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造物·资讯丨关键词：抗生素驱动的移动遗传元件转座；人类最完整基因组；工程化改造益生菌；人造肉制造瓶颈
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学术资讯
01 Nature Ecology & Evolution
编码抗生素耐药性的基因往往通过水平基因转移（HGT）进行传播。这其中有许多基因与转座子有关，而转座子能够在染色体和质粒之间进行转移。现有观点普遍认为，抗生素抗性基因转移到质粒上会加强它们通过HGT的传播。然而，目前还不清楚这一过程是如何被环境因素，特别是抗生素治疗所调节的。为了解决这一问题，来自杜克大学的Lingchong You团队进行了系统性的研究 通过分析不同抗生素抗性基因的合成和天然转座子的转座动态。研究团队发现，更强的抗生素选择将导致质粒上携带抗性的细胞比例更高，因为多拷贝质粒上抗性基因的拷贝数增加，会使这些基因的表达量变得更高，最终使细胞在面临抗生素选择时能够更好的存活。一旦它们转移到质粒上，抗生素抗性基因就可以通过HGT快速传播。总的来说，该项研究结果为抗生素选择加速抗生素耐药性在微生物群落中传播的机制提供了定量的证据。（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.1c00236#）
02 Nature Biotechnology
全基因组测序（Whole-genome sequencing, WGS）能够识别导致遗传疾病的各种突变，然而传统的WGS需要较长的测序和分析时间，这使得其在一些急性患者，例如危重新生儿患者身上的应用受到极大限制。在本项研究中，来自美国斯坦福大学的Euan A. Ashley团队开发了一种新型的超快速纳米孔WGS的方法。其将测序任务分布在48 个流动细胞上，通过实时的碱基调用和比对，加速对突变的筛查和过滤。在两个实际案例中，仅7小时左右就完成了对一个候选突变的筛选，比迄今为止最快的报告时间（样本准备到突变鉴定）提高了46%-50%。
03 Nature Communications
微藻是地球上最主要的初级生产者之一，在全球碳循环中扮演重要角色。通过光合作用，微藻把光能和CO2转化为油脂（甘油三酯；TAG）等高能储碳物质，因此可在“碳固定”的同时助力“碳减排”。然而，微藻在双碳行动中的应用潜力一直受限于其油脂生产率、规模培养工艺等影响能源微藻经济性的关键因素。近日，青岛能源所单细胞中心在工业产油微藻（微拟球藻）中发现一种蓝光特异性诱导的油脂合成调控机制，并基于此发明了BLIO（Blue-Light Induced Oil synthesis）这一全新的“光控”高产油技术，将峰值油脂生产率提高了一倍。该项研究有望加速能源微藻分子育种和培养技术的突破，促进藻类为“双碳行动”做出特色贡献。
04 Plant Biotechnology Journal
由禾谷镰刀菌（fusarium graminearum）引起的小麦赤霉病（fusarium head blight, FHB）对全球范围的小麦种植造成了破坏性的影响。之前的研究中发现，小麦Fhb1（TaHRC）基因编码一种富含组氨酸的钙结合蛋白，而TaHRC起始密码子附近区域的大范围删除有利于减少FHB的易感性，这表明TaHRC是小麦种的一个易感性基因（susceptibility genes, S-genes），敲除这个易感基因会产生抗性突变体。当前，CRISPR/Cas9系统已被广泛用于敲除作物中的这些易感性基因，然而由于大多数小麦品种的愈伤组织诱导和再生效率极低，传统的使用基因轰击或农杆菌转化的方法并不适用于小麦的基因编辑。近日，美国堪萨斯州立大学Guihua Bai团队发表了一项研究，该研究介绍了大麦条纹花叶病毒(BSMV)介导的gRNA传递系统。通过对TaHRC基因的编辑，该方法在不受基因型限制的情况下实现了小麦赤霉病的抗性的提高。
05 Science
在对人类基因组进行测序时，“完整”一直是一个相对术语。在人类基因组计划完成的基因组测序结果中，大部分蛋白质编码区得到了解析，但仍有大约2亿个碱基尚未得到破译（约占人类基因组的8%）。近日，一个由近100名研究人员组成的国际性的科学组织——端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）联盟，在《科学》杂志发表了6篇论文，表示他们测出了那些高度重复的DNA序列，并获得了迄今为止最完整的人类基因组T2T-CHM13，其中包括30.55亿个碱基对，由22条常染色体和X染色体无缝组装而成。此时，基因组的缺口仅剩5个，这项研究也被认为是首个完整的人类基因组测序。并且，在T2T联盟最新的一条推文中，他们宣布已经对Y染色体的序列进行正确排列。
