过氧化物酶体疾病peroxisomal diseases
在分解代谢反应中，主要是通过过氧化氢酶（过氧化物酶体中最具代表性的酶）的作用降解过氧化氢，以及具有超过 24 个碳的长链脂肪酸的 β 氧化。
多胺、乙醇的氧化、嘌呤的降解、植烷酸的羟基化和哌可酸的降解也在这里发生。过氧化物酶体含有各种抗氧化酶（过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶）以及脂肪酸氧化酶（饱和和不饱和以及具有很长链的脂肪酸）。脂肪酸氧化与线粒体中的氧化类似，但虽然过氧化物酶体仅分解约 10% 的棕榈酸，但 90% 的氧化发生在线粒体中；较长链和极长链脂肪酸仅在过氧化物酶体中被分解。β-氧化的最终产物是 C6–C12 片段（最常见的是 C8），它们被进一步转移到线粒体，在那里继续氧化。
过氧化物酶体含有氨基转移酶、酰基转移酶以及合成胆固醇或多醇（具有大量碳的酒精，在构建各种蛋白聚糖和糖蛋白时将碳水化合物分子转移为蛋白质）的酶。在线粒体中，大约 90% 的氧气转化为水，只有其余的氧气转化为超氧化物，而在过氧化物酶体中，主要产物是过氧化物。然而，在这两种情况下，各种活性氧形式必须被铜锌或锰超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶去除，以防止细胞损伤。
过氧化物酶体疾病peroxisomal diseases
过氧化物酶体疾病是一组过氧化物酶体功能受损的异质性遗传性代谢病。在大多数情况下，会导致不同程度的神经功能障碍。所有过氧化物酶体功能都直接依赖于连续的过氧化物酶体生物合成，即依赖于过氧化物酶体基质和膜组分的输入。过氧化物酶体生物学的这一特征显着区分了过氧化物酶体和线粒体疾病。迄今为止，大约有 24 种与过氧化物酶体功能障碍相关的不同人类疾病已被描述。除了相对罕见的遗传性过氧化物酶体疾病外，还有一些更常见的疾病，例如某些类型的非酒精性脂肪性肝炎（与其炎症相关的肝脏脂肪变性），这些疾病是由过氧化物酶体功能异常引起的。
遗传
人们认为，在5-10,000例活产婴儿中至少发生1例过氧化物酶体疾病。1982-1997年在法国巴黎Necker–Enfants Malades医院就诊的1000例遗传性代谢病患者中，过氧化物酶体疾病占2.7%。
X-ALD是最常见的过氧化物酶体疾病，相关内容将单独讨论。
ZWS是婴儿早期最常见的过氧化物酶体疾病。发病率为1/100,000-1/50,000例活产。
齐薇格谱中的过氧化物酶体疾病和相关的单酶蛋白缺陷以常染色体隐性模式遗传。
“患有常染色体隐性遗传病，你会继承两个突变基因，父母各一个。这些疾病通常由两个携带者遗传。
他们的健康很少受到影响，但他们有一个突变基因（隐性基因）和一个正常基因（显性基因）。
每次怀孕时，两个携带者有 25% 的机会生出具有两个正常基因的未受影响的孩子（左），有 50% 的机会生出同时也是携带者的未受影响的孩子（中），有 25% 的机会生出带有两个正常基因的未受影响的孩子（中）。患有两个隐性基因的孩子（右）。
图片：来源：梅奥诊所
病理生理学
过氧化物酶体负责在细胞代谢中催化大量的分解代谢和合成代谢反应。催化功能包括：VLCFA的β-氧化，哌啶酸、植烷酸、降植烷酸和许多二羧酸的氧化，以及由过氧化氢酶降解过氧化氢。合成代谢功能包括合成胆汁酸和缩醛磷脂，缩醛磷脂是细胞膜和髓磷脂的重要成分。
大多数过氧化物酶体疾病的标志之一是VLCFA异常升高(特别是具有26个碳原子的VLCFA)，并且血浆、成纤维细胞和羊水细胞中脂肪酸C26/脂肪酸C22的比值增加。神经元细胞膜中的VLCFA积聚促进神经损伤。VLCFA的积聚损害红细胞膜的结构和功能，并损害培养的肾上腺细胞对促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)的应答能力，还会损害膜模型的稳定性。
值得注意的是，在一些过氧化物酶体疾病中VLCFA水平正常。其中包括RCDP(其缩醛磷脂缺乏是主要的生化异常)和Refsum病(植烷酸积聚促进发病)。
神经病理学
