『药品上市后变更管理及沟通交流』——浙江2021.01.18
为贯彻落实《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律法规，加强药品上市后变更管理，规范药品上市后变更行为，现将药品上市后变更管理类别沟通交流的有关事项通告如下：
一、药品上市后涉及技术类变更，且属于“沟通交流事项清单”（附件1）中所列情形的，持有人（药品生产企业）在充分研究、评估和必要的验证后，无法确定变更管理类别、调整法律法规或技术指导原则或变更分类清单中明确的变更管理类别、调整持有人（药品生产企业）变更清单中的变更管理类别时，可申请沟通交流。
二、持有人（药品生产企业）可通过省局相关信息管理系统在线提交《沟通交流申请表》（附件2）及沟通交流资料（附件3）；在信息管理系统未建成之前，可向省局受理大厅书面提交上述资料。
三、省局收到相关资料后，及时组织沟通交流。
四、沟通交流可采用网络沟通、电话沟通、书面沟通和会议沟通等方式进行。必要时可邀请相关领域专家参加沟通交流会议。
五、沟通交流会议结束后，省局在20日内将沟通交流会议意见书面反馈持有人（药品生产企业）。
六、同一产品的相同事项变更原则上仅召开1次沟通交流会议。
七、持有人（药品生产企业）提交药品上市后变更备案资料时，如果已经参加过省局沟通交流会议的，须一并提供省局的沟通交流会议书面意见复印件。
特此通告。
附件：
浙江省药品监督管理局
2021年1月15日
附件1
沟通交流事项清单
一、中药
1.变更包装规格
2.变更制剂生产场地
3.变更生产工艺
4.变更制剂处方中的辅料
5.变更包装材料和容器
6.变更有效期或贮藏条件
7.变更注册标准
8.其他
二、化学药品
1.变更原料药生产工艺
2.变更制剂处方中的辅料
3.变更制剂生产工艺
4.变更制剂所用原料药的供应商
5.变更生产批量
6.变更注册标准
7.变更包装材料和容器
8.变更有效期和贮藏条件
9.变更生产场地
10.其他
三、生物制品
1.变更原料药/原液生产用种子批及细胞库
2.变更原料药/原液培养基和生产用原材料
3.变更原料药/原液生产场地、规模和工艺
4.变更原料药/原液工艺过程控制
5.变更原料药/原液质量控制
6.变更原料药/原液生产中直接接触材料及容器
7.变更原料药/原液贮藏条件和贮藏期
8.变更制剂规格
9.变更制剂辅料
10.变更制剂生产场地、规模和工艺
11.变更制剂稀释剂
12.变更制剂质量控制
13. 变更制剂标准品/参比品
14.变更制剂包装系统
15.变更制剂贮运条件和有效期
16.变更按生物制品管理的体外诊断试剂基于免疫学方法检测试剂
17.变更按生物制品管理的体外诊断试剂病原微生物核酸检测试剂
18.其他。
注：本清单依据药品注册申报软件和相关技术指导原则制定。
附件2
沟通交流申请表 | |||
承诺 | 我们保证：①本申请遵守《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律、法规和规章、标准、指导原则和规范的有关规定；②本申请所提交资料、样品均真实且来源合法，药品研制全过程符合相关管理规范，信息真实、准确、完整和可追溯。申报事项未侵犯他人的权益，申报资料中除有参考文献的数据和研究资料外，其余数据和研究资料均为申请人自行取得或者合法取得；③本申请一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致；④以上声明如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。 | ||
药品名称 | 批准文号（登记号） | ||
剂型 | 规格 | ||
适应症或功能主治 | 给药途径和给药方法 | ||
申请事由 | □无法确定变更管理类别□调整法律法规、技术指导原则或变更分类清单中明确的变更管理类别 （□降低 □升级）□调整持有人变更清单中的变更管理类别（降低□ 升级□） | ||
变更事项清单（请勾选） | |||
中药□ | 药学变更中属于中等变更的事项□ | 1变更药品包装规格□ | |
2变更药品生产场地□ | |||
3变更生产工艺□ | |||
4变更制剂处方中的辅料□ | |||
5变更药品包装材料和容器□ | |||
6变更药品有效期或贮藏条件□ | |||
7变更注册标准□ | |||
8其他□（请注明具体事项） | |||
化药□ | 药学变更中属于中等变更的事项□ | 1变更原料药生产工艺□ | |
2变更制剂处方中的辅料□ | |||
3变更制剂生产工艺□ | |||
4变更制剂所用原料药的供应商□ | |||
5变更生产批量□ | |||
6变更注册标准□ | |||
7变更包装材料和容器□ | |||
8变更有效期和贮藏条件□ | |||
9变更生产场地□ | |||
10其他□（请注明具体事项） | |||
治疗用生物制品□预防用生物制品□按生物制品管理的体外诊断试剂□ | 药学变更中属于中等变更的事项□ | 1变更原料药/原液生产用种子批及细胞库□ | |
