溶酶体贮积病Lysosomal storage diseases(LSD)

原创循旖循旖

2024-11-25

溶酶体

1、什么是溶酶体

溶酶体是膜细胞器，其特定功能是通过用水解酶吞噬细胞废物和碎片来分解细胞废物和碎片

溶酶体是细胞的主要处理和回收中心，它们也被称为细胞的“自杀袋”，细胞内和细胞外来源的大分子在溶酶体中代谢。这为细胞提供了氨基酸、脂肪酸、核酸和碳水化合物残基，以便在细胞合成中重复使用。1例如，在成纤维细胞中，90% 的葡萄糖神经酰胺来自鞘脂碱的回收，只有 10% 是从头合成的。

溶酶体存在于所有细胞类型中。它们是膜结合细胞器，含有约 25 种溶酶体膜蛋白2以及液泡 ATP 酶（v-ATP 酶）质子泵。它们还有 50 种已知的水解酶2参与大分子及其相关辅助蛋白的周转，辅助蛋白也参与大分子的周转。它们包括糖苷酶、脂肪酶、核酸酶、磷酸酶、蛋白酶和硫酸酯酶，它们在酸性 pH 值和溶酶体 pH 值 4.5 至 5 范围内具有活性。与分泌蛋白类似，溶酶体水解酶是糖蛋白。

2、溶酶体结构

溶酶体是膜结合的细胞器，膜内的区域称为腔，其中含有水解酶和其他细胞碎片。

下图显示了细胞内的溶酶体结构

管腔的 pH 值在 4.5 到 5.0 之间，呈酸性。它几乎与胃中酸的功能相当。

除了分解生物聚合物之外，溶酶体还参与各种其他细胞过程，例如排出物质的计数、能量代谢、细胞信号传导和质膜的恢复。溶酶体的大小各不相同，最大的溶酶体超过 1.2 μm。但它们的范围通常为 0.1 μm 至 0.6 μm。

3、为什么溶酶体被称为自杀袋？

如前所述，溶酶体作为细胞的废物丢弃结构，通过处理和降解来自细胞外部和细胞内部废物成分的不需要的物质。

但有时，消化酶最终可能会损害溶酶体本身，这可能会导致细胞死亡。这被称为自溶，其中“自动”意思是“自身”，“裂解”意思是“通过破坏细胞膜而使细胞解体”。

因此，溶酶体被称为细胞的“自杀袋”。

4、溶酶体如何发挥作用？

溶酶体的关键功能是消化和清除废物。细胞碎片或外来颗粒通过内吞作用被拉入细胞。当细胞膜自行塌陷（内陷）时，就会发生内吞作用的过程，在外部内容物周围形成液泡或小袋，然后将这些内容物带入细胞内。

另一方面，来自细胞内的废弃废物和其他物质通过自噬作用或自噬过程被消化。自噬过程涉及通过自然的、受调节的机制分解或降解细胞成分。

5、溶酶体酶是在哪里制造的？

溶酶体由 50 多种不同的酶组成。它们在粗面内质网中合成。一旦合成，酶就会从高尔基体的微小囊泡或囊中被带入，然后与更大的酸性囊泡合并。专门为溶酶体产生的酶与甘露糖 6-磷酸分子混合，使它们适当地固定在酸化的囊泡中。

溶酶体贮积病Lysosomal storage diseases(LSD)

溶酶体贮积病是一组遗传性和获得性疾病。迄今为止，已描述了 51 种基因决定的溶酶体贮积病。由于同一基因可能存在不同的突变，因此它们会导致不同的临床表现，分为婴儿型和成人型。

大多数溶酶体贮积病影响不同的细胞类型、组织和器官。脑部病变尤其普遍，占所有溶酶体疾病的三分之二。5被分解代谢的底物量受细胞膜的组成、膜回收速率、细胞分解代谢速率、细胞的寿命、受影响细胞的吞噬能力以及被吞噬底物的性质影响。

临床上，早期和严重的表现是由于酶活性的缺乏和早期死亡。在酶活性低的情况下，会出现较晚的表现和轻度至中度的表现。通常，大多数溶酶体水解酶的存在量足够高，以致它们各自的底物不会积累。仅当残留酶活性低于正常酶活性 10% 至 15% 的临界阈值时，才会发生未降解底物的积累。通常，残留的酶活性导致青少年或成人发病，而缺乏酶活性则表现为严重的婴儿发病。