目前认为此类疾病的机制是VLCFA在神经元细胞膜积聚，导致易损细胞出现功能异常、萎缩和死亡。ZWS动物模型研究证明神经元迁移缺陷是N-甲基-D-天冬氨酸受体功能障碍所致。
过氧化物酶体疾病的神经病理学特征为以下一种或多种过程：
●迁移和分化缺陷——在不同的过氧化物酶体疾病中，神经元迁移和分化缺陷的严重程度不同。所有神经元类别的迁移似乎都受到影响，特别是注定要形成脑皮质外层的神经元。
ZWS和ZWS样疾病(包括DBP缺乏)中的异常最明显，这两类疾病的特征为中央侧裂巨脑回-多小脑回畸形的独特组合(这可能是引起癫痫发作性疾病和全面发育迟缓的原因。NALD的神经元迁移缺陷不太严重(通常是多小脑回畸形)，病变呈弥漫性、局灶性或多灶性，可能与皮质下异位有关。这些缺陷也发生于DBP缺乏。更轻微的神经元迁移缺陷表现为异位浦肯野细胞，通常无症状。
并非所有过氧化物酶体疾病都会发生神经元迁移异常。在IRD、经典Refsum病、ACOX缺乏症(假性NALD)、X-ALD和AMN中，未发现神经元迁移异常。RCDP很少发生神经元迁移异常。
ZWS常发生神经元分化或终末迁移缺陷，导致受累结构的发育异常和简单化。脑干受累结构通常是延髓下橄榄核的主核。齿状核和屏状核也受累，但相对少见。NALD可能会发生神经元缺失。不同疾病的神经元变性类型不同。
●髓鞘形成异常–
神经系统受累的过氧化物酶体疾病患者常发生中央白质和/或周围神经髓磷脂的形成或维持异常。与中枢病变相比，对周围神经受累的研究不太充分。Refsum病是一个例外，该疾病通常存在肥厚型(洋葱头样)脱髓鞘性神经病。
退行性中央白质病变包括：髓磷脂异常(可为炎症性或非炎症性)，以及髓磷脂体积或染色的非特异性减少。后者可能伴或不伴反应性星形细胞增多症。不同疾病的神经元变性类型不同。
•炎症性脱髓鞘–通常发生于ALD，导致大脑和小脑白质双侧对称性、融合成片的髓磷脂脱失。顶枕区通常首先受累，病灶向额叶或颞叶呈不对称性进展。一般而言，弓状纤维不受累，但在慢性病例中除外。轴突缺失可能比较严重，但髓磷脂缺失通常更重。病变有时可累及脑干，特别是脑桥。脊髓通常不受累，但双侧皮质脊髓束变性除外。在过氧化物酶体功能缺乏的小鼠模型中，观察到轴突变性、进行性脱髓鞘以及B细胞和T细胞炎症反应，说明过氧化物酶体在神经保护中有至关重要的作用。
当X-ALD发生周围神经受累时，在施万细胞的细胞质或神经内膜巨噬细胞内可见特征性的层状包涵体和层状-脂质包涵体。X-ALD的神经病理学将单独作更详细的讨论。 出现炎症性脱髓鞘病变的其他疾病包括AMN、NALD和某些DBP缺乏病例。
•非炎性髓鞘发育不良–见于AMN早期。髓磷脂为苍白色，有零星的过碘酸希夫(periodic acid Schiff, PAS)染色阳性间质巨噬细胞。未见淋巴细胞和反应性星形胶质细胞。
•髓磷脂的其他变化–髓磷脂的其他改变包括体积或染色的非特异性减少，伴或不伴反应性星形胶质细胞。
严重的发育后非炎症性异常可发生于特定神经元或有髓神经纤维束。这些异常可能影响特化的感觉神经元，导致感音神经性聋(发生于ZWS、NALD、IRD、AMACR缺乏、RCDP和ACOX缺乏症)或视网膜色素变性(发生于ZWS、NALD、IRD和AMACR缺乏)。在该类型的另一种病变中，Clarke氏背核和侧面楔束核的神经元积聚含有VLCFA的层状脂质。该病变仅在ZWS中发生。
在AMN中，退行性轴突病变累及脊髓的上行束和下行束，特别是在薄束和皮质脊髓侧束中。其组织学特点是Wallerian变性。线粒体病变和氧化应激也促进发病。
小脑萎缩发生于RCDP，并很可能发生于IRD。这似乎是由浦肯野细胞和颗粒细胞缺失，以及篮细胞的局灶性消耗引起。
临床表现
过氧化物酶体疾病的临床表现随年龄而变化。在一项对 27 名患有过氧化物酶体疾病的儿童的回顾中，以下临床特征提示了不同年龄的诊断：
●新生儿——肌张力减退、活动减少、脑病、癫痫、颅面畸形、骨骼异常（钙化点画、近端肢体缩短）。
●6 个月以下的儿童 – 颅面畸形、生长迟滞、肝肿大、长时间黄疸、神经功能障碍、视觉异常[视网膜病、白内障、视神经发育不良、视网膜电图(electroretinography, ERG)异常或视觉诱发电位异常]、肝衰竭、低胆固醇血症和骨质疏松