2变更原料药/原液培养基和生产用原材料□ | |||
3变更原料药/原液生产场地、规模和工艺□ | |||
4变更原料药/原液工艺过程控制□ | |||
5变更原料药/原液质量控制□ | |||
6变更原料药/原液生产中直接接触材料及容器□ | |||
7变更原料药/原液贮藏条件和贮藏期□ | |||
8变更制剂规格□ | |||
9变更制剂辅料□ | |||
10变更制剂生产场地、规模和工艺□ | |||
11变更制剂稀释剂□ | |||
12变更制剂质量控制□ | |||
13变更制剂标准品/参比品□ | |||
14变更制剂包装□ | |||
15变更制剂贮运条件和有效期□ | |||
16变更按生物制品管理的体外诊断试剂基于免疫学方法检测试剂□ | |||
17变更按生物制品管理的体外诊断试剂病原微生物核酸检测试剂□ | |||
18其他□（请注明具体事项） | |||
简述变更内容及其研究验证过程和结果等 | |||
自评估结论（变更类别、理由） | |||
沟通交流类型 | □网络沟通 □电话沟通 □书面沟通 □会议沟通 | ||
申请参加沟通的人员及简要背景（如职务） | |||
联系人 | 联系电话 | ||
职 务 | |||
联系地址 | 邮政编号 | ||
持有人 | |||
生产企业 | |||
原料药登记人 | |||
法定代表人或其授权人签字并加盖公章 |
年 月 日 |
附件3
沟通交流资料
1.变更信息汇总，包括变更项目、变更情况、变更等级和评估理由等（可参考附件4的模板）。
2.根据变更指导原则各类变更应做的研究验证资料。
3.持有人和药品生产企业《药品生产许可证》、药品批准证明性文件、药品质量标准复印件。
附件4
已上市药品变更药学主要研究信息
汇总模板（原料药）
一、概述
1.品种情况概述（涉及药品批准证明文件及其附件、证明性文件）
2.描述变更事项
二、药学研究资料
（一）生产工艺
1.生产工艺及工艺控制
提供变更前后工艺的合成路线、工艺流程图，以及变更前后生产工艺的详细对比表（关注起始原料、反应试剂、溶剂、生产条件、返工等），若有不同请详细列表说明，并说明合理依据。
工序 | 生产工艺 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
工序1 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明合理依据 | |||
工序2 | … | |||
… | … |
总结：评估生产工艺变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响。
2.生产设备及生产规模的匹配性
（1）变更前后主要生产设备对比情况。
工序 | 设备名称 | 变更前 | 变更后 | 变更分类自评 | ||||
厂家/型号/材质 | 工作原理 | 生产能力 | 厂家/型号/材质 | 工作原理 | 生产能力 | |||
工序1 | 反应釜1 | |||||||
… | ||||||||
… | ||||||||
工序2 | 反应釜2 | |||||||
… | ||||||||
… | … |
（2）变更前后批量对比情况。
工序 | 批量 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | ||
工序1 | |||
工序2 | |||
… |
总结：评估主要生产设备变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响，评估变更后生产设备的生产能力与批量的匹配性。
3.关键步骤和关键工艺参数
提供变更前后关键步骤和关键工艺参数对比情况。
步骤 | 关键工艺参数 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
工序1 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明合理依据 | |||
工序2 | … | |||
… | … | … | … |
总结：评估关键步骤和关键工艺参数变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响。
4.中间体质量控制
提供变更前后中间体质量控制对比情况。
中间体 | 检验项目 | 方法和限度 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | ||||
中间体1 | 有关物质 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |||
含量 | … | ||||
… | … | ||||
中间体2 | … | … | |||
… | … | … | … | … |
总结：评估中间体质量控制变更的变更分类及变更对中间体质量控制水平的影响，并对变更前后各中间体样品质量进行对比。
5.物料
