极易误诊为克罗恩病、乳糜泻与神经性厌食症的线粒体神经胃肠脑肌病 (MNGIE)
一、病因
MNGIE 作为常染色体隐性遗传。遗传疾病是由来自父亲和母亲的染色体上特定性状的基因组合决定的。
当个体从父母双方继承相同性状的相同异常基因时，就会发生隐性遗传病。如果一个人接收了一种正常基因和一种疾病基因，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会表现出症状。两个携带者父母每次怀孕都会传递缺陷基因并因此生出受影响孩子的风险为 25%。每次怀孕生出像父母一样是携带者的孩子的风险是 50%。孩子从父母双方获得正常基因并在该特定性状上保持正常基因的几率为 25%。男性和女性的风险相同。
MNGIE 是由编码胸苷磷酸化酶 (TP) 的 TYMP 基因突变引起的；该基因位于 22 号染色体 (22q13.32-qter) 长臂 (q) 末端（端粒）附近。染色体存在于人体细胞核中，携带每个个体的遗传信息。人体细胞通常有 46 条染色体。人类染色体对的编号为 1 至 22，性染色体指定为 X 和 Y。男性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体，女性有两条 X 染色体。每条染色体都有一个称为“p”的短臂和一个称为“q”的长臂。染色体进一步细分为许多带编号的带。例如，“染色体 22q13.32-qter”指的是 22 号染色体长臂末端部分 (ter) 的条带 13。编号的条带指定了每条染色体上存在的数千个基因的位置。
TYMP 基因包含产生胸苷磷酸化酶的指令（编码），胸苷磷酸化酶是体内某些化合物（核苷）分解和转化所必需的酶。TP基因的突变导致身体细胞和组织中胸苷磷酸化酶的活性非常低。TP 酶缺乏会导致体内核苷、脱氧尿苷和胸苷水平异常升高。研究人员认为，胸苷水平升高会损害或损害线粒体 DNA 复制、修复或两者兼而有之。MNGIE 患者存在线粒体 DNA 缺陷（例如缺失、缺失、重复）。线粒体 DNA 在一生中不断修复和复制，因此随着年龄的增长，受影响的个体会积累更多的线粒体 DNA 异常。
TYMP基因突变和随后的胸苷磷酸化酶活性缺陷是 MNGIE 发病机制的致病因素。胸苷磷酸化酶也称为胶质抑素和血小板衍生内皮细胞生长因子（PD-ECGF）。在结构上，该肽由两个亚基同二聚体组成，每个亚基同二聚体的分子量约为 50 千道尔顿。胸苷磷酸化酶催化胸苷（也称为脱氧胸苷）和脱氧尿苷可逆磷酸化为 2-脱氧核糖 1-磷酸及其各自的碱基胸腺嘧啶和尿嘧啶。胸苷磷酸化酶在核苷回收代谢途径以及通过调节 DNA 生物合成中胸苷的利用率来回收嘧啶碱基方面发挥着关键作用
线粒体脱氧核糖核苷池由位于线粒体内的细胞质从头途径和挽救途径维持。在增殖细胞中，线粒体脱氧核糖核苷酸二磷酸的主要来源源自细胞质从头途径，通过位于线粒体膜上的转运蛋白将细胞质中合成的脱氧核糖核苷酸三磷酸（dNTP）转运到线粒体基质中以合成线粒体DNA。在静止细胞（例如肌肉和神经元）中，核DNA 复制不再需要细胞质从头途径，因此由于核糖核苷酸还原酶活性降低而下调，导致胞质 dNTP 池显着减少。mtDNA 合成并不限于细胞周期的 S 期，线粒体也在不断复制，即使在有丝分裂后细胞中也是如此。因此，核苷酸的持续供应对于维持线粒体基因组至关重要，因此挽救途径变得很重要。胸苷磷酸化酶功能的丧失会通过在线粒体中组成型表达的胸苷激酶 2 (TK2) 的作用导致胸苷补救的增强。值得注意的是，胸苷激酶 1 (TK1) 仅在增殖细胞中上调。TK2 将胸苷转化为胸苷单磷酸，并将脱氧尿苷和脱氧胞苷转化为各自的单磷酸核苷酸，因此被认为有助于线粒体中脱氧核苷酸库失衡的产生
图2 . 脱氧核苷酸回收和从头合成途径。缩写如下：脱氧胸苷（dThd）、脱氧尿苷（dUrd）、脱氧胸苷单磷酸（dTMP）、脱氧胸苷二磷酸（dTDP）、脱氧核苷酸酶1（dNT1）、胸苷磷酸化酶（TP）、胸苷激酶1（TK1）、脱氧核苷酸酶2（dNT2） )、核苷酸单磷酸激酶 (NMPK)、核苷酸二磷酸激酶 (NDPK)、脱氧胸苷三磷酸 (dTTP)、胸苷激酶 2 (TK2)、DNA 聚合酶 Y (DNA pol Y)、核苷酸二磷酸 (NDP)、核糖核苷酸还原酶 (RNR)、脱氧核糖核苷酸二磷酸（dNDP）和脱氧核苷酸三磷酸（dNTP）。
由于胸苷磷酸化酶在胸苷分解代谢的嘧啶代谢途径中至关重要，因此其功能障碍会损害脱氧核糖核苷库的平衡。据观察，MNGIE 中受影响的组织主要是有丝分裂后的组织 。因此，由于脱氧核糖核苷池不平衡，加上线粒体DNA聚合酶γ修复DNA的能力有限，线粒体DNA随着时间的推移逐渐积累突变，最终导致线粒体无法进行氧化磷酸化
图3 . MNGIE 代谢缺陷。
在 MNGIE 中，当突变 mtDNA 达到阈值水平时，通常是当超过 80-90% 的线粒体受到影响时，就会出现疾病的表型表现。这种阈值效应和线粒体的异质性（同一细胞内存在两种或多种线粒体基因型）很可能解释了病情出现之前的漫长间隔，并导致了观察到的异质表型。