1、病因

在胎儿（出生前）生长过程中形成的缺陷基因会导致溶酶体贮积症。孩子可以从父母一方或双方遗传该基因。有缺陷的基因调节溶酶体中的一种特定酶，该酶要么缺失，要么不足以处理多余的物质。当这些物质累积到有害量时，细胞就会停止正常工作并可能死亡。

染色体存在于人体细胞核中，携带每个个体的遗传信息。人体细胞通常有 46 条染色体。人类染色体对编号为 1 至 22，性染色体指定为 X 和 Y。男性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体，女性有两条 X 染色体。每条染色体都有一个称为“p”的短臂和一个称为“q”的长臂。染色体进一步细分为许多带编号的带。例如，“染色体 11p13”指的是 11 号染色体短臂上的带 13。带编号的带指定了每条染色体上存在的数千个基因的位置。

当个体从父母双方继承相同性状的相同异常基因时，就会发生隐性遗传病。如果一个人接收了一种正常基因和一种疾病基因，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会表现出症状。两个携带者父母每次怀孕都会传递缺陷基因并因此生出受影响孩子的风险为 25%。每次怀孕生出像父母一样是携带者的孩子的风险是 50%。孩子从父母双方获得正常基因并在该特定性状上保持正常基因的几率为 25%。男性和女性的风险相同。

所有个体都携带四到五个异常基因。近亲（近亲）的父母比无血缘关系的父母更有可能携带相同的异常基因，这增加了生出患有隐性遗传病的孩子的风险。

尽管大多数溶酶体贮积症遵循常染色体隐性遗传模式，但也有例外。法布里病和亨特综合征遵循 X 连锁隐性遗传模式。X连锁隐性遗传病是由X染色体上的异常基因引起的疾病。女性有两条 X 染色体，但其中一条 X 染色体“关闭”，该染色体上的所有基因都失活。其中一条 X 染色体上存在疾病基因的女性是该疾病的携带者。女性携带者通常不会表现出这种疾病的症状，因为通常是带有异常基因的 X 染色体被“关闭”。（然而，有人指出，一些法布里病携带者确实经历了严重的临床问题。）男性有一条X染色体，如果他们继承了一条含有疾病基因的X染色体，他们就会患上这种疾病。患有 X 连锁疾病的男性会将疾病基因传递给他们所有的女儿，这些女儿将成为携带者。男性不能将 X 连锁基因传递给他们的儿子，因为男性总是将 Y 染色体而不是 X 染色体传递给男性后代。X连锁疾病的女性携带者每次怀孕时有 25% 的机会生出像她们一样的携带者女儿，25% 的机会生出非携带者女儿，25% 的机会生出患有该疾病的儿子，并且有 25% 的机会生出未受影响的儿子。男性不能将 X 连锁基因传递给他们的儿子，因为男性总是将 Y 染色体而不是 X 染色体传递给男性后代。X连锁疾病的女性携带者每次怀孕时有 25% 的机会生出像她们一样的携带者女儿，25% 的机会生出非携带者女儿，25% 的机会生出患有该疾病的儿子，并且有 25% 的机会生出未受影响的儿子。男性不能将 X 连锁基因传递给他们的儿子，因为男性总是将 Y 染色体而不是 X 染色体传递给男性后代。X连锁疾病的女性携带者每次怀孕时有 25% 的机会生出像她们一样的携带者女儿，25% 的机会生出非携带者女儿，25% 的机会生出患有该疾病的儿子，并且有 25% 的机会生出未受影响的儿子。

大多数 LSD 是常染色体隐性遗传疾病。您必须从父母双方继承一个改变（突变）的基因，才能产生 LSD。您的父母携带这些基因突变，但他们没有溶酶体贮积病。

总结：当你的父母都有突变基因时，你就会：

四分之一的机会没有突变基因（没有 LSD 的风险）。
四分之一的机会患上LSD。
没有患上 LSD 的携带者的机会有二分之一。

在某些情况下，只有父母之一可能携带这种基因突变（X连锁遗传）。三种 LSD 具有 X 连锁遗传：

达农病。
法布里病。
亨特综合症。

溶酶体贮积病也可能由以下因素引发：

炎症。
新陈代谢副产品（自由基）与身体（氧化应激）之间的相互作用。

2、症状

溶酶体是细胞内的囊，含有将多余的糖和脂质（脂肪）代谢（分解）成细胞可以使用的物质的酶。当溶酶体不能正常工作时，这些糖和脂肪就会在细胞中积聚，而不是被使用或排出体外。