●六个月至四岁的儿童——精神运动性迟滞、神经功能障碍、听力损失、脑听觉诱发电位异常、视觉异常(视力障碍、视网膜病、白内障、异常ERG)和骨质疏松。
●四岁以上儿童——行为改变、智力衰退、视力异常、听力障碍、周围神经病变、步态异常、白质脱髓鞘。
在另一项对 40 名患者进行的回顾中，某些临床特征的组合提示了诊断（超过 75% 的患者存在 ≥3 个特征， 50% 至 75% 的患者至少存在一个特征）：
●超过 75% 的患者存在以下特征：精神运动迟缓、张力减退、听力受损、鼻梁过低/宽、ERG 异常、出生第一年出现肝肿大。
●50% 至 75% 的患者存在以下特征：囟门大、眼眶脊浅、内眦赘皮、鼻孔前倾、视网膜色素变性。
诊断方法
有症状的患者 — 在处理各个疾病之前，考虑一种通用的诊断方法有所帮助。若怀疑为过氧化物酶体疾病，应测定血浆VLCFA浓度。几乎所有过氧化物酶体疾病均存在VLCFA水平升高。
可通过额外的测定区分过氧化物酶体生物合成障碍与过氧化物酶体β-氧化缺陷。这些检查可在专业实验室进行。
应测定以下物质的血浆浓度：
●二羟基和三羟基胆甾烷酸(在大多数过氧化物酶体生物合成障碍以及DBP缺乏、AMACR缺乏和SCPx缺乏中均升高)。
●植烷酸(在许多过氧化物酶体生物合成障碍和Refsum病中升高)。
●降植烷酸(在许多过氧化物酶体生物合成障碍以及DBP缺乏、AMACR缺乏和SCPx缺乏中升高)。
●哌啶酸(在许多过氧化物酶体生物合成障碍中升高)。
●二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA；在许多过氧化物酶体生物合成障碍中均中度降低)。
●缩醛磷脂(在许多过氧化物酶体生物合成障碍及RCDP的3种遗传型中均降低)。
值得注意的是，在过氧化物酶体生物合成障碍(如ZSD)病程早期，这些检查结果并不总是异常。一项报告介绍了6例临床特点和MRI检查结果提示相对轻度的婴幼儿过氧化物酶体缺陷患者，这些患者的血浆VLCFA和其他过氧化物酶体功能障碍试验结果正常或仅轻度升高。初始MRI异常见于齿状核门，并逐渐进展至大脑半球白质脱髓鞘。
为了确诊，可能有必要对培养的皮肤成纤维细胞进行以下过程的分析：
●缩醛磷脂从头生物合成
●脂肪酸β-氧化
●植烷酸α-氧化
●过氧化氢酶免疫荧光
DNA分析可用于所有过氧化物酶体疾病(包括X-ALD)，并且是鉴别X-ALD杂合子女性的首选方法，因为它能够避免对杂合子进行VLCFA测定时可能出现的假阴性结果。需要进行DNA检查以确定以下疾病的分子缺陷：过氧化物酶体生物合成障碍和DBP缺乏。
产前诊断
对于有受影响儿童或有其他阳性家族史的妇女随后怀孕，可以进行所有过氧化物酶体疾病的产前检测。产前诊断方法已普遍从生化方法转向基于 DNA 的方法。利用辅助生殖技术，可以利用多重位移扩增在胚胎中实现植入前诊断。
有时通过超声检查进行产前诊断。在一份报告中，颈项透明层增加和胎动减少提示胎儿患有齐薇格综合征（ZWS）。通过对绒毛膜绒毛取样获得的细胞进行代谢研究证实了这一诊断。在另一份报告中，根据严重的肢体缩短、过早骨化和多个骨骺点画的结果，在一个没有家族史的胎儿中发现了根状软骨发育不良（RCDP）。
疾病类别
有许多遗传性代谢缺陷是由于过氧化物酶体的生物合成和随后的排列缺陷或一种或多种过氧化物酶体酶的缺陷造成的。因此，将疾病分为两类；第一类：过氧化物酶体生物发生紊乱并损害所有功能，第二类：单一过氧化物酶体酶缺乏
1、过氧化物酶体生物发生障碍– 该组包括：
1.1齐薇格综合征 (Zellweger syndrome, ZWS)
1.2新生儿肾上腺脑白质营养不良(neonatal adrenoleukodystrophy, NALD)
1.3婴儿 Refsum 病(infantile Refsum disease, IRD)
1.4根茎部点状软骨发育不良 1 型 (RCDP1)，也称为：1型肢近端型点状软骨发育不良(rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1, RCDP1)