在人类中，胸苷磷酸化酶在血细胞（血小板、巨噬细胞、外周淋巴细胞、基质细胞和网织红细胞）、肝脏、肺、脑和消化道组织中大量表达；然而，它不在骨骼肌、肾脏或脂肪组织中表达。除了驱动补救途径的酶活性外，胸苷磷酸化酶还充当信号分子，在许多过程中发挥重要作用。胸苷磷酸化酶作为具有强促血管生成作用的生长因子，并且是内皮细胞的有效有丝分裂原。此外，胸苷磷酸化酶已被证明是细胞凋亡的抑制剂。血小板是胸苷磷酸化酶的主要来源，研究表明该蛋白通过表现出有效的促血栓形成作用而参与血小板活化。此外，胸苷磷酸化酶对所有神经胶质细胞显示出强烈的抑制作用，并已被证明对皮质神经元发挥神经营养作用。
酶活性缺乏（健康个体<5%）会导致组织和体液中胸苷和脱氧尿苷浓度升高，从而产生脱氧核糖核苷库失衡，导致线粒体DNA复制受损，最终导致线粒体衰竭。在 MNGIE 患者中，血浆脱氧核糖核苷浓度胸苷可达到 3.9–17.7 μmol/L，脱氧尿苷可达到 5.5–24.4 μmol/L，而健康未受影响个体中的浓度则无法检测到。据报道，在小肠、肾、肝、周围神经和枕叶白质等组织中，胸苷水平在 38-1532 nmole/g 蛋白质范围内，脱氧尿苷水平在 32-728 nmoles/g 蛋白质范围内。胸苷和脱氧尿苷具有超滤能力，因此这些脱氧核糖核苷的肾重吸收效率进一步加剧了胸苷和脱氧尿苷的全身积累。
二、临床表现
MNGIE 的症状和严重程度因情况而异。症状通常在 20 岁之前出现，但也可能在 5-60 岁之间出现。MNGIE 的特点是有多种胃肠道和神经系统检查结果。
MNGIE 最突出的症状是胃肠道肌肉进行性功能障碍（胃肠道运动障碍）。从喉咙后部（口咽）到大肠的胃肠道任何部分都可能受到影响。与 MNGIE 相关的胃肠动力障碍最常见的形式是小肠动力不足，其中肠壁肌肉无法正常收缩并产生推动食物通过消化道所需的波状（蠕动）运动。尽管不存在物理阻塞，但仍无法将食物推过肠道，称为假性肠梗阻。当胃壁肌肉受累时，这种情况称为胃轻瘫。
MNGIE 患者可能会出现多种胃肠道症状。具体症状因情况而异，但可能包括呕吐、恶心、腹泻、腹痛、早饱感（过早饱腹感）、胃部咕噜声（肠鸣）和吞咽困难（吞咽困难）。一些受影响的个体还可能通过小肠外肌壁形成内肠层的小囊状突起（憩室）。
与 MNGIE 相关的胃肠道症状可能会导致多种并发症，包括肠道细菌过度生长，以及（较少见的）肠道在消化过程中无法吸收营养（吸收不良）。因此，受影响的个体可能会出现体重减轻以及组织和肌肉质量损失（恶病质）。大多数患有 MNGIE 的人都非常瘦弱，有些人可能身材矮小。
与 MNGIE 相关的最常见的神经系统症状是由于眼睑肌肉无力而导致的上眼睑下垂（下垂）、眼睛周围其他肌肉的无力逐渐限制眼睛的运动（眼肌麻痹）、听力丧失和周围神经病变，周围神经系统（即中枢神经系统以外的神经）受损或功能障碍的病症。周围神经病变的症状差异很大，但可能包括远端手臂或腿部的肌肉无力或异常感觉，如刺痛（感觉异常）、烧灼感或麻木。腿部比手臂更容易受到影响，也更早受到影响。
患有 MNGIE 的个体经常表现出覆盖大脑神经纤维的髓鞘被破坏（白质脑病）。这种临床发现通常与症状无关（无症状）。
1988 年至 2011 年间收集了 102 名患者（50 名女性）的队列，平均年龄为 32.4 岁（范围 11-59 岁）。
报告在 92 名患者中发现了TYMP突变：47/92（51%）有点突变（39 名纯合子和 8 名复合杂合子）；13/92 (14.1%) 有剪接位点突变（12 个纯合子和 1 个复合杂合子）；6/92 (6.5%) 存在缺失突变（5 个纯合子和 1 个复合杂合子）；3/92（3.3%）有插入突变（两个纯合子和一个复合杂合子）；23/92 (25%) 具有复合杂合子突变。在这些突变中，有 20 个是新的。我们无法确认已知患者的三个受影响兄弟姐妹的基因诊断，因为这些兄弟姐妹在发现TYMP突变之前就已经死亡。七名患者的 DNA 样本不足以进行测序。
胃肠道症状已被证实是该疾病最常见的首要特征，在 36/63 (57.1%) 的患者中发现。这些症状包括：腹泻 (11/36)；腹痛（8/36）；恶心/呕吐（6/36）；腹部痉挛（6/36）；体重减轻（4/36）；肠鸣 (3/36)；消瘦/发育迟缓/瘦弱(2/36)；假性肠梗阻（2/36）；腹胀（1/36）；和肠内陷（1/36）。14/63 (22.2%) 的患者出现眼部症状先于胃肠道疾病：上睑下垂 (9/14)；外部眼肌麻痹（3/14）；眼睛游移（1/14）；或视力丧失（1/14）。
尽管胃肠道和眼部症状在疾病的初始阶段很常见，但周围神经病变或听力损失可能是最初的表现。在我们的队列中，9/63 (14%) 的患者出现：周围神经病变，表现为麻木或足下垂 (5/9)；四肢无力和感觉异常（1/9）；腿部抽筋（1/9）；跳闸（1/9）；或听力损失（1/9）。