溶酶体贮积病很少见，但如果不治疗可能导致死亡。孩子细胞中积聚的过量物质可能会导致全身出现一系列问题，影响器官，包括：脑、脾、肝、骨头、肌肉等。

症状因孩子可能患有的溶酶体贮积病的类型而异。可能会出现以下一种或多种症状：

智力和身体发育迟缓、发育倒退
癫痫发作
面部（粗糙的面部特征，如凸出的额头、扁平的鼻子和大嘴唇）和其他骨骼畸形
关节僵硬和疼痛
呼吸困难
视力和听力问题
贫血、流鼻血、容易出血或瘀伤
由于脾脏或肝脏肿大而导致腹部肿胀
严重智力问题，包括精神发育迟滞
行为问题，包括攻击行为和多动

编码溶酶体水解酶、辅助蛋白、膜转运蛋白或运输蛋白的基因突变可能会导致人类或动物出现 LSD。LSD 的发病率为七千分之一，根据脂质沉积障碍（鞘脂沉积症、神经节苷脂沉积症、脑白质营养不良）、粘多糖沉积症、糖蛋白沉积症、粘脂沉积症和胱氨酸沉积症所涉及的基质进行分组。LSD 以常染色体隐性遗传，或者在某些类型中以 X 连锁方式遗传。典型的临床症状包括肝脾肿大、肺部和心脏问题、骨骼异常、痴呆、耳聋、失明和运动问题。三分之二的 LSD 会产生神经系统影响。

3、如何诊断溶酶体贮积病？

对有溶酶体贮积病史的家庭进行产前基因检测：

羊膜穿刺术。
绒毛膜绒毛取样。

临床疑似患者检测：

检测血液、尿液和组织中酶的缺乏
基因测试，寻找基因的变化（突变）
穿刺活检，检测基因突变。
尿液测试（尿液分析），测量酶通常作用的物质（底物）的水平。

其他测试来检查您的器官是否受损。这些测试可能包括：

全血细胞计数。
眼科检查。
听力测试。
心脏检查，例如超声心动图和心电图 (EKG)。
肾功能检查。
肝功能检查。
核磁共振成像。
X射线。

4、溶酶体贮积病及其一些特征性体征和症状

天冬氨酸氨基葡萄糖尿症：患者在出生后几个月内表现正常，然后出现反复感染、腹泻和疝气。随后，面部特征可能逐渐变粗、舌头增大（巨舌症）和肝脏肿大（肝肿大）。

Batten 病：Batten 病是一组进行性神经系统疾病的青少年形式，称为神经元蜡样脂褐质沉积症 (NCL)。其特征是脂肪物质（脂色素）在大脑以及不含神经细胞的组织中积聚。Batten 病的特点是迅速进展的视力衰竭（视神经萎缩）和神经系统紊乱，这些症状可能在八岁之前开始。这种疾病主要发生在北欧斯堪的纳维亚血统的家庭中，它会影响大脑，并可能导致智力和神经功能恶化。

胱氨酸病：这种疾病的早期症状通常涉及肾脏和眼睛。身体所有细胞中氨基酸胱氨酸的过量储存会导致肾功能受损、对光的敏感性增加以及明显的生长迟缓。有婴儿型（最常见和最严重）、青少年型和成人型，每种都有相关的症状。

法布里病：法布里病的症状通常在儿童早期或青春期开始，但可能要到二十岁或三十岁才会变得明显。早期症状包括手脚剧烈烧灼痛。其他早期迹象可能包括出汗量减少、温暖环境下的不适以及出现微红色至深蓝色皮疹，尤其是在臀部和膝盖之间的区域。这些皮损可能是平坦的或凸起的，有些人可能根本没有。

