二轮 （2014—2016 年）药品再注册完成情况进行汇总分析。

上海市第二轮药品再注册审评共完成 193 家药品 生产企业的 3492 件药品再注册申请，其中中药 592 件 （17%），化学药品 2758 件（79%），生物制品 142 件（4%）。由于化学药品批准文号数量较多，故其再注册申报数量 也较大，是其他药品类别再注册申报数量总和的近 4 倍。在药品再注册申请品种中，1888 个（54%）常年生产， 1604 个（46%）未生产。

2 上海市已上市药品生产现状情况调查 

为更好地了解上海市药品生产企业的生产现状，上海药品审评核查中心设计了一调查问卷。选择持有药品 批准文号数量较多的企业、以生产高风险品种为主的企业、开展仿制药质量和疗效一致性评价且已执行药品上市许可持有人（marketing authorization holder, MAH）制度的企业，共发放调查问卷 20 份，涉及到的企业类型包括国有、民营和合资企业等。问卷回收率为 100%。

此调查覆盖了有代表性的药品再注册申报企业和药品批准 文号持有企业，调查结果具有一定的代表性。汇总分析上海市第二轮药品再注册申报情况，发现长期不生产的药品批准文号数量较多，占比高达 46%。问卷调查结果也显示，药品批准文号持有数量较大的生产企业均有闲置的药品批准文号，且占比在 50% 左右。至于药品批准文号闲置的主要原因，所调查企业中有 92% 的生产企业认为利润低甚至成本倒挂 ；83% 的生产企业认为原料药被少数企业垄断，导致原料药供应不足，影响制剂生产、上市 ；58% 的生产企业认为需求量不稳定或因工艺问题而 无法规模化生产。

对于闲置药品批准文号的处理，所调查企业均未表示将予以放弃，而是均表示会通过申请增加生产许可范围、申请恢复生产、申请 MAH、申请仿制药质 量和疗效一致性评价等方式盘活此闲置资产。在回收的调查问卷中，90% 的生产企业选择“已有生产许可范围，只需申请恢复生产”；60% 的生产企业选择“通过药品上市许 可持有人途径，委托有生产条件的企业生产”；40% 的生产 企业选择“变更处方工艺后，申请仿制药质量和疗效一致 性评价”。由此可见，除申请恢复生产外，大部分生产企业 希望通过 MAH 制度等赋予闲置药品批准文号新的生命力。

3 上海市药品再注册申报主要问题梳理

药品再注册是对药品生产企业上市品种近 5 年来的 质量情况、安全性和有效性的综合评价，是药品全生命 周期管理的重要组成部分，而不是简单的药品注册资料的重复提交。2020 年以来，上海市迎来了第三轮药品再注册申报高峰。虽然在前两轮药品再注册工作中，我们 已对申报情况进行了一定的梳理并提出了一些规范，但 随着国家政策和法规更新、药品技术要求或药典标准提 高，在目前的药品再注册申报中仍存在一些重要问题。 

3.1 资质证明性文件不符合要求 

部分长期不生产的药物品种，药品批准文号持有人 在变更生产场地后仅对生产许可证上的生产地址进行了变更，而未对注册批件中的生产地址申请变更，导致生产许可证上的生产地址与注册批件中的生产地址不一致。此外，有些药物品种的剂型未包含在生产许可证上载明的生产范围内 ；一些生产企业的原料药生产许可证上没有注明品种的具体名称。这些品种的相关资质证明性文件均不符合规定。

3.2 再注册申报资料不完善且部分内容流于形式

药品再注册申报资料不完善的情况主要表现为 ：首次再注册品种未完成药品批准证明文件中载明的需补充完成的后续研究内容，如需补充进行Ⅳ期临床试验的没有提供Ⅳ期临床试验总结报告 ；正常生产、上市的药品， 存在变更处方、工艺或变更生产场地、原料药来源等情况， 却未提交相应的补充申请批件等。部分再注册申报资料内容流于形式，如注射剂类高风险品种未提供高风险品种定期安全性更新报告证明、5 年内的药品临床使用情况总结及不良反应数据库检索情 况总结过于简单等。