一些（6/63，10%）患者零星报告了其他初始症状：口干和耳鸣（1/6）；耳鸣（2/6）；或肌病（3/6 伴有运动不耐受或无力）。
1、临床描述
MNGIE 病的主要表现如下：胃肠道运动障碍、恶病质、进行性外眼肌麻痹伴或不伴上睑下垂、周围神经病变和白质脑病。
妊娠和分娩均正常。最早报道的发病年龄为五个月；发病时间通常是一到五岁之间。大约 60% 的人在 20 岁之前出现症状（平均发病年龄：18 岁）。
在症状出现之前，许多患有 MNGIE 疾病的人都是健康的，但通常有长期的轻微疲劳史、轻微的胃肠道症状或瘦弱的体质。
表现出现的顺序是不可预测的；然而，在对 102 名患者进行的回顾中，首发症状是胃肠道 (~57%)、上睑下垂/眼肌麻痹 (~19%)、周围神经病变 (~14%) 和肌病 (~5%) 。
晚发性 MNGIE 疾病发生在携带致病性TYMP变异的个体中，这些变异会产生不太严重的胸苷磷酸化酶功能障碍 。
胃肠动力障碍和恶病质：进行性胃肠道运动障碍主要由肠肌病引起，几乎所有患有 MNGIE 疾病的个体都会在病程中的某个时刻发生。症状通常会在几十年内缓慢进展，并可能影响胃肠道的任何部分。胃和小肠蠕动不足是最常见的。症状包括早饱、恶心、吞咽困难、胃食管反流、餐后呕吐、阵发性腹痛、阵发性腹胀和腹泻。
体重减轻和恶病质与胃肠道症状同时发生。平均体重减轻约15公斤。受影响的个体总是具有瘦弱的体质和减少的肌肉质量。尽管有严重的胃肠道功能障碍，但微量营养素、维生素 E 和 B 12以及叶酸的血清浓度通常正常。
（102/102名患者）：消瘦（65/102）、腹痛（46/102）、呕吐/恶心（48/102）、腹泻（47/102）、腹鸣（46/102）、腹部绞痛（ 42/102)、假性梗阻(32/102)、早饱(25/102)、胃轻瘫(22/102)、吞咽困难(21/102)、腹胀(11/102)、腹胀(10/102)、憩室病（7/102）、误吸（5/102）、便秘（4/102）和吸收不良（3/102）
MNGIE 的胃肠道症状和体征包括：
吃少量食物后感觉饱（早饱）
进食后吞咽困难（吞咽困难）
恶心和呕吐
腹痛
腹泻
体重极度减轻/肌肉质量减少
组织学发现：
直肠活检可以显示粘膜下神经节细胞中的嗜酸性细胞质包涵体，代表线粒体异常。
十二指肠病理学可以证明局灶性肌肉萎缩或缺失，并伴有神经数量增加、浆膜肉芽肿以及奥尔巴赫神经丛局灶性缺失伴纤维化。
在胃和小肠的固有肌层外层观察到线粒体DNA 耗竭、线粒体增殖和平滑细胞萎缩。
小肠中也注意到刺激肠道收缩的起搏细胞（Cajal 间质细胞）的丢失。
眼睛发现：
上睑下垂和眼肌麻痹（眼外肌无力）或眼肌轻瘫（眼外肌功能缺乏）是常见的症状。由于没有复视等症状，患有 MNGIE 疾病的人通常不会意识到眼球运动缺陷。相反，这些异常通常首先由医生发现。上睑下垂（66/69）、眼外肌麻痹（65/69）
感觉运动神经病：
所有患有 MNGIE 疾病的个体都患有周围神经病变。所有病例的神经病变都是脱髓鞘，大约一半还患有轴突神经病变。在某些情况下，最初的症状是感觉异常和虚弱。感觉异常呈长袜手套分布，可描述为刺痛、麻木，甚至疼痛。弱点通常是对称的和远端的。下肢比上肢受影响更明显。可能会出现单侧或双侧足下垂以及手爪状的情况。神经性症状的严重程度在疾病早期阶段经常波动。周围神经病变（69/71）、反射消失（53/61）、白质脑病（64/64）和听力损失（23/59）。白质病变在T 2加权或液体衰减反转恢复图像上呈现高信号，并且最初可能是斑片状的，但最终会变得弥漫和汇合。
四肢无力、麻木和刺痛（尤其是手和脚）
眼睑下垂
眼部肌肉无力
听力损失
据推测，节段性脱髓鞘是由mtDNA异常（缺失、单核苷酸变异、缺失、重复）沿神经分布不均匀引起的。这些致病变异浓度最高的区域可能容易发生脱髓鞘。
电诊断特征包括运动和感觉神经传导速度降低、F 波潜伏期延长和部分传导阻滞。肌病改变很常见。
在组织学上，观察到脱髓鞘和髓鞘再生（洋葱球形成）。大的有髓纤维的损失很常见。
中枢和周围神经系统受累：报告的研究证实，白质脑病是诊断的主要标准，并且几乎 80% 的病例无症状，不存在痉挛。尽管某些个体存在智力障碍，但痴呆可能是该疾病的罕见晚期特征。尽管如此，20%的患者出现中枢神经系统表现，其中包括：不同程度的认知障碍（7名患者）；痴呆症（两名患者）；癫痫发作（三名患者）；或头痛（六名患者）。少数患者报告有抑郁症（四名患者）或焦虑症（两名患者），但尚不清楚这些精神表现是否是由于中枢神经系统受累或对该疾病的继发反应所致。
脑部核磁共振成像通常显示弥漫性白质脑病累及大脑半球，但基底节、小脑和脑干也经常受到影响。由于 MRI 是通过不同的方案获得的，并经过多名神经放射科医生的审查，因此很难辨别大脑受累的具体模式。