前三种疾病被认为代表了一个临床连续体，称为齐薇格谱系疾病(Zellweger spectrum disorder, ZSD)，其中 ZWS 最严重，IRD 最轻微，NALD 严重程度中等。
ZSD患者存在过氧化物酶体功能的广泛性缺失，由peroxin(Pex) 编码基因的分子缺陷导致；Pex是过氧化物酶体生物合成的必需蛋白。而上述缺陷干扰了蛋白进入过氧化物酶体。
RCDP1中虽然存在过氧化物酶体，但由于PEX7基因突变，缺乏一组特定的蛋白。过氧化物酶体的2种功能受损，包括乙醚磷酯的合成和植烷酸的α-氧化。
2、单一过氧化物酶体酶缺乏——以下疾病的特征是缺乏单一过氧化物酶体酶；过氧化物酶体结构完整：
2.1 X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD)，(adrenoleukodystrophy protein, ALDP，一种过氧化物酶体膜蛋白)缺乏引起的肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy, AMN)
2.2 Refsum 病（植酰辅酶 A 羟化酶缺乏症）(phytanoyl CoA hydroxylase, PAHX)缺乏症]
2.3 酰基辅酶 A 氧化酶(acyl-CoA oxidase, ACOX)缺乏症（假性 NALD）
2.4 D-双功能蛋白缺乏症（(D-bifunctional protein, DBP) 缺乏症
2.5 2型肢近端型点状软骨发育不良[rhizomelic chondrodysplasia punctata type 2, RCDP2；磷酸二羟丙酮酰基转移酶(dihydroxy-acetone phosphate acyltransferase, DHAP-AT)缺乏]
2.6 3型肢近端型点状软骨发育不良[rhizomelic chondrodysplasia punctata type 3, RCDP3；烷基磷酸二羟丙酮合酶(alkyldihydroxyacetone phosphate synthase, ADHAPS)缺乏]
2.7 α-甲基酰基辅酶A 消旋酶 (alpha-methylacyl-CoA racemase, AMACR) 缺乏症
2.8 过氧化物酶体甾醇载体蛋白-X 缺乏症(sterol carrier protein-X, SCPx)缺乏症）
2.9 无过氧化氢酶缺乏症（过氧化氢酶缺乏症）
2.10 1 型高草酸尿症（丙氨酸乙醛酸转氨酶缺乏症）
齐薇格谱障碍（齐薇格综合症、肾上腺脑白质营养不良、婴儿雷夫苏姆氏病）
过氧化物酶体基质蛋白输入中断，导致所有过氧化物酶体功能完全丧失。
齐薇格综合症、肾上腺脑白质营养不良、婴儿雷夫苏姆氏病——它们形成了齐薇格谱系——它们顺利地相互融合。
诊断——极长链脂肪酸的血浆浓度大幅增加、缩醛磷脂生物合成有限、培养的成纤维细胞中缺乏完整的过氧化物酶体、根茎软骨发育不良和经典雷夫苏姆病中植烷酸浓度增加。
1、齐薇格综合征 (ZWS) ( MIM #214100 )，也称为脑肝肾综合征，是过氧化物酶体生物合成障碍的原型。其特点是颅面畸形和严重的神经系统异常。
1.1 流行病学 — ZWS 是婴儿早期最常见的过氧化物酶体疾病。发病率为五万到十万分之一的活产儿。
1.2 遗传学 — 过氧化物酶体生物合成障碍(包括ZWS、NALD和IRD)以常染色体隐性的方式遗传。由至少12个不同基因中的突变引起。大多数此类疾病婴儿的PEX1或PEX6基因发生突变，这两种基因编码将蛋白从细胞质溶胶转运至过氧化物酶体所需的ATP酶。一项报告显示，ZWS是由1号染色体母体单亲同二体所致单亲二体型的结果。
1.3 临床特征 — 受影响的个体出生时就表现出典型的颅面畸形。外观具有以下特点：
●高额头
●前囟门大
●颅缝明显分离
●眶上嵴发育不全
●眼睛向上倾斜
●内眦赘皮
●鼻梁又低又宽
●高腭弓
●耳垂变形
婴儿通常患有肝肿大，这与肝硬化和胆道发育不全有关。50% 至 70% 的人存在髌骨、髋部和其他骨骺钙化点状病变（点状软骨发育不良）。其他特征包括肾小球囊性肾病、白内障和色素性视网膜病。这些异常在出生时就已经存在。