此外，对于 2007 年 10 月 1 日前受理、 2007 年 10 月 1 日后批准的注射剂品种，需按《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》提供研究资料，而部分生产企业仅提供综述性说明，没有完整提供剂型规格的合理性和必要性、注射剂处方工艺合理 性和可行性研究、灭菌工艺验证资料等。 

3.3 生产企业变更药品生产相关要素却未进行系统、科学的研究验证

在上市药品的生产过程中，如生产企业存在对厂房 和生产设备、设施的改进或变更情况，应及时进行相应 的研究验证，并全面评估这些改进或变更对药品质量的影响，明确需否申报补充申请。

对于现生产工艺与原批准工艺相比已发生变更且影响药品质量的，生产企业应按新版《药品注册管理办法》中的相关规定申报补充申请，获得受理通知书后方可进行再注册申请。如注射剂生产线变更，需申报补充申请 ；按现行版中国药典规定， 眼用制剂为无菌制剂，其生产应符合无菌要求，生产企业需增加无菌生产许可范围，将生产工艺变更为无菌生产工艺等。我们在药品再注册审评工作中发现，一些生产企业未说明变更的原因，没有很好地进行相应的工艺验证， 没有全面评估变更对药品质量的影响。

3.4 长期不生产的药物品种恢复生产、上市后将带来安全隐患 

高质量的药品监管是建立在药品正常生产、销售和 使用的基础上的。在上海市药品再注册品种中，5 年内未生产的品种数量不少。事实上，还有一些经过两轮药品再注册仍均未生产的品种。对于这些“僵尸”品种， 由于无法进行质量评价及不良反应监测，若日后上市， 不仅存在安全隐患，也会给药品监管带来一定的困难。

通过问卷调查发现，生产企业基本上均希望通过申请恢复生产、变更处方和工艺后申请仿制药质量和疗效 一致性评价、申请成为 MAH 后委托生产等方式盘活闲置的药品批准文号。但是，对于一些早期原批准工艺过 于简单或无法溯源的品种，由于通常会比对该品种上次 再注册申报的生产工艺，故可能出现再注册审查依据不足的问题，再注册存在不确定性。

4 对新形势下药品再注册工作的思考和建议

4.1 强化 MAH 作为药品再注册申报主体的责任担当， 全面落实药品全生命周期管理要求 

MAH 在药品注册证书有效期内应履行持续考察药 品质量、疗效和不良反应的责任，在规定期限内完成既 定的上市后研究，完成药品上市后评价。若药品无疗效不确切、不良反应大或其他原因造成的健康危害，则在 其注册证书有效期届满前，MAH 应及时提出再注册申请， 确保药品批准文号的时效得以延续。

新版《药品注册管理办法》中未将不具备药品管理 法规定的生产条件作为不予药品再注册的前提条件。对 于多年未生产的药物品种，其批准文号持有人能通过申请成为 MAH，然后将该品种委托给有生产许可范围的企 业生产，以盘活此批准文号，提高资源配置效率。MAH 既可自家生产药品，也可委托其他药品生产企业生产。MAH 的生产许可范围中应标明委托生产的药品和企业 名称，再注册时还应提供受托生产企业资质的证明性文 件。MAH 在药品全生命周期中承担主体责任。 

4.2 明确新政策下药品再注册形式审查和技术审评的 要点，基于风险考量审查首次再注册药品

新版《药品注册管理办法》中明确指出 ：“药品再注册需对持有人开展的药品上市后评价和不良反应监测 情况，按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求 开展的相关工作情况，以及药品批准证明文件载明的信 息变化情况等进行审查。”