肌电图和神经传导研究已证实显着的脱髓鞘性周围神经病（56名患者）：脱髓鞘性神经病（24/56，43%）；混合性轴突脱髓鞘性神经病（23/56，41%）；轴突神经病变（1/56，2%）；和未明确的神经病变（8/56；14%）。16/56 (29%) 的患者还发现了其他肌病症状。
在一些患者中，神经肌肉损伤表现为近端肢体无力（15 名患者）、运动不耐受（9 名患者）、感觉性共济失调（7 名患者）和爪状手（2 名患者）。
其他高度可变的临床表现：
活动性肝硬化伴肝酶升高和大泡性脂肪变性
贫血
累及耳蜗或第八脑神经的早发性感音神经性听力损失。
憩室，可能会被感染（憩室炎）或穿孔，引起腹膜炎，这可能是致命的。
在孤立的患者中已有高促性腺激素性性腺功能减退症，和低促性腺激素性性腺功能减退症的报道。
身材矮小、荷尔蒙异常
经常观察到血浆乳酸酸中毒（27/40 名患者）和高脑脊液蛋白（19/21 名患者）。
预后：MNGIE 病是一种进行性退行性疾病，预后较差。平均死亡年龄为35岁（范围15-54岁）。
其他实验室发现：
脑脊液蛋白显着增加（通常为 60 - >100 mg/dL；正常：15 - 45 mg/dL）
乳酸血症（血清乳酸浓度升高，pH 值不变）和高丙氨酸血症很常见。乳酸性酸中毒（血清乳酸浓度升高与血液 pH 值降低相关）并不常见，但在肾或肝功能不全的情况下更有可能发生。
线粒体功能障碍的证据表现为以下任何一项：
线粒体肌病的组织学异常，包括参差不齐的红色纤维（Gomori 三色）和单个或多个 OXPHOS 酶复合物的缺陷。最常见的缺陷是细胞色素C氧化酶（复合体 IV）。
注意：可以观察到正常的肌肉组织病理学。
通过Southern blot分析和长程PCR在任何组织中检测到获得性线粒体 DNA ( mtDNA ) 缺失/重复
通过相对于核DNA定量mtDNA检测线粒体DNA 缺失
在血液和组织中检测到位点特异性mtDNA单核苷酸变异
其他代谢异常包括尿液中脱氧尿苷和胸苷浓度增加。这些化合物在对照或TYMP致病性变异杂合个体中检测不到。
死后所有组织中核苷含量增加。
2、基因型-表型相关性
晚发型疾病发生在携带TYMP致病性变异的个体中，这些变异会产生不太严重的胸苷磷酸化酶功能障碍，例如在四名患者中的两名中发现c.622G>A 变异 (p.Val208Met) 。
3、命名法
MNGIE 病最初被描述为伴有肌肉和肝线粒体异常的先天性眼骨骼肌病。MNGIE 疾病的其他名称包括多发性神经病、眼肌麻痹、白质脑病和假性肠梗阻 (POLIP)；眼胃肠肌营养不良症（OGIMD）；线粒体肌病伴感觉运动性多发性神经病、眼肌麻痹和假性梗阻 (MEPOP)。
4、患病率
MNGIE 病很少见。患病率未知。自首次描述 MNGIE 疾病以来，已有超过 120 例具有与 MNGIE 疾病一致特征的个体被报道。
尚未观察到 MNGIE 病存在种族偏好；它发生在欧洲人、土耳其人、波多黎各人、德系犹太人、伊朗犹太人、德裔美国人、亚洲人、西班牙人和非裔美国人的混血儿身上。
父母近亲结婚很常见，在一些报道中近一半的家庭都发生这种情况
三、遗传模式
1、继承方式
MNGIE 疾病以常染色体隐性方式遗传。
2、家庭成员面临的风险
先证者的父母
受影响个体的父母是专性杂合子（即一种TYMP 致病性变异的携带者）。
杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。
先证者的兄弟姐妹
在受孕时，受影响个体的每个兄弟姐妹有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为无症状携带者，25% 的机会不受影响且不是携带者。
杂合子（携带者）没有症状，没有患上这种疾病的风险
先证者的后代
4、家庭计划
确定遗传风险、澄清携带者状态以及讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。
向受影响的年轻人、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。
5、产前检测和植入前基因检测
一旦在受影响的家庭成员中鉴定出TYMP致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并对 MNGIE 疾病进行植入前基因检测。
四、临床诊断
1、提示性发现
以下临床表现、神经影像学检查和家族史提示MNGIE（线粒体神经胃肠脑病）疾病 ：
临床结果
严重胃肠道 (GI) 运动障碍：无法解释的胃肠道运动障碍的症状和体征
即使饮食行为和营养摄入正常，体质偏瘦/恶病质
神经系统特征，例如上睑下垂和提示周围神经病变的症状
外部眼肌麻痹
感觉运动神经病（通常混合轴突性和脱髓鞘性）
上述疾病呈进行性发展，且经常被误诊
神经影像学：无症状白质脑病在脑 MRI 上表现为脑白质弥漫性异常（FLAIR 或 T 2加权信号增加）。据报道，某些个体的胼胝体相对较少（在没有白质脑病的情况下，MNGIE 病的可能性很小）。
