原发性线粒体疾病PMD用于激活代谢通路或供能的辅酶、酶辅助因子、抗氧化剂的鸡尾酒疗法
部分遗传代谢病除了通过饮食从源头减少不可代谢物质的摄入，还可以通过补充辅酶、酶辅助因子，激活代谢通道，从而缓解代谢障碍带来的代谢压力。
原发性线粒体疾病 (PMD) ，是一组异质性遗传性疾病，由核和线粒体 DNA 基因中数百种不同的致病性变异引起。PMD 具有高度的临床异质性，表现为多种体征和症状，可能不同程度地影响身体的每个器官。尽管线粒体疾病的每种遗传原因本身都很罕见，但线粒体疾病总共影响至少四千分之一的个体。
PMD 具有共同的细胞病理生理学特征，涉及三磷酸腺苷 (ATP) 形式的能量产生减少，以及由于线粒体和更广泛的细胞内氧化剂产生和清除之间的不平衡而导致氧化应激增加。因此，常用的线粒体药物一般都是基于经验来支持和增强线粒体呼吸链的残余氧化磷酸化能力以及减少氧化应激。
线粒体医学疗法的临床目标是减轻症状并预防疾病进展。鉴于 PMD 表型异质性，每个患者的目标可能会根据他们当前的症状或根据特定遗传条件的自然史对症状最终发展的预期而有所不同。使用精氨酸、瓜氨酸以及最近的牛磺酸治疗患者时，代谢性中风的急性治疗和预防是治疗目标。改善视力或预防色素性视网膜病变进一步视力丧失的疗法包括叶黄素和 n-乙酰半胱氨酸。N-乙酰半胱氨酸还有一些证据支持其用于治疗神经行为症状和肝病。
线粒体维生素鸡尾酒:复合维生素B族、辅酶Q10泛醇形式、牛磺酸、谷氨酰胺（谷氨酸）、艾地苯醌片，抗氧化剂（硫辛酸、维生素C、维生素E、维生素K1、左卡尼汀、肌酸），L精氨酸用于代谢性中风，尤其是 MELAS 或血浆精氨酸正常值偏低的患者，亚叶酸或者5-甲基四氢叶酸、这类药物有的可以绕过线粒体供能、有的可以激活丙酮酸代谢。
“线粒体鸡尾酒”一词是指大量维生素、矿物质和其他在能量代谢中起重要作用的营养物质，此类药物补充剂旨在促进关键的酶促反应，减少过量自由基的假定后遗症，并清除在线粒体疾病中积累的有毒酰基辅酶 A (酰基 CoA) 分子。一些补充剂还可以充当替代能源燃料，或者可以绕过呼吸链内的生化障碍，尽管这些机制存在更广泛的争议。运动在线粒体疾病治疗中也发挥着重要作用，因为它已被证明可以减轻不健康线粒体的负担；增加健康、未突变线粒体 DNA (mtDNA) 的百分比；并提高耐力和肌肉功能。
目前线粒体疾病治疗的临床目标是增加三磷酸腺苷 (ATP) 形式的能量产生并减少自由基产生，以改善或至少稳定疾病体征和症状。
1、辅酶Q10 在哺乳动物线粒体中内源合成，是线粒体电子传递链的重要组成部分，负责从复合物 I 或 II 以及许多其他电子供体（包括电子转移因子）传输电子，电子转移因子从脂肪酸 β 氧化中转移电子。辅酶Q10存在于所有细胞和细胞器膜中，可以参与氧化还原穿梭。它具有重要的细胞内信号传导作用，以及抗氧化和促氧化作用。CoQ10 调节参与细胞凋亡的线粒体通透性转换孔并激活解偶联蛋白。CoQ10 生物合成缺陷是人类线粒体疾病几种不同表型的基础。这些包括新生儿脑病伴肾病（COQ2）；Leigh综合征、乳酸性酸中毒和肾病（PDSS2）；婴儿肾病、肝病、发育迟缓；和隐性共济失调、小脑萎缩±发育迟缓、乳酸性酸中毒和运动不耐受（ADCK3）。这些疾病可能对外源性 CoQ10 给药有反应，代表了一组重要的可治疗线粒体疾病。泛醇的形式比氧化形式的 CoQ（泛醌）吸收效果好三到五倍，辅酶 Q 存在于血液中的白细胞和血小板中。在血浆中，CoQ 大部分 (95%) 以还原型泛醇形式与脂蛋白结合。
2、核黄素是一种水溶性 B 族维生素 (B 2 )，是黄素蛋白前体。它是复合物 I 和 II 的关键组成部分，也是涉及脂肪酸氧化和克雷布斯循环的其他几个关键酶反应的辅助因子。
多酰基 CoA 脱氢酶缺乏症 (MADD)，通常由电子传递黄素蛋白脱氢酶 ( ETFDH ) 基因突变引起，是一种已知的先天性代谢错误，涉及其中几种酶促反应；使用中到高剂量补充核黄素可以改善症状并减缓疾病进展。
几项非随机研究表明核黄素可有效治疗线粒体疾病，特别是复合物 I 和/或复合物 II 疾病 。
3、肌酸 通过涉及磷酸肌酸分解的反应再生 5'-三磷酸腺苷 (ATP，)是细胞中存在的一种化合物，与线粒体中的磷酸盐结合形成磷酸肌酸。它是无氧代谢过程中释放的高能磷酸盐的来源。它还充当 ATP 的细胞内缓冲器，并作为高能磷酸盐从线粒体生产位点移动到细胞质利用位点的能量穿梭机。
肌酸浓度最高的组织存在于能量需求较高的组织中，例如骨骼肌和大脑。肌酸通过饮食和内源合成的结合不断被补充。
据报道，通过直接测量，线粒体肌病患者骨骼肌中的磷酸肌酸减少。线粒体脑肌病患者的脑肌酸也可能降低。
