创伤性脑损伤对小鼠睡眠结构和昼夜节律的影响——高频头部撞击和控制性皮质损伤的比较 | MDPI Biology

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文章导读

创伤性脑损伤 (Traumatic Brain Injury, TBI) 是全球性健康问题，也是造成创伤后发病率和死亡率增加的主要原因。TBI 会引起睡眠延迟综合征、睡眠-觉醒周期紊乱、昼夜节律紊乱等症状，有超过 50% 的人在受伤后经历过某种形式的睡眠障碍，因此 TBI 也是睡眠和昼夜节律障碍发展的重要风险因素。

在 TBI 模型中，有证据表明啮齿动物存在急性和慢性睡眠问题。为了更好地理解 TBI 睡眠和昼夜节律相关紊乱的病理生理学，需要对 TBI 动物模型进行更加深入的研究。基于此，来自美国的 Holly T. Korthas 研究团队在 Biology 期刊发表了文章，研究了两种 TBI 模型下的睡眠和昼夜节律紊乱，以及关于这两种模型不同的损伤机制和病理表现。

研究过程与结果

作者选取的雄性 C57Bl/6J 小鼠受伤时的年龄在 3~5 个月之间，体重为 24~32g。每笼饲养小鼠 5 只，光照与黑暗周期比为 12:12 小时，饲养温度保持在 18~24℃，湿度保持在 40~60%。作者将小鼠麻醉后，采用高频头部撞击 (High-frequency Head Impact, HFHI) 损伤模型，每天对小鼠头部进行 5 次连续撞击，并且在 10 秒内完成，连续 6 天重复该方案，总共进行 30 次头部撞击。随后，作者采用了受控皮质撞击 (Controlled Cortical Impact, CCI) 损伤模型，以 5.25 米/秒的速度对小鼠头部进行撞击，停留时间为 100 毫秒，损伤深度为 1.5 毫米。

在下丘脑中，HFHI 损伤模型会导致 Bmal1 昼夜节律基因节奏中线估计统计量 (Midline Estimating Statistic of Rhythm, MESOR) 显著降低 (p=0.0079)，Clock (p=0.033) 和 Per2 (p=0.021) 昼夜节律基因提前 (图 1)。在皮质中，HFHI 小鼠的 Bmal1 (p=0.0005)、Per2 (p=0.045) 和 Cry1 (p=0.0146) 顶相出现了显著性提前。在脑干中，HFHI 小鼠 Bmal1 (p=0.014) 和 Per1 (p=0.0061) 昼夜节律基因的顶相提前，但 Cry2 (p=0.0005) 昼夜节律基因的顶相延迟，Bmal1 的 MESOR 增加 (p=0.0005)。

图 1. HFHI 改变多个脑区核心昼夜节律基因的昼夜表达，显示小鼠暴露于 HFHI 或假手术的实验设计示意图。

在 CCI 损伤模型中，作者发现 Bmal1 (p=0.0074)、Clock (p=0.0055) 和 Cry2 (p=0.0000168) 昼夜节律基因峰值期显著性延迟，以及 Per1 (p=0.0316) 提前。在同侧皮层中，Bmal1 (p=0.035) 和 Per2 (p=0.0288) 的顶相存在延迟，而 Clock (p=0.000000184)、Per1 (p=0.019) 和 Cry2 (p=0.0057) 的反相超前于 CCI。五个核心昼夜节律基因还导致脑干中 Bmal1 (p=0.0234) 和 Per1 (p=0.0066) 的 MESOR 增加，以及同侧皮层中 Clock (p=0.0241) 增加 (图 2)。

图 2. CCI 改变多个脑区核心昼夜节律基因的昼夜表达，显示小鼠暴露于 CCI 或假手术的实验设计示意图。

研究结果表明，HFHI 小鼠和 CCI 小鼠从受伤后第一天起很活跃，活动距离为 5~6 公里，并在每 24 小时超过 10 公里的时间段内达到峰值。在光明:黑暗阶段或黑暗:黑暗阶段，CCI 小鼠和 HFHI 小鼠之间的活动距离没有差异。研究结果表明，无论是在光照周期还是黑暗周期，HFHI 小鼠和 CCI 小鼠在清醒、非快速眼动或快速眼动睡眠的总时间方面都没有表现出任何差异 (图 3B 和 C)。此外，HFHI 小鼠在黑暗周期中的平均快速眼动发作长度减少了 31% (p=0.048)，但是在黑暗周期中任何行为状态所花费的时间没有变化 (图 3D)。CCI 小鼠在光照周期或黑暗周期中，清醒、非快速眼动或快速眼动睡眠的平均时间长度也没有差异 (图 3E)。

图 3. HFHI 和 CCI 对伤后 7 天睡眠宏观结构的影响。

为了进一步探索 TBI 之后的睡眠结构，作者量化了 CCI 和 HFHI 小鼠在光明和黑暗阶段睡眠的非快速眼动和快速眼动阶段特定频带的能量。在 HFHI 之后，δ 频带 (图 4A) 或 θ 频带 (图 4B) 的频谱功率之间没有差异。然而，作者却发现 CCI 小鼠在睡眠阶段的低频 δ 波和 θ 波的频谱功率显著性下降。

图 4. CCI 在伤后第 7 天改变了慢波睡眠。

研究总结

作者比较了两种具有不同损伤机制和神经病理学的 TBI 小鼠模型，发现这两种类型的损伤破坏大脑中昼夜节律基因表达能力具有相似性。然而，小鼠大脑细胞节律的变化并没有向昼夜运动模式转变。此外，本研究还阐述了尽管在缺乏总睡眠结构变化的情况下，CCI 小鼠模型在受伤 1 周后的非快速眼动睡眠中表现出 δ 波活动减少，在快速眼动睡眠中表现出 θ 波活动的减少。总而言之，不同的 TBI 模型对于 TBI 后的睡眠和昼夜节律模式会产生不同的影响，因此在设计临床前 TBI 睡眠的研究时，模型的选择也是非常重要的因素。

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原文出自 Biology 期刊

Korthas, H.T.; Main, B.S.; Harvey, A.C.; Buenaventura, R.G.; Wicker, E.; Forcelli, P.A.; Burns, M.P. The Effect of Traumatic Brain Injury on Sleep Architecture and Circadian Rhythms in Mice—A Comparison of High-Frequency Head Impact and Controlled Cortical Injury. Biology 2022, 11, 1031.

   Biology 期刊介绍

主编：Jukka Finne, University of Helsinki, Finland; 

Andrés Moya, University of Valencia and CSIC, Spain

期刊主要涵盖细胞生物学、发育生物学、进化生物学、生物化学与分子生物学、微生物学等所有生物领域。

2021 Impact Factor	5.168
2021 CiteScore	2.8
Time to First Decision	16.7 Days
Time to Publication	37 Days

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