戈谢病 I、II 和 III 型：戈谢病是最常见的溶酶体贮积病类型。研究人员根据不存在（I 型）或存在（II 型和 III 型）神经系统并发症及其程度，确定了三种不同类型的戈谢病。大多数受影响的人患有 I 型，他们可能会出现容易瘀伤、慢性疲劳以及肝脏和/或脾脏异常肿大（肝脾肿大）。II 型戈谢病发生于新生儿和婴儿，其特征是神经系统并发症，可能包括不自主肌肉痉挛、吞咽困难和先前获得的运动技能丧失。III 型戈谢病出现在生命的最初十年。神经系统并发症可能包括精神恶化、无法协调随意运动、

糖原累积病 II（庞贝病）：庞贝病有婴儿型和迟发型型。延迟发作形式可以进一步分为儿童形式和青少年/成人形式。婴儿型患者受影响最严重。尽管这些婴儿出生时通常表现正常，但该疾病在最初的两到三个月内会出现快速进行性肌肉无力、肌张力减弱（张力减退）和一种称为肥厚性心肌病的心脏病。喂养问题和呼吸困难很常见。童年形式出现在婴儿期或幼儿期。运动里程碑可能会延迟，一些症状可能类似于肌肉萎缩症。婴儿期常见的心脏增大在儿童期很少见。青少年/成人形式在 10 岁到 70 岁之间表现为缓慢进展的肌肉无力或呼吸功能不全的症状。这种形式不涉及心脏。

GM2-神经节苷脂沉积症 I 型（泰萨克斯病）：泰萨克斯病存在两种主要形式：经典型或婴儿型和晚发型。在患有婴儿泰萨克斯病的个体中，症状通常首先出现在三到五个月龄之间。这些可能包括喂养问题、全身无力（嗜睡）以及对突然的大声噪音做出的过度惊吓反射。运动迟缓和精神恶化是进行性的。对于晚发型患者，从青春期到 30 多岁的任何时候，症状都可能变得明显。婴儿型通常进展迅速，导致精神和身体严重恶化。泰萨克斯病的一个典型症状是眼睛后部出现樱桃红斑点，90% 的病例都会出现这种病。晚发泰萨克斯病的症状因病例而异。这种疾病的进展比婴儿型疾病要慢得多。

GM2-神经节苷脂沉积症 II 型（桑德霍夫病）：桑德霍夫病的最初症状通常在三到六个月大时开始出现。该疾病在临床上与 GM2-I 型神经节苷脂沉积症无法区分。

异染性脑白质营养不良：早期体征和症状可能模糊且渐进，使得这种疾病难以诊断。行走时不稳定通常是观察到的第一个症状。有时，最早的症状是发育迟缓或学习成绩恶化。随着时间的推移，症状可能包括明显的痉挛、癫痫发作和严重的智力低下。

I、II/III 和 IV 型粘脂贮积症：I 型粘脂贮积症，也称为唾液酸贮积症，有青少年型和婴儿型（唾液酸贮积症 I 型和唾液酸贮积症 II 型）。I 型唾液酸贮积症通常在生命的第二个十年中变得明显，伴随着突然的不自主肌肉接触、眼睛中出现红色斑点（樱桃红斑）和/或其他神经系统发现。II 型唾液酸贮积症可能在婴儿期或以后开始，其特征是与 I 型唾液酸贮积症相同的视觉特征，以及其他症状，例如轻度粗糙的面部特征、骨骼畸形和/或轻度智力低下。ML II（也称为 I 细胞疾病）的症状通常在婴儿期变得明显，包括颅骨和面部异常、生长障碍和/或智力迟钝。III型，也称为假性 Hurler 病，其特征是手部和肩部僵硬，随后发展为腕管综合征、髋关节恶化、脊柱侧弯和身材矮小。ML IV 的特征是智力低下、获得需要肌肉和精神活动协调的技能的能力大大降低、角膜混浊、视网膜变性和肌张力减弱。

粘多糖贮积病（Hurler 病及其变种、Hunter 病、Sanfilippo A、B、C、D 型、Morquio A 型和 B 型、Maroteaux-Lamy 病和 Sly 病）：MPS 疾病是由已知的复杂碳水化合物的正常分解紊乱引起的如粘多糖。所有 MPS 疾病都具有某些共同特征，其中包括骨骼和关节畸形，这些畸形会影响活动能力并经常导致骨关节炎，尤其是大型承重关节。除 Sanfilippo 病外，所有 MPS 疾病都会干扰生长，导致身材矮小。