神经系统异常包括严重肌张力低下和无力伴反射缺失、听力和视力严重受损以及新生儿癫痫发作。发育迟缓是严重的。婴儿很少能存活超过六个月。
1.4 神经影像学 — 头颅磁共振成像 (MRI) 的发现包括皮质和白质异常。在一项针对 6 名 ZWS 婴儿的研究中，所有婴儿的髓鞘形成均受损，皮质脑回模式广泛异常，包括小脑回和厚脑回 。所有患者尾丘脑沟内均存在生发层溶解性囊肿。
1.5 生化发现 — 过氧化物酶体生物发生紊乱的生化发现是由于极长链脂肪酸 (VLCFA) β-氧化、植烷酸氧化和缩醛磷脂合成缺陷所致。这会导致以下异常：
●血浆 VLCFA 浓度增加
●血浆和成纤维细胞中的植烷酸、降植烷酸和哌啶酸浓度升高
●缩醛磷脂的红细胞浓度降低
1.6 诊断 — ZWS 的诊断是通过分子检测确定的。“Pex 基因筛查”提供了一种算法，可以识别 Zellweger 谱系过氧化物酶体疾病 (ZSD) 中的分子缺陷 。
1.7 治疗 — ZWS 尚无有效的治疗方法。
正在研究的一种方法是将二十二碳六烯酸 (DHA) 的浓度标准化。在这种疾病中，大脑、视网膜和其他组织中的 DHA 浓度较低，可能会导致神经功能异常。在一份报告中，20 名患有 Zellweger 谱过氧化物酶体生物发生障碍的个体接受了 DHA 乙酯治疗 。有益效果包括 DHA 水平和肝功能正常化、约一半接受治疗的患者视力改善以及肌张力增加。MRI 显示 9 名患者的髓鞘形成得到改善。六个月前开始治疗的患者的临床改善最为明显。尽管如此，DHA 治疗是否真的有益仍存在很大争议。
另一种潜在的方法是药理学诱导过氧化物酶体增殖。在一项研究中，用 4-苯基丁酸钠治疗患有过氧化物酶体生物发生障碍的个体培养的成纤维细胞，可增加过氧化物酶体数量，并增加 ALD 相关基因和过氧化物酶基因 PEX11a 的转录。治疗降低了 NALD 和 IRD 成纤维细胞中的 VLCFA 浓度，增加了 VLCFA β-氧化和缩醛磷脂浓度，但在 ZWS 中则不然。
2、新生儿肾上腺脑白质营养不良
新生儿肾上腺脑白质营养不良 (NALD) ( MIM #601539 ) 是一种过氧化物酶体生物发生障碍，与 X 连锁肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 不同。一些特征与 ZWS 类似，但 NALD 不太严重。
2.1遗传学 — NALD以常染色体隐性方式遗传。大多数患者的PEX1或PEX6基因发生突变，这两种基因编码将蛋白转运至过氧化物酶体所需的ATP酶。
2.2 临床特征 — NALD 是在出生时出现的。颅面外观畸形，但不如 ZWS 明显，主要表现为中面部发育不全 。患者通常有肝肿大，但没有肾微小囊肿和点状软骨发育不良。
虽然患儿很少出现临床上显著的肾上腺功能减退，但其通常有肾上腺皮质萎缩。对ACTH刺激的应答减弱。
神经系统特点包括肌无力和肌张力过低、视神经萎缩以及癫痫发作。在婴儿期发生震颤、反射亢进、共济失调、感觉缺陷、进行性视觉和听觉功能障碍。一些患者能行走，但认知功能差。
神经系统退化通常发生于儿童期早期。大多数患儿在3-5岁之前死亡。
2.3 神经影像学 — 颅脑 MRI 显示严重的白质缺乏。可见大脑皮质异位和多小脑回。
2.4 实验室研究 — 过氧化物酶体生物发生紊乱的生化发现是由于 VLCFA β-氧化、植烷酸氧化和缩醛磷脂合成缺陷所致。在 NALD 中，这会导致与 ZWS 中相同的生化异常。
3、婴儿 Refsum 病
婴儿 Refsum 病 (IRD) ( MIM #266510 ) 是过氧化物酶体生物发生的第三种疾病，其中多种过氧化物酶体功能丧失。它没有 ZWS 或 NALD 严重。
3.1 遗传学 — IRD 以常染色体隐性方式遗传。大多数患者的PEX1或PEX6基因存在突变，这些基因编码将蛋白质导入过氧化物酶体所需的 ATP 酶。
3.2临床特征 — IRD 通常在 1 至 6 个月大时出现，伴有严重发育迟缓。由于畸形特征轻微或不存在，诊断常常被延迟。如果存在畸形特征，则为轻度至中度，包括扁平鼻梁、内眦赘皮和低位耳朵。受影响的婴儿通常患有肌张力低下、视神经和视盘异常、色素性视网膜炎和感音神经性听力损失。