目前，附条件批准、优先审评审批等加速审评审批政策的实施使得新药的上市日程大 幅提前，但由此也产生了新药的商业化规模生产工艺验 证批次有限，注册批件中出现需继续完善药学和临床研究等要求，新药上市后生产工艺变更和技术转移频繁等 新情况。我们需加强对高风险品种处方、工艺变更的管理， 同时也应允许不影响药品质量且已经研究验证的合理的 工艺变更，给工艺改进留出足够的空间，鼓励技术进步， 提高药品质量。对于药品上市后变更，按照其给药品安全性、有效 性和质量可控性带来的风险程度，实行分类管理，分为 审批类、备案类和报告类变更 3 类。药品再注册申报时， 批准文号持有人应提供 5 年内药品批准证明文件及其附件（包括药品注册证书、药品生产工艺、质量标准、说 明书和标签等）上所载明信息的变化情况和相关批准、 备案、年度报告等情况，并进行汇总回顾分析，形成基于风险的评估报告。

对于首次再注册药品，评估报告是药品再注册审查的重点，审查时应特别关注批准文号持有人是否履行了持续考察药品质量、疗效和不良反应的 责任，是否在规定期限内完成了药品批准证明文件上所 载明要求进行的研究工作等情况。新修订的药品管理法对药品上市后管理提出了明确 的要求 ：建立年度报告制度，批准文号持有人应每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按规定向 药品监管部门报告。

我们建议，可借鉴欧盟的药品再注册工作模式（一般只进行 1 次再注册。如审查认为药品需作进一步研究和监控，则要求多 1 次再注册）， 根据首次再注册的情况决定是否需要进行下一轮再注册。这样做，既遵循了药品生命周期规律，又能节减药品监管资源。 

4.3 基于风险评估结果，实现药品再注册与药品现场 检查信息共享，对于在再注册申报审查中发现问题的 高风险药品，应予以密切关注，加强日常监管和检查 

对于正常生产、销售和使用的高风险药品，如高活性、 高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健 康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性类、性激素类药品）， 以及无菌药品、生物制品（含血液制品）等 ，在再注 册审查过程中如发现有不良反应风险高、处方或工艺变 更、抽验不合格、长期不生产后恢复生产等情况，需重点关注其再注册评估报告，基于风险评估结果，加强监管。

加强对高风险药品的监管是合理分配有限的监管资源的重要举措，尤其是在药品再注册高峰期，需在短期内完 成大量的申报资料的审查工作，此时更应明确审查的重 点，避免忙中出错。对于在药品再注册审查中发现问题的高风险药品， 应予以密切关注，建立再注册审查信息共享机制，加强 日常监管和检查。 

4.4 通过再注册制度建立药品淘汰机制，引导生产企业合理保留原有药品批准文号，适当放弃长期不生产 的药物品种，优化产品结构 

除了严格执行新版《药品注册管理办法》中关于不予再注册的规定外，我们应充分发挥药品不良反应监测 和评价体系的作用，为药品再注册审查提供科学的依据。结合仿制药质量和疗效一致性评价、注射剂质量再评价 等专项工作，逐步淘汰工艺不合理、质量不稳定、疗效 不确切、安全性差的药物品种。以药品上市后监管为切入点，融合品种风险、工艺风险、厂房设施风险、质量 体系风险 4 方面风险管理，实施以品种为主线的药品全生命周期监管，通过药品再注册制度全面监测药品的安 全性、有效性和质量可控性，促进产业高质量发展，满 足人民的用药需求。 

5 结语 

本文从药品监管法规对药品再注册的规定入手，分析了上海市药品再注册申报的现况及存在的主要问题， 提出了新形势下强化 MAH 的主体责任，基于风险考量审查首次再注册药品，密切关注高风险药品，通过再注册制度建立药物品种淘汰机制以优化企业产品结构等建 议。我们希望能使有限的药品监管力量发挥出更大的效用，以点带面，从制度上完善药品从上市前研究到上市后监管、再注册审查等各个环节的监管，构筑起有中国 特色的药品全生命周期监管体系，提高我国制药行业的 综合实力和国际竞争力。

END