注意：虽然磁共振波谱 (MRS) 可以显示白质内乳酸的增加，但这不是一种敏感的诊断测试。
常规临床生化研究并未提供诊断 MNGIE 的具体线索，尽管这些有助于证实患者常见的特征，包括乳酸性酸中毒，表明氧化磷酸化缺陷。此外，据报道血清乳酸和血清丙酮酸轻度升高，以及尿酸、乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高。据报道，脑脊液乳酸和总蛋白水平升高。两名患者还观察到严重低钾血症，导致肌肉手足抽搐和心律失常
家族史符合常染色体隐性遗传
吞咽测试、胃排空和胃肠道测压（如果可能）：胃肠道运动和运输的改变
辅助测试：
肌肉活检：红色纤维和 COX 缺陷纤维、呼吸链酶活性缺陷、线粒体超结构异常、mtDNA 缺失、多重缺失和体细胞点突变
小肠粘膜胃肠道组织学（排除其他病症）和肠道全层活检（如果可能）
成熟的 MNGIE 的典型特征是：
症状发作：儿童期、青春期/青年期（典型）、成年期（晚发，>40 岁）
胃肠道症状/体征：亚闭塞性发作、恶心、呕吐、早饱、腹痛、剧烈腹痛、腹胀、吞咽困难、便秘和腹泻、小肠穿孔引起的急性腹膜炎
即使饮食行为和营养摄入正常，也会出现不明原因的体重减轻、消瘦、恶病质
放射学胃肠道体征：小肠憩室病、胃肠道扩张（例如胃或肠扩张）
神经系统症状/体征：慢性进行性眼外肌麻痹 (CPEO)、上睑下垂、周围神经病变、听力损失
神经放射学体征：无其他神经放射学异常的白质脑病
代谢改变：肝硬化、胰腺炎、早发性糖尿病、甘油三酯水平升高、血浆乳酸升高导致的肝脏脂肪变性
MNGIE 最常被误诊为：
神经性厌食症
胃肠道疾病：克罗恩病、乳糜泻、食管炎和/或胃炎、肠易激综合征、肠系膜上动脉综合征、惠普尔病、慢性假性肠梗阻
神经系统疾病：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、夏科-马里-图思病、其他线粒体疾病如 CPEO、Kearns-Sayre 综合征
2、建立诊断
MNGIE 的诊断是根据详细的患者病史、彻底的临床评估、特征性发现的识别以及各种专门测试（例如血液测试或磁共振成像 (MRI)）来怀疑的。血液检查可能显示乳酸升高。MRI 使用磁场和无线电波来生成特定器官和身体组织的横截面图像。在患有 MNGIE 的个体中，它被用来证明无症状的白质脑病。
MNGIE 的诊断可以通过生化证实，通过证明含有白细胞（白细胞）和血小板的血沉棕黄层中 TP 酶活性低，或通过检测核苷胸苷和脱氧尿苷的血浆水平升高。或者，可以通过分子遗传学检测来确认诊断，其中脱氧核糖核酸 (DNA) 检查揭示了与 MNGIE 相关的特定基因突变。
推荐的代谢和基因测试确认 MNGIE 诊断的强制性测试：
TYMP测序：纯合或复合杂合等位基因致病变异，无需进一步检测。
如果鉴定出一种意义不确定的变异或野生型序列，则应进行以下生化评估：
TP 胸苷磷酸化酶活性：血沉棕黄层中严重降低或几乎不存在（低于参考 TP 值平均值的 8%；实验室截止值可能因样品处理和生化测定而异）。如果 TP 活性仅部分降低，则必须测量血浆 dThd 和 dUrd 水平。如果 TP 活性正常，则可排除诊断。
胸苷（dThd）和脱氧尿苷（dUrd）水平：血浆中升高（尿液评估不可靠）
分子遗传学测试方法可以包括单基因测试、多基因组的使用以及更全面的 基因组测试：
单基因测试。首先进行TYMP的序列分析，如果仅发现一个或未发现致病变异，则进行基因靶向删除/重复分析。
也可以考虑包括TYMP和其他感兴趣基因（参见鉴别诊断）的多基因组。
如果单基因测试（和/或使用包括TYMP在内的多基因组）无法确认具有以下特征的个体的诊断，则可以考虑更全面的基因组测试（如果可用），包括外显子组测序、线粒体测序和基因组测序MNGIE 病。此类测试可以提供或建议以前未考虑到的诊断（例如，导致相似临床表现的不同基因的突变）。
3、鉴别诊断
MNGIE（线粒体神经胃肠病）疾病已与神经性厌食症和其他类型的胃肠道疾病相混淆，例如假性肠梗阻（例如ACTG2相关疾病）、炎症性肠病、乳糜泻和易激惹病肠道疾病。MNGIE 疾病患者的急性腹痛被误诊为肠系膜上动脉综合征。
由于某些个体在几个月内迅速出现神经性症状，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 (CIDP) 已被误诊。
氧化磷酸化（OXPHOS）疾病：由于MNGIE 疾病中mtDNA 耗竭以及mtDNA缺失和单核苷酸变异 (SNV)水平对细胞的累积影响，受影响的个体呈现氧化磷酸化疾病的临床和代谢特征，其特征是胃肠道运动障碍、多发性神经病、和白质脑病。
然而，当严格应用 MNGIE 疾病的诊断标准时，发现这些其他疾病的胸苷磷酸化酶活性和TYMP分子遗传学检测均正常 。
由线粒体核苷酸库失衡或线粒体 DNA定量或定性缺陷引起的疾病