一些婴儿出现胃肠道异常，包括呕吐、腹泻和吸收不良。大多数有肝肿大并伴有肝硬化。
神经系统恶化比 ZWS 或 NALD 慢。大多数受影响的人可以行走，尽管他们患有共济失调。许多人存活到青春期。
3.3 实验室研究 — 过氧化物酶体生物发生紊乱的生化发现是由于 VLCFA β-氧化、植烷酸氧化和缩醛磷脂合成缺陷所致。在 IRD 中，这会导致与 ZWS 和 NALD 类似的生化异常，尽管不太明显。
3.4 不太严重的表型 — 一些患有过氧化物酶体生物发生障碍的个体可以存活到成年，其中一个例子可以存活到五十岁。在一系列 31 名存活时间较长的个体中，由于畸形特征轻微或不存在，诊断常常被延迟。临床特征包括：视网膜病变、感音神经性听力障碍、中度至重度精神运动迟缓和出生后生长障碍。PEX 1 基因突变，尤其是 G843D 突变是最常见的原因。
4、根状软骨发育不良点状 1 型（也称1型肢近端型点状软骨发育不良） — 根状软骨发育不良点状 1 型 (RCDP1) ( MIM #215100 ) 是一种罕见的过氧化物酶体生物合成疾病。与齐薇格综合征 (ZWS)、新生儿肾上腺脑白质营养不良 (NALD) 和婴儿雷夫苏姆病 (IRD) 不同，受影响的过氧化物酶体酶较少。在大多数受影响的儿童中，成纤维细胞缺乏二羟基丙酮磷酸酰基转移酶（DHAP-AT）和烷基二羟基丙酮磷酸合酶（烷基-DHAP合酶），这两种酶是缩醛磷脂合成所需的。RCDP1 缺陷的第三种酶是植烷酰辅酶A羟化酶，它是参与植烷酸α-氧化的关键酶。它们也无法输入过氧化物酶体硫解酶。
4.1 遗传学 — RCDP1 是由PEX7基因突变引起的，该基因定位于染色体 6p22-q24 [ 37,57-61 ]。该基因编码过氧化物酶体 2 型靶向信号受体，有助于将胞浆蛋白靶向过氧化物酶体。一些 Refsum 病患者的该基因也有突变 。
4.2 临床特征 — RCDP 出现于儿童早期，具有严重的整体发育迟缓和畸形面容。其独特特征是严重身材矮小，主要影响近端长骨。先天性白内障和鱼鳞病分别影响大约 72% 和 27% 的患者。关节挛缩很常见。
4.3 放射学检查 — 放射影像学的特征性表现是点状软骨发育不良，即在长骨和椎骨中存在点状钙化。肱骨和股骨的骨化也存在异常。脊柱的侧位片显示椎体存在不常见的冠状裂，代表胚胎期的骨发育停滞。
报道了1例儿童的脑MRI和氢-1磁共振(magnetic resonance, MR)波谱成像。在皮质下白质中观察到信号强度异常区域。采用波谱成像在外观正常的白质中检测到符合缩醛磷脂生物合成缺乏的代谢异常。包括流动性脂质和肌醇水平升高、胆碱减少以及存在醋酸盐。MRI显示1例新生儿存在巨脑回-多小脑回畸形、由椎管狭窄引起的脑干和脊髓压迫以及脊髓栓系。
另一项报告显示，在10例RCDP1患者(年龄为0.4-20.7岁)和1例RCDP3患者中行MRI检查，其结果与临床和生化检查结果相关。MRI异常(包括脑室增大、蛛网膜下腔增大、幕上髓磷脂异常和进行性小脑萎缩)见于重度RCDP(根据无法坐和言语及非言语交流缺乏来界定)患者，而未见于轻度RCDP(根据能够坐和具有言语交流技能来界定)患者。临床和MRI异常的严重程度与缩醛磷脂水平相关，但与植烷酸水平无关。
4.4实验室研究 — RCDP的诊断可以通过证明成纤维细胞中缩醛磷脂合成和植烷酸氧化缺陷来进行。基因检测是可用的，可用于确认诊断和评估基因型-表型相关性。在这种疾病中，血浆 VLCFA 浓度不升高。红细胞缩醛磷脂水平降低。植烷酸的血浆浓度升高，植烷酸水平正常。
5、肾上腺脑白质营养不良 — 肾上腺脑白质营养不良 (ALD) ( MIM #300100 ) 是一种 β-氧化过氧化物酶体疾病，导致所有组织中极长链脂肪酸 (VLCFA) 的积累。 ALD 异常主要影响中枢神经系统、肾上腺皮质和睾丸中的 Leydig 细胞。受影响的男性具有三种主要表型之一（儿童脑型、肾上腺脊髓神经病 [AMN] 和艾迪生病）。这些情况被称为 ALD/AMN 复合体。与受影响的男性相比，女性携带者的临床病程较轻，发病较晚（35 岁后），但大多数女性携带者在 60 岁时出现 AMN 症状。