06 Nature Communications
工程化的哺乳动物细胞可将特定的细胞内/细胞外输入转化为理想的输出行为，从而赋予细胞新的功能。对于理想的哺乳动物工程信号系统来说，可调控性（具有可调整的输入/输出反应）、精确性（精确调节目标基因表达）以及稳定性（对哺乳动物细胞复杂的细胞外、细胞内或遗传环境的扰动具有鲁棒性）都是其必不可少的特性。近日，来自美国麻省理工学院的Ron Welss团队利用一种细菌的双组份信号蛋白，开发了一套具备上述这些特性的合成磷酸化调控装置。为了开发这样的调控通路，该团队从大肠杆菌双功能组氨酸激酶EnvZ29中分离出了单功能的激酶和磷酸化酶，然后利用EnvZ的同源反应调节器OmpR的特定磷酸化和去磷酸化来调节下游基因的转录激活，通过将EnvZp磷酸化酶与目的产物的表达进行耦联，成功构建了反馈调节回路。再通过添加小分子诱导物稳定磷酸酶的表达来增强对负反馈的控制，从而减少输出表达的变异，缓解脱靶调节。最后，在这种可调控性的基础上，利用内源性miRNA对磷酸酶的表达调节，实现对信号反应进行细胞类型特异型调控。总之，该项工作为用合成信号网络建立可调控的、精确的、稳健的细胞行为控制提供了新的思路。
07 Experimental Biology (EB) 2022
帕金森病（PD）是一种渐进性的脑部疾病，会导致颤抖和肌肉僵硬，并减缓运动速度，多见于中老年人，且年龄越大，患病风险越高。造成这种病的根本原因是大脑黑质多巴胺神经元病变，导致无法制造足够的多巴胺，而多巴胺是在大脑区域之间用于传递信息，从而控制运动的重要物质。目前，帕金森病还没有治愈的方法，现有的治疗方法仅限于帮助患者控制症状。治疗类药物包括多巴胺能药物（包括左旋多巴）、脱羧酶抑制剂（包括卡比多巴）、多巴胺激动剂、抗胆碱能类药物、MAO-B 抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。其中，左旋多巴是多巴胺前体，也是至今最有效的药物。不过，由于左旋多巴半衰期短，造成向大脑输送左旋多巴的过程不连续，常常伴随着 “症状波动” 和 “异动症” 等副作用，有些患者还出现不可预测的严重 “关期”（指病情加重）、不能控制，或无法服药。近日，乔治亚研究院Kanthasamy 教授的团队，利用新开发的合成生物学和基因工程技术，使用重组的 4-hydrophenylacetate 3-monooxygenase 和 FAD 还原酶基因，改造肠道中的益生菌。这种工程益生菌安全、耐受性良好，能够利用人体产生的酪氨酸合成左旋多巴，相当于让帕金森患者自产药物。另外，该方式能够高度调整左旋多巴的产量，为每位患者提供个人所需的剂量。左旋多巴活性生物治疗剂是预先激活的，并通过口服给药，以胶囊形式提供给患者，它使用的 “调控枢纽” 是鼠李糖，这是一种使细菌产生左旋多巴的单糖，可以通过鼠李糖预激活细胞或改变药丸中的细菌数量来调整剂量。通过对基于肠道微生物的药物传递技术进行几次迭代和改进，该益生菌可以产生稳定水平的左旋多巴。总得来说，该治疗方式能够消除因左旋多巴向大脑输送不连续造成的副作用，对于改善帕金森患者的治疗水平具有重要意义。
08 Nature Communications
草甘膦（N-(phosphonomethyl)glycine, 1）是一种被广泛使用的除草剂，自1974年孟山都公司（Monsanto）将其以商品名Roundup®引入市场以来，众多含有草甘膦的配方极大地改变了全球的农业结构，使人们从手工除草中解放出来。然而，由于草甘膦的商业化生产过程普遍会产生大量有毒有害废物，很多国家已加强了对草甘膦生产的环境监督和执法。因此，当前急需开发一种绿色环保的草甘膦生产方法。近日，来自福建农林大学的高江涛教授团队利用合成生物学策略提高了变铅青链霉菌（Streptomyces lividans）的氨甲基磷酸酯（AMP）产量，并进而将其转化为草甘膦，最终实现了对草甘膦的绿色生产。总的来说，该研究为草甘膦生产提供了一种绿色环保的替代方案，体现了合成生物学与环境保护的完美结合。
09 ACS Synthetic Biology
如今，新型冠状病毒（COVID-19）在世界各地广泛传播，这使得设计简单有效的分子诊断方法变得十分重要。由于不需要复杂昂贵的设备，等温一锅式的检测方法作为传统的RT-qPCR的替代方法而引起人们的关注。然而，由于一锅式反应是高度复杂的，有大量的变量，确定最佳条件以最大限度地提高灵敏度，同时最大限度地降低诊断成本显得十分必要。近日，来自爱丁堡大学的Leonardo Rios-Solis团队采用统计学实验设计（DoE）的方法开发和优化了基于CRISPR/Cas12a-RPA的一锅式检测方法。通过对反应条件的筛选，该团队发现添加反转录缓冲液和RNase抑制剂这些在一锅式反应中通常被省略的成分，可以显著提高性能，而反转录的优化对该方法的灵敏度有关键影响。总之，这项研究证明了反应特异性优化在确保稳健和高效诊断性能方面的重要性，也为复杂的一锅式分子诊断方法的优化提供了切实可行的方案。