尼曼-皮克病 A/B、C1 和 C2 型：尼曼-皮克病是一组与脂肪代谢相关的遗传性疾病。所有类型共有的某些特征包括肝脏和脾脏肿大。患有 A 型或 C 型尼曼-匹克病的儿童还会经历运动技能进行性丧失、喂养困难、进行性学习障碍和癫痫发作。

辛德勒病 I 型和 II 型：I 型是经典形式，首先出现在婴儿期。受影响的个体似乎发育正常，直到大约一岁，此时他们开始失去以前获得的需要协调身心活动的技能。II 型是成人发病的形式。症状可能包括皮肤上出现簇状疣状变色、血管群永久性扩张导致受影响区域皮肤发红、面部特征相对粗糙以及轻度智力障碍。

5、如何治疗溶酶体贮积病？

溶酶体贮积症无法治愈，并且许多此类疾病还没有具体的治疗方法。然而，在寻找治疗方法方面正在取得进展，一些溶酶体贮积症的治疗方法可以极大地改善患者的生活质量。

在替代治疗方案出现之前，骨髓移植（BMT）是最常用的方法。其基本原理是，移植的健康供体细胞将有助于组织巨噬细胞群体并成为酶的永久来源。这种方法特别针对治疗患有严重中枢神经系统影响的患者。然而，BMT 存在一些相关风险，且治疗益处并不总是明确，Hurler 患者除外，与其他 LSD 患者相比，他们从治疗中获益更多。

酶替代疗法 (ERT)：将基因工程酶插入您的静脉（静脉注射）：

酶替代疗法 (ERT) 仍然是治疗几种不同 LSD 的最成熟的疗法，即戈谢病、法布里病、庞贝病和沃尔曼病、α-甘露糖苷贮积症、NCL 2 型和 MPS I 型、II 型、IV 型、VI 型和七。ERT 已被证明对 I 型戈谢病患者有效。贫血和低血小板计数得到改善，肝脏和脾脏的肿大大大减少，骨骼检查结果也得到改善。在接受 ERT 的 II 型和 III 型戈谢病患者中，这些全身症状也会得到改善。然而，ERT 未能有效减少或逆转与 II 型和 III 型戈谢病相关的神经系统症状。

5.1、孤儿药阿糖酶注射液（Ceredase）是一种胎盘来源的酶，于1991年4月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗I型戈谢病。它是第一个被证明有效的ERT治疗I型戈谢病，并继续研究治疗II型和III型。

5.2、该药物的合成形式伊米苷酶 (Cerezyme) 于 1994 年获得 FDA 批准。Cerezyme 的生产采用重组 DNA 技术或基因工程。这是克服源自人体组织来源的 Ceredase 可用性限制的重要一步。它们取代了戈谢病患者缺乏的葡萄糖脑苷脂酶。

5.3、2003 年，FDA 批准使用 miglustat (Zavesca) 片剂作为 I 型戈谢病患者的第一种口服治疗选择。Zavesca 是被称为底物减少疗法的新型药物中的第一种。Zavesca 用于治疗对酶替代疗法没有反应的轻度至中度 I 型戈谢病患者。

5.4、用于法布里病和 MPS I 的酶替代疗法此前被指定为孤儿药，于 2003 年春季获得 FDA 批准。

5.5、FDA 批准 Fabrazyme 用于治疗法布里病，使其成为第一个批准用于该疾病的特异性治疗方法。Fabry 是由于 α-半乳糖苷酶 A 缺乏而产生的，而 Fabrazyme 是通过重组 DNA 技术生产的这种天然酶的人类形式。它通过静脉注射给药。替换这种缺失的酶可以减少多种细胞中的脂质积累，包括肾脏和其他器官的血管。Fabrazyme 是根据加速或早期批准机制获得批准的，当研究表明可能预测临床获益的早期有利结果时，该机制可以加快治疗严重或危及生命的疾病的疗法的批准。

