7月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）
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BMJ：服用DPP-4抑制剂与T2DM患者胆系疾病风险增加有关
DPP-4抑制剂可通过抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的失活促进胰岛素释放，进而达到血糖依赖性的降糖效果。研究表明与其降糖机制类似的GLP-1受体激动剂类药物可能通过影响胆囊运动和分泌功能增加胆系疾病的风险，但尚不清楚服用DPP-4抑制剂是否与此类不良事件风险有关。研究纳入标准为截至2021年，关于DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂治疗T2DM成人患者的RCT研究，研究的主要结局为胆囊或胆道疾病的复合结局、胆囊炎、胆石症和胆道疾病。
最终纳入了82项RCT研究，共104 833名T2DM患者。结果表明，与服用安慰剂或非肠促胰素类药物的对照组相比，使用DPP-4抑制剂与发生胆囊或胆道疾病风险增加显著相关（OR=1.22，95%CI 1.04-1.43），风险差异为11例/10 000人年；使用DPP-4抑制剂与胆囊炎风险增加有关（OR=1.43,95%CI 1.14-1.79），风险差异为15例/10 000人年；但使用DPP-4抑制剂与胆石症和胆道疾病无关（图1）。
在服用DPP-4抑制剂时间较长的患者中，服药与胆系不良事件的关联更为明显。在关于184例试验的网状荟萃分析中，服用DPP-4抑制剂发生胆囊或胆道疾病复合结局的风险高于服用SGLT-2抑制剂的患者，但与服用GLP-1抑制剂患者的风险无显著差异（图2）。
这是目前为止第一个系统评估DPP-4抑制剂与胆系疾病风险的研究，表明服用该药物可能与胆囊炎风险增加有关，应该引起临床医生的重视。另一方面，基于研究得出的绝对风险差异（15例/10 000人年）较轻微，仍可认为DPP-4抑制剂的使用具有良好的收益风险比。全文资源：https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-068882.
2
Lancet内分泌子刊：BMI与COVID-19疫苗有效性和COVID-19重症的关联
与一般人群相比，肥胖者发生COVID-19重症的风险更高，是COVID-19预防的重点关注人群。接种疫苗是预防流感的重要手段，多项研究显示肥胖者体内异常的免疫调控机制可能会降低多种传染性疾病疫苗的有效性。随着新冠疫苗接种率的增高，有必要探讨肥胖状态是否会影响COVID-19疫苗的有效性。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项基于人群的队列研究，旨在探讨身体质量指数（BMI）与COVID-19疫苗注射情况、疫苗有效性和重症COVID-19结局风险的关联。
研究纳入了英国QResearch数据库中2020-2021期间18岁以上且有BMI信息的对象。通过巢式匹配病例对照设计评估注射疫苗和未注射疫苗患者中COVID-19重症的风险，以及BMI与疫苗有效性的关联。
在9 171524名对象中，566 461名在随访期间确诊SARS-Cov-2阳性，其中32 808名患者住院，14389名患者死亡。40岁以上人群中，体重较低者接种2~3次疫苗的比例低于超重或肥胖患者（70-83% vs 80%）。尽管不同BMI组别间存在显著异质性，但所有组患者接种2剂及以上的新冠疫苗后均可有效预防COVID-19重症。与未注射疫苗相比，体重过低组发生COVID-19重症的风险降低为0.51（95%C9 0.41-0.63）；体重正常组发生COVID-19重症的风险比为0.34（95%CI 0.32-0.36）；超重组的风险比为0.32（95%CI 0.30-0.34）；肥胖组的风险比为0.32（95%CI 0.30-0.34）。与未注射疫苗相比，各组的死亡风险显著降低。体重过低、体重正常、超重和肥胖组的死亡风险比分别为0.60（0.36-0.98）、0.39（0.36-0.98）、0.30（0.25-0.35）和 0.26（0.22-0.30）（图1）。
图1. 不同BMI组别接种新冠疫苗后因COVID-19入院和死亡的风险
在接种疫苗的群体中，接种第1剂疫苗后BMI与COVID-19重症风险呈线性关联，接种第2剂疫苗后二者呈J形关联（图2）。
图2. 接种第1、2、3针COVID19疫苗后BMI与发生COVID-19重症结局风险的关联
该研究表明，体重过低、体重正常或肥胖者接种新冠疫苗可有效预防COVID-19重症的发生。对于已经接种疫苗的群体，体重较低或肥胖可能增加COVID-19重症的风险。因此，在制定COVID-19防护政策时，也应将人群的代谢健康管理作为预防重症的重要策略之一。
全文资源：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00158-9/fulltext.3
Lancet内分泌子刊：两阶段胰岛自身抗体检测筛查儿童T1DM
由于1型糖尿病（T1DM）发病年龄较早，因慢性并发症导致死亡的风险较高，对于T1DM的早期筛查和预防尤为重要。定期进行基因筛查和胰岛自身抗体检测是早期发现T1DM的主要方法，但仍需确定更为经济有效、可大规模推广的筛查方案。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项前瞻性队列研究，旨在探讨可有效预测15岁以下儿童中T1DM风险的胰岛自身抗体筛查方案。