10 ACS Synthetic Biology
合成发育学是一个新兴的研究领域，它利用合成生物学的工具来设计遗传程序，从而指导高等真核细胞（如哺乳动物细胞）的细胞模式和形态发生。这种合成遗传调控的一个具体实例是使用人工合成的Notch（或称SynNotch）通路的细胞-细胞接触依赖性信号对小鼠成纤维细胞系（L929）中不同钙粘蛋白家族蛋白的表达调控来实现对细胞-细胞粘附的调节，从而驱动多层球体的形成。传统方法中，这些遗传程序的设计主要依赖于不断的实验与试错，这一特性大大限制了其发展和应用前景。最近，来自美国南加州大学的Leonardo Morsut团队开发构建了一个参数化的计算框架，用于设计基于接触依赖性信号传递和细胞-细胞粘附变化的形态发生的遗传电路。这个计算系统通过给定驱动细胞粘附变化的细胞-细胞通讯网络和初始条件作为输出，成功实现了对发育轨迹的预测。
产业资讯
01 Ginkgo
近日，合成生物学平台公司 Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.（ “Ginkgo”）公布了截至 2021 年 12 月 31 日的第四季度和年度业绩。公司财报显示，2021 年 Ginkgo 总收入为 3.14 亿美元，比 2020 年增长 309%，年度新增 31 个细胞平台，比 2020 年增长 72%，现金余额超过 15 亿美元。Ginkgo总部位于波士顿，于去年9 月完成SPAC合并登陆纽交所，其收入来源于铸造厂 “Foundry”和生物安全“Biosecurity”两大版块。在 Ginkgo 2022年的计划中，公司的“生物铸造厂”计划增加 60 个新的细胞平台，公司致力投资的生物安全领域，预计 2022 年收入至少为 1.6 亿美元。（https://mp.weixin.qq.com/s/ty8Wi5cyAwLtpIy2GwOoVg）
02 深信生物
3 月 28 日，专注于 mRNA 药物及递送载体技术研发的深圳深信生物科技有限公司（简称 " 深信生物 "）正式宣布完成 1.2 亿美元 B 轮融资，本轮融资由鼎晖投资、HHF 华翊投资 / 华兴医疗产业基金领投，易方达资本以及蓝海资本跟投，CPE、方圆资本等老股东持续加持。而在本轮融资落地后，深信生物自成立以来已累计完成了超十亿元人民币股权融资。（https://mp.weixin.qq.com/s/16h26HJpzsJxZI8FISLBoA）
03 昕传生物
昕传生物科技（北京）有限公司宣布完成近亿元人民币种子轮融资。本轮融资由融昱资本、云睿资本联合领投，求臻医学参与战略投资。募集资金主要用于建立规范的细胞生产GMP级生产与质控车间，开展可在多种免疫细胞上加载的CAR（嵌合抗原受体）研制和多能干细胞来源药物的产业化开发，同时布局下一代通用现货型免疫细胞治疗技术方案，开展新生靶点研究。（https://mp.weixin.qq.com/s/16h26HJpzsJxZI8FISLBoA）
04 BioBetter
2022年3月29日，替代蛋白公司BioBetter, Ltd宣布正在重新利用烟草植物来创造细胞肉品的细胞发展所需的生长因子。这一具有里程碑意义的植物学突破可以大大降低培养肉的成本，并推动其迅速扩大规模。BioBetter利用烟草植物的固有优势，将其变成生物反应器，用于表达和大规模生产蛋白质，同时使用露地种植，以实现对市场需求的快速、高效和灵活反应。BioBetter公司采用专有的蛋白质提取和纯化技术，使其能够利用几乎整个植物，同时在大规模生产中提供高纯度的产品。该公司目前从当地种植者那里获得烟草植物，最终目标是从全球烟草种植者那里获得原材料。基于露地栽培和BioBetter专有的纯化技术，生长因子的生产成本大大降低，最终为细胞肉的生产带来成本效益。
（https://www.builtwithbiology.com/read/biobetter-breaks-bottleneck-in-cultivated-meat-with-tobacco-plants）（https://mp.weixin.qq.com/s/ty8Wi5cyAwLtpIy2GwOoVg）
05 Ginkgo