一项针对患有线粒体细胞病的成年患者的随机对照试验显示，肌酸的初始剂量为每天两次 5 g，持续 2 周，随后每天 2 g，持续 1 周，可带来益处。治疗导致高强度、等长、无氧和有氧功率的增加。未观察到对有氧自行车测力运动变量、身体成分、2 分钟步行或日常生活活动评分的影响。四名患有线粒体脑肌病的儿科患者也报告了类似的结果。其他研究未能显示肌酸治疗线粒体疾病的益处。充左旋肌酸可能会导致血清肌酐升高，患有肾脏或肝脏疾病的患者应谨慎使用。高剂量时尿液中可能会形成晶体（单一病例报告）。
4、L-精氨酸是一种半必需氨基酸，参与生长、尿素解毒和肌酸合成。L-精氨酸产生一氧化氮，具有神经递质和血管舒张特性，适用于线粒体脑病、乳酸酸中毒和中风样发作（MELAS）综合征；利氏综合症，代谢性中风的急性病史或既往病史。
L-精氨酸是血管内皮中一氧化氮合酶的底物，可用于增加一氧化氮水平并放松血管平滑肌。L-精氨酸用于治疗和预防线粒体疾病中的代谢性中风，最近的长期数据表明，与伴有乳酸性酸中毒和中风样发作的线粒体脑病的自然病史（MELAS）相比，L-精氨酸可提高生存率并减少虚弱， 以及对治疗代谢性中风的儿科 Leigh 综合征患者进行急性给药时的临床益处。L-瓜氨酸是 L-精氨酸的前体，可导致更大的一氧化氮合成，并且根据经验用于尽管使用 L-精氨酸进行预防但仍反复发作中风样发作的个体。最后，L-肌酸在磷酸化时可提供细胞能量储存，对于治疗患有运动不耐受和肌肉疲劳的线粒体肌病患者具有特殊的临床用途。
一项初步的小型研究表明，静脉注射 (IV) L-精氨酸（500 mg/kg/剂）可快
速降低中风样症状的严重程度，增强微循环的动态，并减少线粒体脑肌病、乳酸性脑病患者因缺血引起的组织损伤。酸中毒和中风样发作 (MELAS)。在一项更大规模的研究中，口服 L-精氨酸（150-300 mg/kg/d）预防性治疗的 MELAS 患者的临床严重程度和中风样事件的频率有所降低。有反应的个体的基线血浆精氨酸水平往往处于正常下限。
我们已成功将 L-精氨酸用于治疗 MELAS 和其他类型线粒体疾病患者的代谢性中风，既可以作为急性情况下的静脉注射药物，也可以作为每日口服药物以减少事件发生的频率。
5、左旋肉碱L-肉碱（左卡尼汀）是一种细胞化合物，在脂肪酸的线粒体 β-氧化和游离脂肪酸的酯化过程中发挥着关键作用，否则游离脂肪酸可能会被 CoA 隔离。肉碱将长链脂肪酸以酰基肉碱酯的形式穿过线粒体内膜。这些酯被氧化成乙酰辅酶A，进入克雷布斯循环并通过氧化磷酸化随后产生ATP。
某些组织，例如骨骼肌、心脏和肝脏，很大程度上依赖于 β-氧化来产生 ATP。肉碱可以防止 CoA 消耗并去除过量的、潜在有毒的酰基化合物；目前还没有药物方法可以提高 CoA 水平。饮食是75%肉碱的来源；25% 在体内合成，主要在肌肉、肝脏和肾脏内合成。骨骼肌含有全身肉碱的 90%。肉碱的血浆浓度通过其在近端肾小管中的主动重吸收来调节。
由于肉碱合成或运输缺陷导致的原发性肉碱缺乏并不是线粒体疾病的典型特征。然而，患有呼吸链缺陷的患者血浆中游离肉碱水平往往低于平均水平，而酯化肉碱水平则升高。这种转变可能反映了部分β-氧化损伤。补充左旋肉碱治疗线粒体疾病是一种常见做法，旨在恢复游离肉碱水平并去除累积的有毒酰基化合物。
肉碱/左卡尼汀用于口服或静脉注射治疗线粒体疾病。根据经验，它通常与其他维生素和辅因子结合使用。没有研究证实单独使用肉碱对原发性线粒体疾病患者有好处。
一些病例报告和一个小型病例系列，表明线粒体疾病可能导致继发性脑叶酸缺乏，其定义为脑脊液 (CSF) 叶酸含量低，尤其是 C1 供体的叶酸含量低， 5-MTHF。脑叶酸缺乏导致线粒体疾病的机制尚不清楚；据推测，这是由于未能产生足够的 ATP 来主动转运叶酸穿过血脑屏障所致。
大多数已证实线粒体疾病中 5-MTHF CSF 缺乏的病例发生在卡恩斯-塞尔综合征患者中。对其他形式线粒体疾病的研究在证明脑叶酸缺乏方面不太一致。
6、维生素 E 是一种有效的亲脂性抗氧化剂，主要作用于线粒体和质膜，清除自由基并防止膜中多不饱和脂肪酸的氧化损伤。氧化维生素E是一种稳定的自由基，其本身可以被抗坏血酸再次还原，以继续抗氧化循环。维生素 E 的其他作用包括蛋白激酶 C 的转录抑制，从而降低包括 NADPH 氧化酶在内的氧化途径的下游活性。
7、维生素C,参与胶原蛋白、肉碱和神经递质生物合成的酶的辅因子；作为抗氧化剂；维生素 C 作为抗氧化剂被用来治疗 PMDs ，并与维生素 K 结合作为电子转移介体来绕过 ETC 中复合物 III 的缺陷
