食管癌外科治疗策略选择：切不切？先切还是后切？
病理根治性与生存预后一致获益是肿瘤外科治疗的核心目标。积极的成本-效益是实现价值医疗的关键指标。这些都是影响治疗方式选择的重要考量因素。基于数据库的分析往往既具有大样本量的突出优势，又高度贴合真实世界临床实践的复杂情形。倾向评分匹配为回顾性队列研究提供了科学的统计方法学。
本期，“嘉议肿瘤”公众号“前沿早知道”专栏聚焦食管癌外科治疗，分享两篇近期发表的真实世界研究，从上述不同角度探讨外科治疗方式的选择与策略的优化。
【1】“有所为，有所不为”：不建议食管癌术中常规预防性切除胸导管
J-ONCOL
前情提要
尽管胸导管切除会导致营养不良和免疫抑制，但其常被用于周围淋巴结切除，以增加淋巴结清扫数目。而胸导管切除是否真正改善了食管癌患者预后，尚存争议。虽然既往已有研究对食管癌根治术中常规胸导管切除的必要性进行了探讨，但大多样本量有限，或对混杂因素的校正不够充分。
为此，日本神户大学和大阪大学医学研究生院胃肠外科的学者联合开展了一项基于日本食管癌登记数据库（The Comprehensive Registry of Esophageal Cancer in Japan，CRECJ）的大型多中心倾向评分匹配队列研究，从来自日本326家医院的12237例符合入组标准的接受过食管切除术患者中进行严格配对。研究成果近期在线发表于《外科学年鉴》（Annals of Surgery）。结果表明，胸导管切除并未改善预后，相较于胸导管保留组，胸导管切除组的远处转移显著更多。因此，研究者认为，不建议对食管癌患者不加选择地切除胸导管。
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主要结果
研究病例为CRECJ中2007-2012年间接受食管癌根治术的患者。经严格的倾向评分匹配后，胸导管切除组和胸导管保留组各纳入1638例临床Ⅰ~Ⅳ期(cT1~3N0~3M0~1）的食管癌患者，5年总生存（OS）率和5年肿瘤特异性生存率两组相当（57.5% vs. 55.2%，65.6% vs. 63.4%）（图1），且所有亚组均显示两组OS无统计学差异（图2）；但胸导管切除组的纵隔淋巴结清扫数目显著更多（30枚 vs. 21枚，P<0.0001），淋巴结复发显著更少（376例 vs. 450例，P=0.0029）。然而，胸导管切除组远处转移显著多于胸导管保留组（499例 vs. 421例，P=0.0024）。
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更多思考
尽管胸导管切除增加了淋巴结清扫总数、减少了淋巴结复发，但并未转化为显著的生存获益，在OS、肿瘤特异性生存等主要结局方面并无优势，且增加了远处转移风险。作者提到，既往的倾向评分匹配研究也显示，胸导管切除显著增加了骨转移发生率。这可能与胸导管切除所致的肿瘤免疫微环境改变、促进微小肿瘤细胞免疫逃逸、抑制机体免疫功能有关。因此，作者认为，不建议食管癌手术中预防性切除胸导管。虽然部分人群可能从胸导管切除中获益，但从本研究亚组分析结果中可以看到，对于cT3N3或更低级别的食管癌患者，应避免不加选择地切除胸导管。
对于胸导管切除表现出的提高切缘阴性率的趋势，新辅助放化疗可以替代，西方国家近期的研究已证实其较新辅助化疗可为食管鳞癌患者带来更优的生存，得益于其确保切缘安全性的优势。
作者认为，胸导管切除适用于胸导管可疑受侵的大体积肿瘤的切除术，以确保阴性切缘；以及用于胸导管周围淋巴结转移的患者，以降低局部复发风险。相反地，对于免疫抑制风险人群，如高龄、营养不良、肌少症等，应避免切除胸导管。此外，系统性转移的高危人群也应保留胸导管，以保护免疫功能，预防术后复发。本研究数据显示，cN2/3即为系统性转移的危险因素之一。