5.6、FDA 还于 2003 年春季批准了 Aldurazyme 上市，这是第一个针对 MPS I 的特异性治疗方法。Aldurazyme 适用于患有 MPS I 型 Hurler 和 Hurler-Scheie 型的患者，以及患有中度慢性疼痛的 Scheie 型患者。至严重症状。使用 Scheie 形式治疗轻度受影响患者的风险和益处尚未确定。

MPS I 是由 α L-艾杜糖醛酸酶缺乏引起的，导致一种称为糖胺聚糖 (GAG) 的碳水化合物在组织和器官系统中积聚。Hurler 是 MPS I 最严重的形式，Scheie 是较温和的形式，Hurler-Scheie 是中间形式。在 Aldurazyme 获得批准之前，通过骨髓移植只能治疗 MPS I 的神经系统症状。Aldurazyme 治疗是针对该疾病非神经系统并发症的第一种特异性治疗方法。FDA 还批准酶替代疗法用于治疗庞贝病和亨特综合症。

ERT 已被证明对治疗 I 型 GD 和 Wolman 病相当有效。然而，由于存在一些缺点，包括形成中和抗体，其他 LSD 的有益效果只是部分的。不幸的是，ERT 无法克服溶酶体膜蛋白的缺陷。此外，血脑屏障 (BBB) 是将治疗性酶引入中枢神经系统的主要障碍，三分之二的 LSD 都受到影响。然而，最近批准脑室内注射 Cerliponase Alfa 治疗 CNL2，开启了将 ERT 扩展到其他神经系统受累 LSD 的可能性。

干细胞移植：

移植来自捐赠者或脐带血的干细胞，以帮助产生缺失的酶。干细胞移植还可以减少炎症和组织损伤。如果在两岁前进行骨髓移植 (BMT)，可有效预防 MPS IH（Hurler 病）儿童的进行性智力低下。它在纠正或预防该疾病的骨和关节并发症方面效果较差。如果能够找到合适的匹配骨髓捐赠者并且在孩子两岁之前完成该程序，则 BMT 被认为是 MPS IH 婴儿的标准治疗方法。BMT 的原理是用另一个健康人的骨髓替换受特定疾病影响的个体的骨髓，从而替换整个血液系统。BMT 正在研究用于治疗其他溶酶体贮积病。到目前为止，没有人比 MPS IH（Hurler 病）患者显示出更多的益处。

底物减少疗法 (SRT)：

欧洲药品管理局 (EMA) 最初设计并批准了底物减少疗法 (SRT) 的替代方法，目的是通过抑制其合成来减少累积底物的产生。SRT 药物的优点是可以口服给药，并且可以穿过血脑屏障。使用脑渗透性药物（例如葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂 Ibiglustat 和 Miglustat）对神经病性鞘糖脂沉积症进行 SRT 的临床评估仍在进行中，就鼻咽癌而言，最近的研究表明，使用 EMA 批准的药物 Miglustat 观察到的一些益处可能并不直接归因于 SRT，而是通过降低有毒鞘氨醇水平来实现 GBA2 的脱靶抑制。

研究人员继续测试新的 LSD 疗法，例如：

基因疗法：在基因治疗中，患者体内存在的缺陷基因被正常基因取代，以产生活性酶并预防病理。鉴于正常基因的永久转移，能够在疾病的所有部位产生活性酶，这种形式的治疗理论上最有可能实现“治愈”。然而，目前基因疗法要想取得成功，还有许多技术难题需要解决。
药理学伴侣疗法 (PCT)：使用小分子药理学伴侣，来提高因错义突变而错误折叠的蛋白质的稳定性，从而部分挽救其酶活性。个人电脑易于管理，并且有可能到达中枢神经系统。尽管如此，临床前和临床试验已显示出重大局限性，这与以下事实有关：只有部分突变对 PC T治疗有反应，并且由于大多数这些化合物作为靶点的活性位点竞争性抑制剂存在相关风险。
TFEB 最近受到特别关注，因为它诱导许多溶酶体基因的表达，因此有助于清除致病蛋白。二糖海藻糖是一种天然糖，也是已知的 TFEB 诱导剂，已在多个临床前 LSD 模型中证明具有治疗作用

其他 LSD 治疗有助于控制该疾病的症状。这些治疗可能包括：