8、维生素K参与凝血和骨代谢的酶的辅因子；作为抗氧化剂；可以捐赠电子
8、α-硫辛酸 线粒体 α-酮酸脱氢酶的辅因子；还可以作为抗氧化剂是一种重要的线粒体内抗氧化剂和 PDHC 的辅助因子，它是水溶性的并且通常具有良好的耐受性。
9、N-乙酰半胱氨酸已被认为是一种中枢神经系统渗透性抗氧化剂，可以增强谷胱甘肽的内源性合成，谷胱甘肽是主要的内源性抗氧化剂清除系统，线粒体疾病患者组织中经常缺乏。脑磁共振波谱分析证明补充 N-乙酰半胱氨酸可有效提高脑谷胱甘肽水平。此外，N-乙酰半胱氨酸对动物活力、寿命、健康寿命和系统弹性的益处在线虫、人类细胞和线粒体复合物 I 疾病的斑马鱼模型中得到了证明。适用于PMD 伴有低血谷胱甘肽水平；肝病;色素性视网膜病变；精神症状。
10、丙酮酸钠 Sodium Pyruvate 适用于：复合物 I 缺乏，乳酸：丙酮酸比例升高
11、牛磺酸：作为维持线粒体 pH 梯度的缓冲剂。在具有 m.3243A>G 致病性变异的 MELAS 患者中，牛磺酸被假设可以改善 tRNA-亮氨酸的修饰缺陷
12、艾地苯醌:艾地苯醌 (6-(10-羟基癸基)2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌；图 5) 是一种合成化合物，根据我们目前对醌在线粒体中的作用的理解，人们应该区分旨在（i）恢复呼吸链中的电子流，（ii）向呼吸链提供电子，或（iii）增加线粒体抗氧化剂的尝试防御。艾地苯醌是一种吸收快、安全且耐受性良好的药物，是目前临床上唯一经过验证的治疗线粒体疾病和莱伯遗传性视神经病LHON和神经系统疾病的药物。
13、苯扎贝特Bezafibrate：是一种增加线粒体生物合成降脂贝特类药物，还可以提高胰岛素气压。其作用提升于PPAR的激活，PPAR在胰岛素中发挥重要作用。作为泛PPAR激动剂，苯扎贝特还可激活 PPAR - 过氧化物酶体增殖物激活接收 γ 共激活剂 1-α (PGC-1α) 轴。活化，PGC-1α 过表达可通过协调核基因组和线粒体基因组编码的基因校正，通过共同激活参与能量消耗的几个调控重要因子（例如雌激素相关受体（ERR）、核受体）来增加线粒体生物合成和氧化功能。呼吸因子 1 和 2 (NRF1/2) 以及线粒体调控因子 ATFAM 由Villena 审查。因此，苯扎贝特已被提议作为涉及线粒体功能的疾病的治疗选择。事实上，从用苯扎贝特治疗的线粒体氧化缺陷形成纤维细胞中获得的数据显示，另外，正如Djouadi和Bastin所评论的，苯扎贝特对呼吸链复合物的活性和呼吸链缺陷细胞系形成纤维的细胞消耗氧量产生刺激作用，这些细胞系表现出一定程度的残余RC功能。
14、谷氨酰胺:谷氨酰胺是一种丰富的循环氨基酸，具有回补作用，补充TCA循环中间体，驱动线粒体呼吸链产生还原当量
15.B 族维生素是许多细胞反应的辅助因子
硫胺素（维生素 B1）氧化脱羧过程中丙酮酸和α-酮戊二酸的辅酶；增强丙酮酸有氧糖酵解，是 α-酮酸脱氢酶的辅助因子，包括丙酮酸脱氢酶复合物 (PDHC)，适用于PDHC 缺乏症、硫胺素焦磷酸激酶缺乏症。
核黄素（维生素 B2）是黄素单核苷酸 (FMN) 和黄素腺嘌呤二核苷酸 (FADH) 的前体，作为 ETC 中复合物 I 和 II 的电子载体和辅因子，黄素单核苷酸是呼吸链复合物 I 生物合成中必需的辅助成分，黄素腺嘌呤二核苷酸 (FADH) 是呼吸链复合物 II 消耗的还原当量。因此，维生素 B2 有助于促进呼吸链复合物 I 的组装，适用于ACAD9、AIFM1、DGUOK、FLAD1、DLD、复合 I 病、核黄素转运蛋白缺陷。
烟酸（维生素 B3）增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD 和 NADH）浓度，增强 ETC 中复合物 I 的底物可用性，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 的前体，NADH 是呼吸链复合物 I 的主要电子供体，其酶学名为 NADH 脱氢酶，可将 NADH 转化为 NAD +。辅酶A+前体疗法包括一系列涉及其合成或回收的不同制剂（烟酸、烟酰胺、烟酰胺单核苷酸、烟酰胺核苷等），目前尚不清楚其对于线粒体疾病的最佳效果。然而，研究表明，以烟酸形式补充维生素 B3 有助于恢复细胞 NADH/NAD +平衡，并促进复杂 I 性疾病患者的人成纤维细胞中线粒体的生物发生，并且已被证明可以提高患者的生存率。呼吸链复合物I病线虫动物模型。适用于复合物 I 缺乏症，DGUOK。