6、REFSUM 病 — Refsum 病 ( MIM #266500 ) 雷夫苏姆综合征也称为又称遗传性运动感觉性神经病Ⅳ型以及遗传性共济失调性多发性神经炎样病。与其他过氧化物酶体疾病 的一个主要区别是饮食治疗对该病有效。
6.1 遗传学 — Refsum 病是一种常染色体隐性遗传病。在大多数情况下，Refsum 病是由编码植物酰辅酶 A 羟化酶 (PAHX) 的基因( PHYH)突变引起的，该基因位于染色体 10pter-p11.2 上 。
一些没有PAHX基因突变的 Refsum 病患者的PEX7基因发生突变，映射到染色体 6p22-q24 。该基因编码过氧化物酶体 2 型靶向信号受体，有助于将某些过氧化物酶体蛋白从胞质溶胶引导至过氧化物酶体。PEX7突变通常会导致 RCDP1，但偶尔会导致雷夫苏姆病。
6.2 病理生理学 — 植烷酸是一种衍生自叶绿素成分植醇的支链脂肪酸，存在于典型的人类饮食中。通常，它通过活化代谢为 CoA 酯、植酰基-CoA，然后 α-氧化为降植烷酸。患有 Refsum 病的患者无法降解植烷酸，因为 PAHX 活性不足，PAHX 是一种催化植烷酸 α 氧化第一步的过氧化物酶体酶。植烷酸对神经元和其他组织的毒性机制尚不清楚。
6.3 临床特征 — 受影响的个体通常出现在青春期，尽管发病可能较晚。最初的临床特征包括色素性视网膜炎和嗅觉丧失导致的视力恶化。有些人通常会在 10 至 15 年后出现感音神经性听力损失、共济失调、周围性多发性神经病、鱼鳞病和心脏传导缺陷 。认知功能正常。
实验室特征包括脑脊液蛋白浓度升高（100 至 600 mg/dL），但细胞数量没有增加。神经传导研究通常显示传导速度减慢。周围神经活检显示肥大性变化，伴有洋葱球形成和电子显微镜下的晶状内含物。
临床病程是可变的。急性疾病、禁食、快速减肥、手术或怀孕可能会导致病情加重。
6.4 实验室研究 — 通常在临床上做出诊断，并通过血浆植烷酸浓度升高和突变分析来确诊。值通常>200 micromol/L，而正常值通常<15 micromol/L 。成纤维细胞中的 PAHX 活性降低。
6.5 治疗 —
治疗方法是限制饮食以避免摄入含叶绿醇的食物，如来自反刍动物的肉类或脂肪、含动物脂肪的烘烤食品以及乳制品。治疗目标是将植烷酸的饮食摄取量减少至低于10mg/d，并避免体重快速减轻或禁食(这些情况可刺激脂肪分解)。允许食用的食物范围已逐渐扩大至包括许多绿色蔬菜，因为其游离叶绿醇的含量低。
严格减少饮食中植烷酸的摄取可能带来周围神经病和共济失调的显著改善。一项病例系列研究纳入了13例接受饮食治疗10年或以上的Refsum病成人患者，发现植烷酸水平几乎降低90%。30%参与者的植烷酸水平恢复正常(<30μmol/L)，50%参与者部分恢复正常(30-300μmol/L)，15%参与者保持升高(>300μmol/L)，这在一定程度上反映饮食限制的依从性。没有参与者由于Refsum病的急性症状而需要血浆置换或住院治疗。
也可通过血浆置换降低植烷酸浓度，这种方法用于需要快速降低植烷酸浓度的情况，并且可连续进行(如果必要)。血浆置换可有效地除去与脂蛋白有关的植烷酸，但无法有效清除脂肪和神经组织的植烷酸。这种方法可使该疾病停止进展，但不能完全逆转神经系统异常。鱼鳞病、感觉性神经病和共济失调大致上以该顺序消退，且心电图异常可能改善。不过，治疗可能对视网膜色素变性、听力障碍或嗅觉丧失无效。
其他疾病 — 在一些儿童中，仅描述了仅缺乏一种过氧化物酶体酶的其他疾病。这些在表型上与过氧化物酶体生物发生障碍相似。均具有常染色体隐性遗传。
1、酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症
ACOX缺乏症(MIM #264470)，也称假性NALD，是由编码过氧化物酶体酶ACOX的基因发生突变所致，这种酶催化过氧化物酶体中VLCFA β-氧化的第1步。重要的是，另一种ACOX催化降植烷酸和二羟基及三羟基胆甾烷酸氧化的第1步。该基因位于染色体17q25。