Ginkgo公司上周发布了一份年度报告，其中包括两位创始人兼高管的年度薪酬：每人3.64亿美元，这一薪酬迅速引来了大量争议。然而，很快Ginkgo的发言人指出，3.64亿美元的数字并不准确。为了使公司上市，Kelly（Ginkgo首席执行官）和Shetty（Ginkgo首席运营官）在筹集了2.9亿美元的E轮融资后与投资者达成了一项激励协议，该协议后来被列入“创始人股权授予协议”，协议规定给予两人每人大约2150万股限制性股票，而这些股票的价格是按照2021年11月17日时的股价（13.59美元每股，当时Ginkgo市值高达200亿美元）计算的。当然，如今的Ginkgo不再有200亿美元的市值，围绕其商业模式的问题挥之不去，以及生物技术市场的普遍不景气，如今该公司的股票跌至了4.22美元每股，市值略高于70亿美元。尽管如此，如果Ginkgo能在10月份前将其股价维持在目前的水平，这2150万股仍将价值约9000万美元，届时Kelly和Shetty将正式获得这些股份。这仍将使他们成为近些年中收入最高的两位生物技术领域的高管。（https://endpts.com/attention-biotech-history-ginkgo-pours-700m-on-just-2-execs/）（https://d18rn0p25nwr6d.cloudfront.net/CIK-0001830214/af3757c6-bcef-4294-89f5-cbe69445ab06.pdf）
06 RNAimmune
RNAimmune是一家专注于发现和开发基于mRNA的疗法和疫苗的生物制药公司，目前已就其约2700万美元的A轮融资签订最终协议。该公司拟利用这笔资金进一步推动其感染性疾病、癌症和罕见病的mRNA疫苗和药物研发。本轮融资由RNAimmune的现有股东领投，包括Sirnaomics Ltd.（"Sirnaomics"，股票代码：2257.HK）和Smooth River Limited（"Smooth River"），以及一家新的由旋石资本管理的基金投资方。（https://mp.weixin.qq.com/s/457vFqI_4csDrnG7OylBuA）
07 Myloid Therapeutics & Prime Medicine
2022年3月31日，专注于开发癌症和自身免疫性疾病的mRNA免疫治疗公司Myeloid Therapeutics（简称“Myeloid”）宣布，它已与 Prime Medicine（简称“Prime”）签订独家期权和研究合作协议。该合作的重点是加速Myeloid 专有的基于 RNA 的反转录转座子介导的基因插入技术 (RetroT™) 的开发，将该技术应用于基因编辑和传递中。（https://mp.weixin.qq.com/s/T6UXqpOGqJ_C9eib9K-4KQ）（https://endpts.com/mukherjee-and-vales-myeloid-teams-up-with-lius-prime-in-race-against-tessera/）
08 Metanovas Biotech
近日，国内首家将AI知识图谱结合多组学分析技术运用于解决衰老问题的公司Metanovas Biotech宣布完成近千万美金天使轮融资，由丹麓资本与健壹资本（原国药资本）联合领投，Neux Capital跟投。本轮融资将用于对外商业合作项目推进及公司在抗衰老及代谢领域产品的开发。Metanovas Biotech于2021年初成立于美国波士顿和上海，公司旨在将人工智能与生命科学相结合，利用深度学习、知识图谱、多组学分析来理解复杂的生物网络，破译复杂的疾病机制，通过调节疾病网络的机制进行产品开发，Metanovas现有技术平台包括Meta-KG知识图谱平台，Meta-Omics多组学分析与计算平台以及Meta-NLP临床与文献数据挖掘平台。(https://mp.weixin.qq.com/s/ty8Wi5cyAwLtpIy2GwOoVg)
09 奥素科技(ACXEL)
近日，佛山奥素博新科技有限公司（“奥素科技”）宣布完成超千万美元Pre-A+轮融资。本轮融资由启明创投领投，老股东高瓴创投、碧桂园创投、同创伟业、线性资本持续投资，凯乘资本担任独家财务顾问。本轮融资后，奥素科技将进一步加速在细胞生物学、系统生物学、合成生物学等领域的布局和流程开发，完善配套芯片、设备及试剂的研发生产，拓展上下游合作，持续领跑行业。奥素科技具有全球领先的数字微流控平台，其颠覆性技术可以满足在单个微生物、细胞和分子水平进行高通量筛选、发现和功能研究等硬核需求。基于大面积薄膜电子有源像素阵列技术，奥素科技有能力在二维平面上并行生成大规模含有生物样本的数字微滴，可进行实时检测表征，并有能力对任意兴趣液滴并行持续操控，强力帮助生命科学高精研究和应用开发。（https://www.acxel.com/newshow.php?id=248）（https://mp.weixin.qq.com/s/ty8Wi5cyAwLtpIy2GwOoVg）
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撰文 | 岳震
编辑 | 李佩芸
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