详细说明物料的变化，包括物料的替换、增加或减少，物料的来源情况和物料的质量控制情况等。关注起始物料合成路线的变更情况。
（1）物料对比情况。
工序 | 物料 | 评估 | 变更分类自评 | ||
变更前 | 变更后 | ||||
工序1 | 起始物料 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |||
试剂（包括催化剂） | |||||
溶剂 | |||||
工序2 | 起始物料 | … | |||
试剂（包括催化剂） | |||||
溶剂 | |||||
… | … | … | … | … |
（2）变更前后物料来源或标准对比情况。
物料 | 供应商 | 标准 | 变更分类自评 | ||
变更前 | 变更后 | 变更前 | 变更后 | ||
物料1 | |||||
物料2 | |||||
… |
总结：评估物料及其来源、质量控制变更的变更分类，评估变更对（中间）产品质量的影响。
6.工艺验证
提供变更后工艺验证报告，简要概述变更后工艺验证情况，包括验证批次、批量、验证范围（包括工艺参数、收率、物料平衡等）、验证中各中间体和成品的质量情况等，若有偏差等情况应重点描述。
总结：评价验证内容的完整性，评价方法和判断标准合理性，验证结果可否满足原料药生产的要求。
（二）结构确证
必要时应进行结构确证。对变更后样品进行结构确证，确证内容包括元素分析、IR、UV、核磁共振谱分析（包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT谱（135°）、1H, 1H-COSY谱）、质谱、粉末X射线衍射分析和热分析等。化合物结构应与变更前一致。
总结：评价结构确证内容完整性，可否证明本品结构。
（三）质量研究
1.质量研究用样品和对照品的描述
2.成品标准
提供变更前后成品标准中分析方法（如HPLC法的色谱条件、供试品和对照品溶液、系统适用性溶液等）及限度的对比情况。
检验项目 | 方法和限度 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
性状 | … | … | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |
鉴别 | … | … | … | |
残留溶剂 | ||||
水分 | ||||
粒度分布 | ||||
微生物限度 | ||||
… | ||||
含量 |
总结：评估成品标准变更的变更分类及对成品质量控制水平的影响。
3.方法学确认或验证
（1）有关物质
项目 | 可接受标准 | 验证结果 |
专属性 | 辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… | |
线性和范围 | 应针对各特定杂质和主成分进行验证 | |
定量限、检测限 | 应针对各特定杂质和主成分进行验证。例如杂质A定量限为3ng（相当于主成分*%），检测限为1ng（相当于主成分*%）… | |
准确度 | 针对各特定杂质进行验证 | |
已知杂质控制方法 | 外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法…… 校正因子、保留时间等 | |
精密度 | 重复性、中间精密度、重现性等 | |
溶液稳定性 | ||
耐用性 | 色谱系统耐用性、前处理（提取）稳定性 | |
… |
（2）含量
（3）微生物限度
…
总结：评价方法学确认或验证内容合理性及方法可行性。
4.质量对比研究
检验项目 | 限度 | 变更前 | 变更后 |
多批次样品 | 多批次样品 | ||
有关物质 | |||
含量 | |||
… | |||
… |
提供变更前后样品杂质谱对比。
杂质名称或RRT | 杂质控制限度 | 变更前批次样品 | 变更后批次样品 |
1 | |||
2 | |||
… | |||
… |
总结：评估变更前后样品质量对比情况。若有必要，关注变更前后样品的杂质谱（重点关注大于鉴定限的新增未知单杂）、晶型和粒度对比情况。
（四）直接接触药品的包装材料及容器选择依据和评估
1.评估变更前后内包材的变化，并进行变更分类自评
2.变更前后内包材供应商的对比情况
内包材 | 供应商（包括注册证号或登记号和登记状态） | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | ||
内包材1 | |||
内包材2 | |||
… |
3.变更前后包材质量控制对比情况。
内包材 | 质量控制（包括执行标准和内控标准） | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
内包材1 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |||
内包材2 | … | |||
… | … |
总结：评估内包材及其来源、质量控制变更的变更分类，评估变更对产品质量的影响。
（五）稳定性研究