常染色体显性遗传性进行性眼外肌麻痹，由以下原因引起：
SLC25A4（以前称为ANT1）（OMIM 609283 ）突变，该基因编码腺嘌呤核苷酸易位子的心脏/骨骼肌亚型；
TWNK（以前称为C10orf2）（OMIM 609286）的突变，该基因编码 twinkle，一种线粒体 DNA完整性所需的线粒体DNA 解旋酶。
POLG或POLG2突变，这些基因编码DNA聚合酶 γ的两个亚基，负责mtDNA复制；
RRM2B突变，该基因编码 p53 诱导型核糖核苷酸还原酶的小亚基。
Kearns-Sayre综合征/慢性进行性眼外肌麻痹，由零星 mtDNA缺失/重复引起
由单核苷酸变异 (SNV) 引起的更多mtDNA疾病
由TK2（编码胸苷 激酶的基因）致病性变异引起的线粒体肌病，伴有mtDNA 耗竭
由DGUOK （编码脱氧鸟 苷激酶的基因）或MPV17（编码维持mtDNA所必需的线粒体内膜蛋白的基因）的致病性变异引起的线粒体肝病和脑病，伴有mtDNA耗竭
由以下突变引起的mtDNA 耗竭的多系统疾病：
RRM2B，编码p53 诱导核糖核苷酸还原酶小亚基的基因
SUCLA2，编码琥珀酰辅酶A连接酶、ADP形成、β亚基
SUCLG2，编码琥珀酰辅酶A连接酶，GDP形成，β亚基；
MGME1，编码mtDNA合成所需的蛋白质。
脑白质营养不良：各种脑白质营养不良通过临床特征与 MNGIE 病区分开来。这些包括异染性脑白质营养不良、X连锁肾上腺脑白质营养不良、儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘形成不足/白质消失疾病、GJA12（连接蛋白46.6）致病变异、PLP1相关疾病、克拉布病、亚历山大病、卡纳万病、伴有梅洛蛋白的先天性肌营养不良缺乏症和Salla 病。
尽管编码连接蛋白 32 的基因GJB1的致病性变异可能与暂时性白质缺陷有关，但大多数受影响的个体都患有X 连锁腓骨肌萎缩症(CMTX)。
许多疾病的胃肠道症状与 MNGIE 中发现的症状相似，包括克罗恩病。克罗恩病是一种炎症性肠病，其特征是肠壁或胃肠道任何部分的严重慢性炎症。小肠下部（回肠）和直肠最常受这种疾病的影响。症状可能包括水样腹泻、腹痛、发烧和体重减轻。克罗恩病的症状可能难以控制，并且常常会延迟正确的诊断。
五、疾病管理
1、初步诊断时的评估
为了确定患有 MNGIE（线粒体胃肠病）疾病的先证者的疾病程度和需求，建议采取以下措施：
肌电/NCV
脑部核磁共振成像
心电图
眼科评估
听力学评估
评估肝功能、肾功能、血浆氨基酸浓度以及血清乳酸和丙酮酸浓度
胃肠道评估，取决于症状，可能包括腹部胶片、腹部 CT、上消化道造影造影、食管胃十二指肠镜检查、乙状结肠镜检查、液相闪烁扫描和十二指肠前测压。放射学检查可能显示蠕动减退、胃轻瘫、十二指肠扩张和憩室病。小肠测压显示收缩幅度降低。
咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
2、症状治疗
神经病学、临床遗传学、营养学、胃肠病学、疼痛管理、精神病学和物理/职业治疗等多个专业之间的合作有助于及时发现和治疗多器官功能障碍的各个方面。一旦出现症状，治疗主要是支持性的。
胃肠道功能障碍的治疗可包括以下内容：
及早关注吞咽困难和气道保护，尤其是受影响最严重的个体
多潘立酮治疗恶心和呕吐的试验
营养支持，包括（必要时）推注饲喂、胃造口管置入和全肠外营养，营养不良是大多数患者的一个主要问题；经常需要各种形式的肠外营养，包括全肠外营养，但不会改变结果。长期使用肠外营养的并发症包括肝脂肪变性和胆汁淤积以及甘油三酯血症。对于 MNGIE 患者来说，肠外营养的脂质和碳水化合物成分存在代谢过量的风险，导致进一步的线粒体毒性。在疾病后期，患者往往因胃肠动力障碍而无法耐受鼻胃营养。可能发生门脉高压并并发腹水和食管静脉曲张。这些情况的处理方式与其他情况下发生的情况相同。应避免干扰线粒体功能的药物，并根据患者的肝功能谨慎或禁忌使用肝脏代谢药物。通常需要物理治疗和职业治疗，特别是为了解决该病的神经系统方面的问题。
经常吃零食/正餐来克服早饱感
抗生素治疗肠道细菌过度生长（运动障碍的并发症）
用布比卡因进行腹腔神经丛阻滞。这已经成功地通过中断内脏传入痛觉来减轻疼痛，并通过抑制上腹部内脏和大部分小肠的交感传出活动来增加胃肠道运动。内脏神经阻滞已成功用于减轻腹痛。
复杂的药物治疗方案，包括阿米替林、去甲替林和加巴喷丁，用于缓解难以治疗的神经性症状
专门的学校教育安排，通常是儿童和青少年所必需的
物理治疗和职业治疗有助于保持活动能力。应鼓励可容忍的活动。
3、预防继发并发症
正确诊断 MNGIE 疾病可能有助于避免不必要的腹部探查手术、麻醉相关风险和不适当的治疗。
大约 20% 患有 MNGIE 疾病的肝病患者因肝脏代谢的药物和全肠外营养导致肝功能障碍恶化的风险可能增加。因此，应谨慎使用主要在肝脏代谢的药物。