生物素（维生素 B7）是线粒体羧化酶的辅助因子，包括丙酮酸羧化酶[ 31]; 继发性生物素缺乏虽然罕见，但理论上在接受硫辛酸治疗的个体中是可能的[ 32 , 33 ]，基于此，在接受硫辛酸治疗的个体中经常补充生物素，适用于严重的生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症、生物素硫胺素反应性基底神经节疾病，未确诊的基底神经节病变或原发性乳酸性酸中毒患者。
叶酸（维生素B9）是一碳转移反应所必需的；活性形式亚叶酸（5-甲酰四氢叶酸）能够穿过血脑屏障，对于与脑叶酸缺乏相关的线粒体疾病尤其重要（例如聚合酶伽马（POLG）缺乏、mtDNA）缺失症、Kearns Sayre 综合征），可能会出现白质变化，补充亚叶酸（亚叶酸）后这种变化可能是可逆的[ 40 ]，适用于线粒体 DNA 耗竭症（包括POLG）、Kearns Sayre 综合征。
建议针对 PMD 进行个体化线粒体医学治疗，受翻译功能限制，表述可能会有偏差，具体用药请咨询医生。
1、酰基辅酶A脱氢酶 9 缺乏症Acyl-CoA Dehydrogenase 9 Deficiency，基因ACAD9 ，治疗建议：核黄素：10–20 毫克/公斤/天*
2、联合氧化磷酸化缺陷 6Combined Oxidative Phosphorylation Deficiency 6，基因AIFM1，治疗建议：核黄素：100 – 200 毫克/天
3、线粒体 tRNA 合成酶缺陷Mitochondrial tRNA synthetase deficiency，基因：AARS2、CARS2、DARS、DARS2、EARS2、FARS2、GARS、HARS2、IARS、IARS2、KARS、LARS、LARS2、MARS2、NARS2、PARS2、QARS、RARS2、SARS2、TARS2、VARS2、WARS2、YARS2，治疗建议：补充同源氨基酸在某些情况下显示出体外功效[ 128 ]；不存在体内治疗指南
4、生物素硫胺素反应性基底神经节疾病Biotin-Thiamine-Responsive Basal ganglia disease，基因：SLC19A3，治疗建议：生物素：5 −20 mg/kg/天硫胺素：10–40 mg/kg/天
5、严重的生物素酶缺乏Profound Biotinidase Deficiency，基因：BTD，治疗建议：生物素：10毫克/天
6、核黄素转运蛋白缺乏和Fazio -Londe 综合征Riboflavin transporter deficiency (Brown-Vialetto-Van Laere and Fazio–Londe syndrome，基因：SLC52A2、SLC52A3，治疗建议：核黄素：10 mg/kg/天（分三次TID）；对于无反应的患者，可滴定至 50 mg/kg/天*。
7、原发性 CoQ10 缺乏症Primary CoQ10 deficiency，基因COQ2、COQ4、COQ6、COQ7、COQ8A、COQ8B、COQ9、PDSS1、PDSS2，治疗建议：通用泛醇剂量指南，儿童：10–30 mg/kg/d 成人：1,200–3,000 mg/d
8、SCO 细胞色素 c 氧化酶组装蛋白 2 缺陷SCO Cytochrome c oxidase assembly protein 2 deficiency，基因SCO2，Bezafibrate, Copper，治疗建议：苯扎贝特铜 组氨酸 500 mcg/天
9、脱氧鸟嘌呤激酶缺乏症Deoxyguanine Kinase Deficiency，基因DGUOK，治疗建议：烟酰胺在细胞模型中显示出体外功效；体内治疗指南尚不存在
10、短链烯酰辅酶 A 水合酶缺乏症和 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺乏症Short Chain Enoyl-CoA Hydratase deficiency and 3-hydroxyisobutyryl-CoA Hydrolase deficiency，基因ECHS1、HIBCH，治疗建议：缬氨酸限制饮食（目标<45 mg/kg/天；目标缬氨酸水平为83 μmol/L））
N-乙酰半胱氨酸：150 mg/kg/天
11、乙基丙二酸脑病Ethylmalonic encephalopathy[，基因ETHE1，治疗建议：： 甲硝唑：30 mg/kg/天（分次 BID），N-乙酰半胱氨酸：105 mg/kg/天（分次 TID）；（昏迷时 100 毫克/公斤/天，静脉注射）蛋氨酸：20–30 毫克/公斤/天，限制性半胱氨酸。