该研究队列（T1DI）基于5个不同国家的前瞻性队列，包括24 622名2岁前T1DM高危的儿童，随访其胰岛自身抗体*和T1DM发病情况至15岁或发生T1DM。主要结局为不同年龄进行检测对应的T1DM筛查敏感性和阳性预测值（PPV）。
最终完成了对6722名儿童的随访，其中672名儿童在15岁时已被确诊T1DM。最佳的筛查时间为在2岁和6岁时进行两次抗体检测，敏感度和PPV分别为82%（95%CI 79%-86%）和79%（95%CI 75%-80%）。在2-5.99岁或6-15岁两阶段检出自身抗体阳性对于T1DM发生的预测率最高（图1）。
图1.Bootstrap法分析各年龄进行两阶段检测的筛查效能（图A中离左上方虚线越近筛查效果越好；图B中圆形内阴影面积越大筛查效果越好）
即使患者发生T1DM的时间较晚，也会在6岁前检测到自身抗体阳性。在根据HLA风险进行的敏感性分析中，一致显示在2岁和6岁进行筛查具有较高的敏感性和PPV。但对于不同队列的敏感性分析显示，不同国家间的最佳筛查阶段不一致（图2）。
图2.在2岁和6岁进行筛查对于不同HLA背景（A）和不同队列（B）的筛查效能
目前，T1DM筛查的主要难题在于对筛查效能和成本的权衡。该结果表明，在2岁和6岁进行胰岛自身抗体检测可筛查出近80%的T1DM患者。不过，由于该研究仅纳入具有高危遗传因素的个体，在施行前仍需进一步探讨其对于不同基因特征人群的适用性。
*胰岛自身抗体项目包括：抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素瘤相关抗原-2抗体和抗胰岛素抗体
全文资源：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00141-3/fulltext.4
JAMA：减肥手术与肥胖患者发生肿瘤和死亡风险降低有关多项研究显示肥胖可诱发肿瘤细胞异常增殖和分化，进而增加胰腺癌、肝癌和结直肠癌等肿瘤的风险。减肥手术是难治性肥胖的重要治疗方法，通常术后患者体重可减轻20%-35%。不过，尚不清楚接受减肥手术能否降低患者发生肿瘤及其相关死亡的风险。
最终纳入30 318名患者，手术组纳入5053名患者，非手术组纳入25 265名患者，中位随访时间为6.1年。10年时，手术组患者的体重较非手术组多减重24.8 kg （95%CI 24.6-25.1 kg），对应比例为19.2% （95%CI 19.1%-19.4%）。在随访期间，手术组和非手术组分别有95例（3.0例/1000人年）和780例（4.6例/1000人年）患者发生肥胖相关肿瘤。10年时手术组和非手术组主要终点的累积发病率分别为2.9%和4.9%，绝对风险差异为2.0%（95%CI 1.2%-2.7%），调整风险比为0.68（95% CI 0.35-0.87，P=0.002）。手术组和非手术组分别发生21例（0.6例/1000人年）和205例（1.2例/1000人年）肿瘤相关死亡，10年时肿瘤相关死亡的累积发病率分别为0.8%和1.4%，绝对风险差异为0.6%（95%CI 0.1%-1.0%），调整风险比为0.52（95%CI 0.31-0.88，P=0.01）（图1）。
该研究表明，对于肥胖成人患者，接受减肥手术或有助于降低肥胖相关肿瘤发生率及相关死亡的风险。不过，仍需进一步探讨与肥胖和减肥手术相关的肿瘤类型、关联机制，以及不同种族间是否存在差异，以更好帮助肥胖患者确定治疗方案。
全文资源：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793220.
5
Lancet内分泌子刊：因垂体腺瘤或颅咽管瘤接受放疗后再次发生脑部肿瘤的风险评估
鞍区肿瘤占所有脑部肿瘤的18%，其中近88%为垂体腺瘤或颅咽管瘤。放射治疗是难治性鞍区肿瘤的治疗方式之一，但放疗后部分患者可能发生辐射相关的脑部肿瘤。目前关于放疗后患者发生二次脑肿瘤风险的研究中，多存在样本量不足或选择偏倚的缺陷，不足以作为临床实践的依据。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项多中心队列研究，旨在探讨与未进行放疗的脑肿瘤患者相比，因头部肿瘤接受放疗者再次发生脑肿瘤的风险。
该研究纳入了4292例垂体腺瘤或颅咽管瘤患者，排除临床信息不足、存在基因风险因素或入组前已存在脑肿瘤病史的患者后，共纳入966名接受放疗和2683名未接受放疗的患者。在45 246患者年中，共发生61例二次脑肿瘤，7例为恶性肿瘤（放疗组5例，对照组2例）；54例为良性肿瘤（放疗组25例，对照组29例）。放疗和确诊时间较晚与发生二次脑肿瘤有关。与未接受放疗的对照组相比，放疗患者发生二次肿瘤的风险比为2.18（95%CI 1.31-3.62）（表1）。在校正年龄因素后，放疗患者发生二次肿瘤的风险比为1.82（95%CI 1.10-3.02）。
表1. 放疗组和对照组中二次脑肿瘤的发病率和风险比
随访20年时放疗组和对照组中二次肿瘤的累积发病率分别为4%和2.1%（图1）。放疗的时间段（2000年前/后）、种类（2DRT或3DRT）和机构与发生脑肿瘤风险无关，但高龄是放疗后发生脑肿瘤的高危因素（HR=1.43，95%CI 1.097-1.865）。
图1. 放疗组和对照组发生二次脑部肿瘤的累积患病率
该研究表明，因鞍区肿瘤接受放疗后发生二次脑肿瘤的风险较未接受放疗的患者增高82%。尽管如此，这一风险仍低于既往多数研究所报道的风险比。通过对大规模人群长期随访，并选择较一般人群更为合适的对照组，该研究为放射治疗的风险评估提供了重要证据。
原文链接：
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00160-7/fulltext.
文：付金蓉 中国医科大学附属第一医院
责编：Rena
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