关注与口咽肌功能障碍相关的吞咽异常可能有助于降低吸入性肺炎的风险。
早期关注憩室病有助于预防憩室破裂和致命性腹膜炎等并发症。
4、监视
建议进行呼吸测试以筛查细菌过度生长。
应根据受影响的症状和器官进行个体化监测。
5、应避免的因素/情况
避免使用干扰线粒体功能的药物；这些药物包括丙戊酸、苯妥英、氯霉素、利奈唑胺、氨基糖苷类、四环素和某些抗精神病药物。
主要在肝脏代谢的药物应谨慎使用。
6、对处于危险中的亲属的评估
评估先证者的明显无症状或症状轻微的年长和年轻同胞是适当的，以便尽早识别那些将从开始治疗和预防措施中受益的人。
评估可以包括：
如果家族中的TYMP致病变异已知，则进行分子遗传学检测；
如果家族中的TYMP致病性变异未知，则测量胸苷磷酸化酶活性或胸苷和脱氧尿苷的血浆浓度。
7、正在研究的疗法
目前正在研究许多实验性治疗方法，包括血液透析和腹膜透析、同种异体造血干细胞移植（AHSCT）、血小板输注、原位肝移植（OLT）和酶替代。所有这些方法的共同治疗策略是降低或消除胸苷和脱氧尿苷的病理浓度，从而改善细胞内脱氧核糖核苷失衡并防止线粒体DNA的进一步损伤，从而转化为临床稳定或改善。
血液透析可短暂降低胸苷的血浆浓度，而输注含有胸苷磷酸化酶的血小板可降低两名患者胸苷和脱氧尿苷的循环水平。这些方法的缺点是血液透析是一个繁琐的过程，长期血小板治疗存在发生免疫反应和病毒感染传播的风险，而且效果持续时间短。
AHSCT 提供了永久纠正胸苷磷酸化酶缺陷的可能性，但受到匹配供体可用性的限制。患者通常临床状况不佳，耐受移植相关问题以及积极的调理和免疫抑制化疗的能力受损。AHSCT 还面临药理学挑战，即给药可能具有线粒体毒性的药物，以及由于胃肠功能紊乱和吸收受损而需要肠外给药。一项已发表的关于标准化 MNGIE 患者 AHSCT 方法的共识提案建议，招募限制为临床状况稳定、无不可逆终末期疾病且具有最佳供者的患者。AHSCT 与宿主与宿主之间的死亡风险升高相关。积极的免疫抑制方案与疾病相结合引起的移植反应和医院获得性感染。(2015)报道，对 24 名接受 AHSCT 的患者进行随访后，死亡率为 62.5% 。由于 AHSCT 的高发病率和死亡风险，寡症状患者通常不愿意接受 AHSCT。最近的一项研究表明，AHSCT 的效果可能是暂时的。此外，MNGIE 中一项关注小肠神经肌肉病理学的研究强调，AHSCT 可能不足以恢复肠道神经元和神经胶质细胞的完整性，因此对后期观察到的神经源性和肌源性肠道变化没有任何短期影响。。
由于肝脏中胸苷磷酸化酶的表达升高，实体器官移植被认为是另一种长期治疗选择。案例研究表明，OLT 能够使代谢水平正常化并轻微改善神经系统症状。OLT 后通过清除脱氧核糖核苷不平衡来逆转组织损伤的程度尚未确定。
使用自体红细胞包裹胸苷磷酸化酶 (EETP) 的酶替代疗法正在研究中，并已获得 FDA 和 EMA 的孤儿药资格认定。EETP 开发的基本原理是基于胸苷和脱氧尿苷能够通过核苷转运蛋白自由扩散穿过红细胞膜进入细胞，在细胞中封装的酶催化其代谢为正常产物（图 6 ）。然后产物自由地离开细胞进入血浆，在那里它们正常地进一步代谢。EETP 旨在改善胸苷和脱氧尿苷水平，以减缓 MNGIE 的进展并稳定临床状况，因此一旦确定匹配，可以增加 AHSCT 或 OLT 资格的机会。将酶封装在红细胞内具有延长酶的循环半衰期和潜在地最小化在通过常规途径施用的酶替代疗法中经常观察到的免疫原性反应的药理学优点。迄今为止，已有 5 名患者在同情使用计划下接受了 EETP，观察到临床和代谢改善。
图6 . EE-TP作用机制。血浆胸苷和脱氧尿苷通过位于细胞膜上的核苷转运进入红细胞，其中封装的胸苷磷酸化酶催化它们代谢为胸腺嘧啶和尿嘧啶。然后，这些产物可以自由地从细胞扩散到血浆中，在那里它们可以进入正常的代谢途径。
有前景的 MNGIE 基因疗法也在小鼠模型中进行实验，使用靶向肝脏的腺病毒载体 (AVV) 来校正TYMP突变，以恢复正常化的核苷代谢。最近，在小鼠模型中进行了造血干细胞基因治疗的临床前研究。图7总结了所有研究性治疗方法的时间表。
临床疗效终点
罕见病药物的开发受到许多挑战的困扰，例如患者群体小、表型异质性、对疾病病理生理学或自然史的了解不完整以及缺乏先前的临床研究。因此，评估患者感觉、功能或生存方式的临床疗效终点的选择可能是一个艰巨的过程，特别是因为通常无法获得适合该疾病的经过验证的终点。
MNGIE 患者的临床研究通常没有公认的终点。这种极其罕见的疾病通常伴有恶病质、胃肠功能障碍和神经肌肉功能障碍。MNGIE 患者发病率和死亡率的决定因素不易确定，并且由于该疾病罕见，因此没有关于该主题的权威文献。现有的 MNGIE 患者病例系列规模较小且随访有限；来源的异质性进一步限制了客观整理这些信息的可能性。此外，尚无特定于 MNGIE 的患者报告结果。MNGIE 的实验性治疗旨在通过消除胸苷和脱氧尿苷全身浓度升高来逆转生化失衡。然而，这些代谢物不提供与临床状态相关的客观测量，因此不适合作为预测治疗策略的临床益处的终点。一些患者报告的结果可用于特定症状或症状组（例如胃肠道、神经病变），这些症状在 MNGIE 患者中非常普遍；然而，这些测量仪器在多大程度上适用于 MNGIE 患者尚不清楚。