12、黄素腺嘌呤二核苷酸合成酶缺乏症Flavin adenine dinucleotide synthetase deficiency，基因FLAD1，治疗建议：，核黄素 100–200 毫克/天
13、GOT2相关的癫痫性脑病GOT2-related Epileptic encephalopathy，基因GOT2，治疗建议：丝氨酸：200 – 500 毫克/公斤/天
14、全羧化酶合成酶缺乏症Holocarboxylase synthetase deficiency，基因HLCS，治疗建议：生物素：10–20 mg/kg/d（分次BID）
15、多酰基 CoA 脱氢酶缺乏症Multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency，基因：ETFA、ETFB、ETFDH，治疗建议：核黄素：10毫克/公斤/天*
16、线粒体脑病、乳酸酸中毒和中风样发作Mitochondrial Encephalopathy, Lactic acidosis, and Stroke-like episodes，基因：MT-TL1、MT-ND5、MT-TC、MT-TF、MT-TH、MT-TK、MT-TL2、MT-TQ、MT-TV、MT-TW、MT-TS1、MT-TS2、MT- ND1、MT-ND6、MT-CO2、MT-CO3、MT-CYB，治疗建议：精氨酸：150–300 mg/kg（分两次 BID）*在急性代谢性中风中，静脉注射精氨酸剂量为 500 mg/kg，持续 60 分钟，如果没有效果，则在 2 小时内重复。可以每 24 小时给药一次，最长 5 天
17、线粒体 DNA 耗竭综合征mtDNA depletion syndromes、基因ABAT、AGK、DGUOK、DNA2、FBXL4、MFN2、MGME1、MPV17、OPA1、POLG、POLG2、RNASEH1、RRM2B、SLC25A4、TFAM、TK2、TWNK、TYMP，治疗建议：亚叶酸
18、丙酮酸脱氢酶缺乏症 Pyruvate Dehydrogenase Deficiency[，基因DLAT、PDHA1、PDHB、PDHX、PDP1，治疗建议：生酮饮食，硫胺素：30–40 毫克/公斤/天（最大：900 毫克/天）
19、二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症Dihydrolipoamide Dehydrogenase Deficiency，基因DLD,治疗建议：核黄素 200–400 毫克/天
20、硫胺素焦磷酸激酶缺乏症Thiamine Pyrophosphokinase Deficiency，基因TPK1，治疗建议：硫胺素：20 mg/kg/d（最大：900 mg/d）生物素：15 mg/d（分次 TID）（最大：100 mg/d）烟酸：10 mg/kg（分次 TID）α-硫辛酸：5 mg/kg（除TID）
21、硫氧还蛋白 2 缺乏症Thioredoxin 2 deficiency，基因TXN2，治疗建议：艾地苯醌高达 20 mg/kg/d
22、tRNA 5-甲基氨基甲基-2-硫代尿苷酸甲基转移酶tRNA 5-methylaminomethyl-2-thiouridylate methyltransferase，基因TRMU，治疗建议：L-半胱氨酸：300 mg/kg/天，N-乙酰半胱氨酸：70–105 mg/kg/天
23、线粒体和过氧化物酶体分裂缺陷导致的脑病 1Encephalopathy due to defective mitochondrial and peroxisomal fission 1，基因DNM1L，治疗建议：苯扎贝特Bezafibrate在体外模型中特别有效；临床数据尚不存在
24、视网膜色素变性Retinitis pigmentosa，治疗建议：叶黄素 12 毫克/天，维生素 A 棕榈酸酯 15,000 IU/天，N-乙酰半胱氨酸 600 – 1,800 毫克/天
病例报告中描述的针对个体情况公布的核黄素剂量变化很大。一般来说，每天 200-400 毫克的剂量耐受性良好。一些患者在服用较高剂量时会出现恶心/呕吐，需要缓慢增加剂量才能完全耐受。对于确诊核黄素转运蛋白缺陷的患者，需要更高剂量的核黄素，最高可达 50 mg/kg/天。
新兴药物研究：增加线粒体 NAD+ 和线粒体的细胞浓度