进行变更前后稳定性情况对比，关注稳定性的批次和批量、稳定性放置条件、考察项目、时间点（计划进行的和完成的）等。
部分关键指标结果如下：
样品信息 | 项目 | 有关物质 | … | 含量（%） | |
限度 | |||||
变更前 | 批次信息 | 0月 | |||
加速3或6月 | |||||
长期3或6月 | |||||
长期末月 | |||||
变更后 | 批次信息 | 0月 | |||
加速3或6月 | |||||
长期3或6月 |
总结：评估变更前后稳定性情况，变化趋势是否一致，是否符合标准要求。
三、自评估结论
根据研究评估验证结果，结合法律、法规、规范及相关技术指导原则等，确定自评估的变更分类。
备注：持有人（药品生产企业）可结合实际变更事项进行适当调整，若有相应模块不适用，无需进行填写，描述清楚即可；若上述模块无法清楚表述变更情况，持有人（药品生产企业）可自行添加或调整模块进行描述，描述清楚即可。
已上市药品变更药学主要研究信息
汇总模板（制剂）
一、概述
1.品种情况概述（涉及药品批准证明文件及其附件、证明性文件）。
2.描述变更事项。
二、药学研究资料
（一）处方及生产工艺
1.处方情况
提供处方及处方量的详细对比表，若有不同请详细列表说明，并说明合理依据。
处方组成 | 变更前 | 变更后 | 作用 | 对比结论 | 变更分类自评 |
组成1 | 如10mg | 如10mg | 一致 | ||
组成2 | |||||
… | |||||
… |
总结：评估处方变更的变更分类及变更对产品质量的影响。
2.原辅料情况
（1）辅料对比情况，可包括变更辅料种类、用量、级别等。
辅料变更情况 | 变更前 | 变更后 | 对比结论 | 变更分类自评 | |
辅料种类 | 辅料1 | 辅料2 | |||
… | … | ||||
辅料用量 | 辅料1 | ||||
辅料2 | |||||
… | |||||
辅料级别 | 辅料1 | 如药用级 | 如药用级 | ||
辅料2 | |||||
… |
（2）原辅料供应商或标准对比情况。
原辅料名称 | 物料类别 | 供应商 | 执行标准 | 效期内的注册证号或登记号及登记状态 | 变更分类自评 | ||
变更前 | 变更后 | 变更前 | 变更后 | ||||
组成1 | 原料药 | ||||||
… | 原料药 | ||||||
组成2 | 辅料 | ||||||
… | 辅料 |
总结：评估原辅料及其来源、质量控制变更的变更分类，评估变更对（中间）产品质量的影响。
3.生产工艺
（1）生产工艺及工艺控制。
提供变更前后工艺流程图，以及变更前后生产工艺的详细对比表，若有不同请详细列表说明，并说明合理依据。
工序 | 生产工艺 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
工序1 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明合理依据 | |||
工序2 | … | |||
… | … |
总结：评估生产工艺变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响。
4.生产设备及生产规模的匹配性
（1）变更前后主要生产设备对比情况。
工序 | 设备名称 | 变更前 | 变更后 | 变更分类自评 | ||||
厂家/型号/材质 | 工作原理 | 生产能力 | 厂家/型号/材质 | 工作原理 | 生产能力 | |||
工序1 | 制粒机 | |||||||
… | ||||||||
… | ||||||||
工序2 | 压片机 | |||||||
… | ||||||||
… | … |
（2）变更前后批量对比情况。
工序 | 批量 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | ||
工序1 | |||
工序2 | |||
… |
总结：评估主要生产设备、批量变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响，评估变更后生产设备的生产能力与批量的匹配性。
5.关键步骤和关键工艺参数
提供变更前后关键步骤和关键工艺参数对比情况。
步骤 | 关键工艺参数 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
工序1 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明合理依据 | |||
工序2 | … | |||
… | … | … | … |
总结：评估关键步骤和关键工艺参数变更的变更分类及变更对（中间）产品质量的影响。
6.中间体质量控制
提供变更前后中间体质量控制对比情况。
中间体 | 检验项目 | 方法和限度 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | ||||