ACOX缺乏症患者表现出各种各样的临床症状，包括新生儿肌张力过低(92%)、癫痫发作(91%)、生长迟滞(38%)、视觉系统障碍(78%)、听力障碍(77%)、动作能力丧失(83%)、肝肿大(50%)和外观畸形(50%)。所有患者均存在白质异常。所有患者都有精神运动性迟滞，但可以获得有限的技能，如：在无支持的情况下坐或站立数秒、自主控制手部活动，以及运用少数词汇并理解其意思。平均死亡年龄为5岁，年龄最大的存活至10岁。
ACOX缺乏引起VLCFA血浆浓度升高以及降植烷酸和胆汁酸中间体水平正常。目前已有诊断ACOX缺乏症的酶学和分子学方法。
2、D-双功能蛋白缺乏
DBP缺乏(MIM #261515)是由编码过氧化物酶体酶DBP的基因发生突变所致，DBP催化VLCFA、降植烷酸、二羟基胆甾烷酸和三羟基胆甾烷酸β-氧化的第2步和第3步。该基因位于染色体5q2。表型表达范围差异大。一些个体类似于ZWS，而其他个体的受累程度较轻。据报道，DBP缺乏患者的生存期短于ACOX缺乏症患者。
这种酶的缺乏导致VLCFA、降植烷酸、胆汁酸中间体以及二羟基与三羟基胆甾烷酸的血浆浓度升高。
已有可用于D-双功能酶缺乏基因型-表型相关性的分子诊断和评估方法
3、RCDP 2 型和 3 型
RCDP 2 型 ( MIM #222765 ) 和 3 ( MIM #600121 ) 具有与 1 型相似的临床特征。生存可能会受到很大限制。然而，生化缺陷是缩醛磷脂合成本身的缺陷，而不是缩醛磷脂合成和植烷酸氧化两者的缺陷，如 1 型所发生的那样。
更常见的疾病是 RCDP2，它是由编码二羟丙酮磷酸酰基转移酶 (DHAP-AT) 的GNPAT基因突变引起的，该基因位于 1 号染色体上。RCDP3 的特点是烷基二羟基丙酮磷酸合酶（烷基 DHAP 合酶）缺乏 ，这是由于位于染色体 2q31 上的ADHAPS基因突变所致。在这两种疾病中，红细胞缩醛磷脂浓度降低，血浆植烷酸浓度正常。
4、α-甲基酰基辅酶A消旋酶 (AMACR) 缺乏症
AMACR 也称为 2-甲基酰基辅酶A消旋酶缺乏症。尽管迄今为止仅描述了四名患者，但已经清楚的是，AMACR 缺乏症的临床体征和症状可能存在显着差异。事实上，前两名患者的特点是成人发病的感觉运动神经病，而另一名患者在生命早期就出现了暴发性肝衰竭。目前，判断 AMACR 缺陷的显性表型是什么还为时尚早 。
5、假性齐薇格综合征
假性齐薇格综合征 (ZWS) 的临床表现与 ZWS 相似。唯一报道的病例最初被认为是由于过氧化物酶体酶3-氧代酰辅酶A硫解酶的缺乏所致，但后来被证明是由于D-双功能酶的缺乏所致。
6、假婴儿Refsum病
假IRD具有IRD的临床特点。一项报告显示，植烷酸和哌啶酸的氧化严重减少，而VLCFA的氧化和缩醛磷脂合成仅部分减少。植烷酸和哌啶酸的血浆浓度增加。
过氧化物酶体疾病及其眼部表现
齐薇格综合征的眼科表现同时出现于眼前段和后段。眼前节表现包括角膜混浊、白内障和青光眼。由于皮质晶状体纤维的空泡化，白内障可能会出现不同的密度。后节检查结果可能包括由于含有色素的巨噬细胞沉积而导致的色素性视网膜病变。由于巨噬细胞沉积，后玻璃体也可能显得模糊。
| 齐薇格综合症 | 新生儿肾上腺脑白质营养不良 | 婴儿雷苏姆氏病 | |
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| 眼科检查结果 |
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| 其他临床发现 |
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原文来源：uptodate
1、https://www.wikilectures.eu/w/Peroxisomal_disease
2、https://thegfpd.org/newly-diagnosed/
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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