人们已经开发出许多新型药物制剂，旨在增加细胞中 NAD +的浓度和线粒体的数量 。NAD +是一种氧化辅助因子，在氧化还原反应中接受电子。这使得电子可以从一个反应转移到另一个反应，这是氧化代谢所需的基本过程。细胞中较高浓度的线粒体和 NAD +可能会增加患病组织的氧化磷酸化，最终改善 PMD 的症状和疾病进展。阿西莫司、苯扎贝特、omaveloxolone 和 REN001 旨在通过增加细胞线粒体浓度来治疗线粒体疾病。相反，KL1333 据称可以增加 NAD +的细胞浓度。
1、Acipimox阿西莫司（5-羧基-2-甲基吡嗪 1-氧化物）是一种烟酸衍生物和烟酸类似物，具有降血脂活性。该药物目前用于治疗非胰岛素需要型糖尿病的高脂血症。阿西莫司已被证明对糖尿病患者的人体骨骼肌线粒体功能有直接影响。阿西莫司通过间接抑制激素敏感性脂肪酶来抑制脂肪分解，从而降低血浆游离脂肪酸。这反过来又促进 NAD +的增加、sirtuin 1 (SIRT1) 激活并增强线粒体基因表达。尽管阿西莫司具有良好的副作用，但它会导致面部潮红，这可能会限制临床试验中患者的保留（和致盲）。一项正在进行的关于阿西莫司对线粒体肌病患者疗效的双盲、安慰剂对照随机对照试验旨在将阿西莫司重新用作线粒体生物合成的有效刺激剂。
2、REN001 是一种选择性、口服生物可利用的过氧化物酶体增殖物激活受体 δ (PPARδ) 激动剂，目前正在试验用于治疗脂肪酸氧化 (FAO) 疾病和线粒体肌病患者 。该化合物以前用于预防呼吸衰竭和固定引起的骨骼肌萎缩。PPARδ 调节参与多种细胞代谢过程的基因，包括葡萄糖稳态、脂肪酸合成和储存以及脂肪酸动员和代谢。PPARδ 在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中表达。在动物模型中，PPARδ 增加了线粒体含量高的肌纤维数量，并改善了 FAO。PMD患者治疗的前提是这种选择性PPARδ激动剂可以通过增加野生型mtDNA的比例来改善细胞能量不足。其他潜在的好处包括增加FAO和OXPHOS活性，从而增强线粒体ATP生成能力并促进线粒体生物发生。由于 COVID-19 大流行，一项评估该药物 12 周内耐受性的开放标签研究已暂停(NCT03862846)。
3、Omaveloxolone 是一种齐墩果三萜类化合物，可防止核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 降解，抑制活化 B 细胞核因子 kappa 轻链增强子 (NF-κB) 促炎症通路 。这种抑制已被证明可以改善线粒体肌病患者的氧化磷酸化和线粒体生物合成 ( n = 53) 。对 53 名线粒体肌病患者进行的 omaveloxolone 2 期双盲、剂量范围、安慰剂对照随机对照试验未能达到其主要结果（通过增量循环运动测试评估峰值工作量）。然而，在恒定负荷（次最大）运动测试中，omaveloxolone 治疗导致心率和血乳酸水平降低，表明线粒体功能有所改善。因此，可能需要进一步进行有条理的临床试验来确定omaveloxolone 的功效。
4、KL1333 是 NAD(P)H:脱氢酶[醌]1 的底物，可产生烟酰胺腺嘌呤。然后KL1333将这些电子转移到线粒体电子传递系统，直接促进ATP的产生。NAD +水平升高导致线粒体生物发生途径 SIRT1、5'-单磷酸腺苷激活蛋白激酶 (AMPK) 和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活剂 1-α (PGC-1α) 的激活，从而改善线粒体功能。鉴于这些对线粒体功能的有益影响，最近启动了一项双盲、平行组、安慰剂对照、1 期随机对照试验，以评估该化合物在 PMD 患者中的药代动力学和药效学 (NCT03056209)。
5、半胱胺是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗肾病性胱氨酸病的药物，有可能重新用于治疗 PMD。其主要机制是增加谷胱甘肽（一种有效的抗氧化剂）的生物合成。体内（线虫和斑马鱼）和体外（人类成纤维细胞）实验表明，半胱胺通过保护复合物 I 和 IV 免受损伤来改善线粒体功能 。然而，一项评估半胱胺治疗 PMD 的安全性、耐受性和疗效的 2 期开放标签剂量递增研究 ( n = 36) 由于缺乏疗效而终止，使半胱氨酸的重新利用处于危险之中 (NCT02023866)。