中间体1 | 有关物质 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |||
含量 | … | ||||
… | … | ||||
中间体2 | … | … | |||
… | … | … | … | … |
总结：评估中间体质量控制变更的变更分类及变更对中间体质量控制水平的影响，并对变更前后各中间体质量进行对比。
7.工艺验证
提供变更后工艺验证报告，简要概述变更后工艺验证情况，包括验证批次、批量、验证范围（包括工艺参数、收率、物料平衡等）、验证中各中间体和成品的质量情况等，若有偏差等情况应重点描述。
总结：评价验证内容的完整性，评价方法和判断标准合理性，验证结果可否满足原料药生产的要求。
（二）质量研究
1.质量研究用样品和对照品的描述
2.成品标准
提供变更前后成品标准中分析方法（如HPLC法的色谱条件、供试品和对照品溶液、系统适用性溶液等）及限度的对比情况。
检验项目 | 方法和限度 | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
性状 | … | … | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |
鉴别 | … | … | … | |
溶出度 | … | … | … | |
含量均匀度/装量差异 | ||||
微生物限度 | ||||
… | ||||
含量 |
总结：评估成品标准变更的变更分类及对成品质量控制水平的影响。
3.方法学确认或验证
（1）有关物质。
项目 | 可接受标准 | 验证结果 |
专属性 | 辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… | |
线性和范围 | 应针对各特定杂质和主成分进行验证 | |
定量限、检测限 | 应针对各特定杂质和主成分进行验证。例如杂质A定量限为3ng（相当于主成分*%），检测限为1ng（相当于主成分*%）… | |
准确度 | 针对各特定杂质进行验证 | |
已知杂质控制方法 | 外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法…… 校正因子、保留时间等 | |
精密度 | 重复性、中间精密度、重现性等 | |
溶液稳定性 | ||
耐用性 | 色谱系统耐用性、前处理（提取）稳定性 | |
… |
（2）含量。
（3）溶出度。
（4）微生物限度。
…
总结：评价方法学确认或验证内容合理性及方法可行性。
4.质量对比研究
检验项目 | 限度 | 变更前 | 变更后 |
多批次样品 | 多批次样品 | ||
有关物质 | |||
含量 | |||
… | |||
… |
提供变更前后样品杂质谱对比。
杂质名称或RRT | 杂质控制限度 | 变更前批次样品 | 变更后批次样品 |
1 | |||
2 | |||
… | |||
… |
必要时提供变更前后样品溶出曲线对比。
总结：评估变更前后样品质量对比情况。若有必要，关注变更前后样品的杂质谱（重点关注大于鉴定限的新增未知单杂）、溶出曲线对比情况。
（三）直接接触药品的包装材料及容器选择依据和评估
1. 提供变更前后内包材的对比情况，并进行变更分类等级自评
2.变更前后内包材供应商的对比情况
内包材 | 供应商（包括注册证号或登记号和登记状态） | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | ||
内包材1 | |||
内包材2 | |||
… |
3.变更前后内包材质量控制对比情况
内包材 | 质量控制（包括执行标准和内控标准） | 评估 | 变更分类自评 | |
变更前 | 变更后 | |||
内包材1 | 是否一致，若不一致请详细描述并说明 | |||
内包材2 | … | |||
… | … |
总结：评估内包材及其来源、质量控制变更的变更分类，评估变更对产品质量的影响。
（四）稳定性研究
变更前后稳定性研究对比，关注稳定性的批次和批量、稳定性放置条件、考察项目、时间点（计划进行的和完成的）等。
部分关键指标结果如下：
样品信息 | 项目 | 有关物质 | 溶出度 | … | 含量（%） | |
限度 | ||||||
变更前 | 批次信息 | 0月 | ||||
加速3或6月 | ||||||
长期3或6月 | ||||||
长期末月 | ||||||
变更后 | 批次信息 | 0月 | ||||
加速3或6月 | ||||||
长期3或6月 |
总结：评估变更前后稳定性情况，变化趋势是否一致，是否符合标准要求。
三、自评估结论
根据研究评估验证结果，结合法律、法规、规范及相关技术指导原则等，确定自评估的变更分类。
备注：持有人（药品生产企业）可结合化学药/中药/生物制品品种特性及实际变更事项进行适当调整，若有相应模块不适用，无需进行填写，描述清楚即可；若上述模块无法清楚表述变更情况，持有人（药品生产企业）可自行添加或调整模块进行描述，描述清楚即可。
加入变更群，群满已满200可联系小秘书
END