足够的混杂因素子集才能确保倾向评分匹配的可靠性。CRECJ是日本食管学会的大型数据库，其突出的独特优势之一为，拥有精准的近期结局和远期生存数据，是本研究质量的重要保障。值得强调的是，随着治疗理念和标准的不断革新，不同时期治疗方式的差异也应是倾向评分匹配中需要纳入考虑的混杂因素，如新辅助治疗、开放/微创手术等。本研究也将这些因素作为了协变量，以避免相应的偏倚。
当然，本研究也存在其局限性，例如，CRECJ缺乏围术期并发症和复发时间数据，所以本研究未能分析胸导管切除与否的并发症和无病生存（DFS）差异。这有待未来的随机对照试验（RCT）进一步评估。
【2】从价值医疗的角度，探讨2~3期食管鳞癌“surgery first”or“neoadjuvant therapy first”
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前情提要
尽管在西方国家，新辅助治疗（NT）序贯手术是局部晚期食管癌的标准治疗，但在亚洲国家，为了减少过度治疗，手术联合必要的辅助治疗（US）仍被广泛应用，尤其是对于临床分期较早的患者。为了探索临床2~3期食管鳞癌（ESCC）患者NT与US两种治疗模式的成本-效益，中国台湾长庚大学长庚纪念医院胸外科的学者开展了此项真实世界研究，近日在线发表于《外科肿瘤学年鉴》（Annals of Surgical Oncology）。
研究者表示，这应是目前首个提供NT对比US成本-效益真实世界证据的研究。结果显示，对于临床3期ESCC患者，NT模式较US模式的成本-效益更优，而对于2期患者，US模式仍为可选方案。
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主要结果
研究将中国台湾癌症登记数据库中2010-2015年间治疗的ESCC确诊病例，根据治疗方式分为NT组和US组。经倾向评分匹配，临床2期和临床3期队列分别配成135对和194对。
临床2期和3期队列中，NT后食管切除率分别为82%和88%；与US组相比，NT组具有更高的R0切除率、更少的淋巴结清扫数目和相似的术后死亡率，两个分期队列中均是如此。
在意向性治疗（ITT）分析中，3期患者NT组的3年OS率显著优于US组（45% vs. 37%，P=0.029），且未显著增加治疗花费（P=0.89）。然而，在2期患者中，NT组较US组虽未增加治疗花费，但也未显著改善3年OS率（47% vs. 47%，P=0.88）。见图3。在每生命年50000美元的治疗支出水平上，对于3期和2期ESCC患者，NT成本-效益有利的概率分别为92%和59%。
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更多思考
相较于NT模式，US模式的一项潜在优势为，术后能够获得准确的病理学数据，从而为辅助治疗决策提供更可靠的依据。这能够使过度治疗风险最小化，避免因临床过度分期所致的不必要的治疗支出。但同时，如果临床分期低于实际，US模式也可能导致无益的手术切除。此外，部分患者可能因术后耐受性差不能及时接受辅助治疗，进而影响生存结局。因此，理想的方案是，在治疗花费最小或在可接受范围内的情况下，能够带来更多的疗效获益。
从本研究结果可以看到，相较于US模式，NT模式在临床3期ESCC患者中的成本-效益优势显著，但在2期患者中则不然。令人意外的是，无论何种分期，US模式都未显示出可观的成本节省，值得关注与探讨，尤其是本研究源于真实世界临床数据，理论上较随机对照试验更加符合实践中患者的治疗情况，比如本研究包含了辅助治疗的费用，也纳入了疾病进展后的治疗支出。
作者在讨论中也分析了本研究存在的局限性，包括回顾性研究固有的选择偏倚、缺乏是否进行辅助治疗的亚组分析，以及由于数据库数据的限制只能采用生命年而非质量调整寿命年（QALYs）等。
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