6、KH176 是一种有效的细胞内还原氧化调节化合物，旨在治疗 PMD。该化合物还充当合成抗氧化剂（消除氧化应激）。通过这种双重机制，KH176 可以减少 ROS 的产生和吸收。KH176 已在 1 期试验中证明了安全性。随后对 18 名 m.3243A>G 致病性变异患者进行的 2 期双盲、安慰剂对照、交叉随机对照试验证明，该药物是安全且耐受的（KHENERGY 研究）(NCT02909400)。然而，这项研究是探索性的，因此缺乏任何明确的主要和次要结果。目前正在进行进一步的 3 期试验，以确定 KH176 (NCT02909400) 的有效性和安全性。
7、Elamipretide 是一种四肽，靶向线粒体，稳定心磷脂，同时减少 ROS 的产生 。一项 1/2 期多中心、双盲、安慰剂对照 RCT 研究埃拉米普肽治疗 36 名患者的线粒体肌病（MMPOWER 研究），证明了安全性和有效性（增加 6 分钟步行测试距离 (6MWTD)）。然而，一项后续 3 期研究（n = 218 名患者）（MMPOWER-3，NCT03323749）未达到其主要终点（6MWTD 增加），因此埃拉米普肽的疗效尚不清楚。
8、EPI-743（也称为 vatiquinone）是一种新型小分子催化 2 电子转移 NAD(P)H 醌脱氢酶 1 (NQO1) 辅助因子，可减少细胞内谷胱甘肽的产生。该药物是 CoQ 10的对苯醌类似物，抗氧化效力高达其 10,000 倍。2012 年针对 Leigh 综合征儿童 ( n = 10)进行的一项 2A 期 EPI-743 开放标签试验表明，纽卡斯尔儿科线粒体疾病量表 (NPMDS) 中的神经系统客观改善具有统计学意义，且没有显着的药物相关不良事件 。基于这些结果，目前正在进行进一步的1/2期临床试验。EPI-743已用于Leigh综合征儿童的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT01721733和NCT02352896）。入组患者首先参加为期 6 个月的安慰剂对照阶段，然后是 30 个月的延长阶段，以评估长期药物安全性和对疾病严重程度的影响。这项研究的结果已在 2016 年美国华盛顿州西雅图举行的联合线粒体疾病基金会年会上报告。然而，尽管有证据表明 EPI-743 减少了入院率，但该研究尚未发表 。这凸显了快速、透明地发布试验结果的必要性。值得注意的是，FDA 最近批准了一项研究，调查该药物对 94 名经基因证实患有晚期遗传性呼吸链疾病的儿童的安全性和有效性（NCT01370447）。该研究计划于 2021 年 12 月发布报告。
9、ABI-009（称为 nab-西罗莫司）是一种纳米颗粒，正在进行 2a 期开放标签试验，评估治疗 Leigh 或 Leigh 样综合征的安全性、耐受性和有效性 (NCT03747328)。ABI-009 由与纳米颗粒白蛋白结合的抗生素雷帕霉素组成。据报道，该化合物通过增加氨基酸分解代谢、减少糖酵解来改善线粒体功能。糖酵解中间体的减少通过未知机制增加线粒体氧化磷酸化。Leigh 综合征小鼠模型的临床前证据表明，ABI-009 可以减少神经炎症和大脑病变的大小，从而延迟神经系统症状的发作。然而，临床前证据的有效性有限，因为 Leigh 综合征小鼠模型仅反映一种基因型（NDUFS4）。这与人类 Leigh 综合征形成鲜明对比，Leigh 综合征是由涉及 mtDNA 和 nDNA 的许多不同遗传变异引起的。
10、二氯乙酸 (DCA) 是一种通过改变磷酸化状态来刺激丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物（病理性代谢功能障碍的常见位点）从而促进复合物稳定性的药物 。DCA 治疗线粒体遗传病已经进行了三项临床试验。其中两项试验显示，与安慰剂相比，餐后和运动血乳酸有所改善。然而，这些研究并未显示患者生活质量（通过治疗效果评分的整体评估进行评估）或有氧代谢功能（通过 1 小时跑步机测试进行评估）有任何改善 。然而，第三项试验（在老年受试者中进行）由于药物相关的神经病变而终止。目前正在进行一项 3 期四盲随机对照试验，以研究 DCA 在丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症 (PDCD) 中的功效 (NCT02616484)。
11、在线粒体耗竭综合征 (MDS) 中，线粒体 DNA 的产生减少。这是由于常染色体隐性遗传性功能丧失致病性变异，导致胸苷激酶 2 (TK2) 活性缺陷。TK2 通过前体核苷（脱氧胞苷和脱氧胸苷）的磷酸化，成为 mtDNA 合成中的关键酶。致病性变异会导致线粒体DNA复制和维持所需的脱氧核苷三磷酸池减少。对 92 名基因确认的 TK2 缺陷患者的回顾性分析揭示了三种具有不同生存期的肌病表型：婴儿期发病、儿童期发病和迟发性肌病 。口服补充脱氧核苷给药是MDS的一种新兴疗法，它绕过了有缺陷的酶途径。小鼠模型的临床前证据表明，脱氧核苷治疗在恢复 mtDNA 拷贝数和呼吸链酶活性方面既可耐受又有效，从而延长寿命。一项口服脱氧核苷治疗 TK2 缺陷患者的联合 1/2 期开放标签同情使用研究 ( n = 16) 证明了良好的副作用特征并改善了生存和运动功能 [ 46 ]。进一步合并的 1/2 期试验（n = 20 名患者）目前正在进行扩展这项工作 (NCT03639701)。
12、MNGIE 是一种常染色体隐性遗传病，由编码胸苷磷酸化酶 ( TYMP) 的基因功能丧失致病性变异引起，胸苷磷酸化酶是 mtDNA 合成中的关键酶 。该疾病发病于 20 多岁的患者，其特征是进行性胃肠道运动障碍、神经病变和白质脑病。目前尚无针对该疾病的治疗方法。红细胞包裹胸苷磷酸化酶（EE-TP）是一种新兴的临床疗法。EE TP 通过静脉输注给患者，旨在替代有缺陷的胸苷磷酸化酶活性 。目前正在进行一项二期、多中心、多剂量、开放标签试验，以评估该药物的安全性、耐受性、药效学和疗效。
饮食作为一种新兴疗法
线粒体疾病的神经系统表现会使食物消耗和摄取变得更加困难。除此之外，线粒体疾病患者的饮食往往缺乏蛋白质、钙和液体。这些饮食缺陷意味着患者比一般人群面临更高的营养不良风险。因此，个性化饮食咨询和监测是有效解决这些问题的简单方法。根据临床特征和遗传倾向，饮食适应在 PMD 中的作用还包括其他几种策略。其中，研究最多的三种饮食是生酮饮食（KD） 、低残留饮食（LRD）和高硝酸盐饮食。然而，尽管这些饮食有可能改善 PMD 线粒体功能症状，但针对疾病的临床试验却很少。鉴于饮食干预试验的限制性，这可能是由于患者招募和保留方面的挑战所致。
1、KD 生酮饮食对降低乳酸有一定的效果，KD涉及用脂肪代替患者饮食中的大部分碳水化合物（定义为每天 < 20 克碳水化合物）。碳水化合物的减少使身体进入酮症代谢状态。KD 对 PMD 可能有多种好处。第一个好处是，无论潜在的神经或代谢原因如何，生酮饮食都可以更好地控制顽固性癫痫。KD 降低癫痫活动的具体机制尚不清楚。大量随机对照试验证明生酮饮食对于治疗非疾病特异性难治性癫痫具有疗效。然而，2020 年 Cochrane 综述得出的结论是，当前的证据基础尚无定论 。该评论不仅指出缺乏研究，还批评大多数 RTC 既缺乏权力，又缺乏后续行动。然而，大量观察性研究已经证明 KD 在减少 PMD 顽固性癫痫方面具有益处。此外，瑞典一项针对 PDCD 儿科患者的队列研究（n = 19）表明，KD 不仅可以减少癫痫发作，还可以改善共济失调、睡眠障碍、言语/语言发育、社会功能和住院频率。此外，酮症状态可能有利于线粒体功能。体内（使用培养的人类细胞系）和体外（小鼠模型）的临床前证据表明酮症状态可改善线粒体功能。然而，尚未对人类进行研究来评估这是否可以转化为临床实践。为了确定 KD 是否能有效治疗 PMD 特异性（和非特异性）顽固性癫痫并改善体内线粒体功能，需要进行大型随机对照试验。该试验不仅应评估癫痫对照队列，还应包括对线粒体和整体神经功能的客观评估。这可能是一项更大的确定性试验的一个子组，旨在确定生酮饮食在治疗难治性癫痫方面的功效。
2、MD 研究的第二种饮食是低残留饮食（LRD；每天纤维少于 10 克的饮食）。胃肠道平滑肌线粒体功能障碍会引起各种症状，包括腹痛、腹胀和严重便秘，常常导致入院。因此，与主流饮食建议相反，LRD 要求患者减少膳食纤维的摄入量。该饮食最初是为患有炎症性肠病的人设计的，以防止炎症性肠梗阻，因为纤维可以抵抗患病平滑肌的有缺陷的蠕动作用。关于 LRD 在成年 PMD 患者中的有效性和可接受性的 2 期可行性研究已经完成，结果即将发布 (NCT03388528)。
3、还有证据表明高硝酸盐饮食可以有益于线粒体的功能。硝酸盐是一种无机阴离子，在根类蔬菜中含量很高。一旦摄入，它就会转化为生物活性氮氧化物，从而降低 ATP/ADP 转位酶的浓度，从而改善基础线粒体功能。对健康参与者进行的双盲交叉试验表明，高硝酸盐饮食可以改善氧化磷酸化并减少运动过程中收获肌肉的需氧量。迄今为止，还没有研究将这一发现扩展到 PMD 患者，尽管在患者招募和保留方面可能存在挑战，但这仍然是 PMD 研究的成熟领域。膳食补充硝酸盐补充剂可能是另一种治疗途径。
参考文献 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7774245/
https://link.springer.com/article/10.1007/s40291-020-00510-6#Tab4