尽管存在基因型差异和表型差异，但胃肠道症状（包括早饱、恶心、吞咽困难、胃食管反流、餐后呕吐、阵发性腹痛、阵发性腹胀和腹泻）是 MNGIE 的主要表现，并且严重损害几乎所有患者的营养稳态，导致减肥和恶病质。最大的病例系列之一报告了所有患者的“瘦”体习性，诊断后体重平均减轻 15.2 公斤（范围：5.9-30.0 公斤）。
尽管治疗 MNGIE 患者的临床医生一致认为体重减轻是该疾病的关键特征，并且对其功能状态有重大影响，但在已发表的病例系列中通常无法获得个体体重减轻轨迹。与治疗这些患者的临床医生的个人交流中达成的共识表明，MNGIE 患者不断减肥，这对其功能状态产生重大影响。基于文献中病例系列和案例研究回顾的轶事证据表明，与恶病质相关的器官衰竭、肝脏和胃肠道并发症是 MNGIE 患者死亡的常见原因。
通过患者登记操作收集统一的观察数据是用于确定合适的疗效终点的一种方法。登记与罕见疾病领域尤其相关，因为该疾病具有异质性，并且有关自然史的信息很少。与 MNGIE 患者相关的是 MNGIE 罕见病临床研究网络自然史研究 (NCT01694953) 以及北美线粒体疾病联盟，该联盟目前正在收集医学和家族史、诊断测试结果和前瞻性医疗信息；由此产生的信息对于支持新治疗方式的评估非常宝贵。
监管机构现在认识到罕见疾病治疗审查需要灵活性，并可能考虑批准基于替代终点或生物标志物的治疗，因为这些可以提供更好的客观临床效益衡量标准。Levene 等人发现，与年龄和性别匹配的健康对照相比，MNGIE 患者血清中存在大量失调的 miRNA。正在研究 miRNA 组作为替代终点生物标志物的应用，同时进行 EETP 临床试验。
细胞内胸苷浓度的正常化可以降低线粒体DNA损伤的发生率，随着时间的推移，线粒体DNA损伤的发生率在个体中逐渐增加。未来可能的治疗方法包括通过减少肾对胸苷的重吸收（即阻断Na+/胸苷转运蛋白）、透析和酶替代疗法（ERT）来降低血浆胸苷浓度。
ERT 的方法包括同种异体干细胞移植 (AHSCT) 、载体红细胞包埋胸苷磷酸化酶和血小板输注。
AHSCT 对血液中的脱氧胸苷和脱氧尿苷失衡进行了几乎完全的生化校正，并在供体细胞成功植入后临床改善；然而，高发病率和死亡率（16/25 患者在 AHSCT 后死亡）阻碍了这种疗法在 MNGIE 疾病中的普遍使用 。
负载聚合酶的纳米粒子正在探索用于治疗 MNGIE 疾病，但尚未用于人类。
总体而言，血液透析（HD）、连续不卧床腹膜透析（CAPD）、EE-TP和血小板输注可有效暂时改善几名 MNGIE 患者的生化失衡。然而，这些方法存在实际局限性、安全问题和不明确的临床效果。
具体来说：
就生化和临床改善而言，每月一次的 EE-TP 似乎是有效的（五分之四的患者）；主要是重复输注可能会发生针对细菌 TP 的轻度免疫反应（五分之二的患者）。EE-TP目前正在进行临床评估。
CAPD 似乎具有良好的耐受性，并具有传闻中的生化功效；重复手术导致的腹膜硬化可能是一个安全问题。尽管血液透析可以降低胸苷的血浆浓度，但血浆浓度在大约三小时内再次升高。据报道，腹膜透析可改善呕吐和腹痛等症状。没有观察到血液核苷水平的变化。
HD 具有非常短期的生化影响，因为核苷在手术后几个小时内恢复到高水平。缺点包括需要静脉通路、密集的手术计划（每周 3-4 次）以及可能发生低血压、液体超负荷或感染。
据报道，血小板输注（仅导致血液核苷短暂减少）可实现一些生化改善。安全问题包括过敏和免疫反应。
建议等待永久性治疗方案或同情使用的患者考虑 EE-TP 或 CAPD。
永久恢复生化失衡的有效治疗
永久性治疗方案旨在恢复 TP，从而长期清除 dUrd 和 dThd。预计生化特征的改善与临床稳定（即阻止组织损伤进展）或改善有关。
HSCT 可有效永久恢复生化失衡。它需要化疗和免疫抑制治疗，并且与治疗相关的并发症和死亡风险很高，包括移植物抗宿主病。
OLT 可有效永久恢复生化失衡，且不需要术前调理。患有严重营养不良或既往发生过小肠穿孔、闭塞或脓毒症的患者可能面临围手术期和术后并发症的高风险，不应考虑进行 OLT；与长期免疫抑制治疗相关的代谢并发症，如慢性肾功能不全、糖尿病或心血管疾病，可能是长期问题。
在生活质量和功能状态方面改善患者健康的治疗
一旦确诊，应立即考虑任何临时或永久治疗。EE-TP 和 CAPD 是有效的，可以暂时改善生活质量并减少并发症。从长远来看，HSCT 对于改善生活质量和功能状态是有效的，尽管受到症状严重的成年患者治疗后死亡率较高（63%）的限制。尽管可用的证据有限，但从长远来看，OLT 对于改善生活质量和功能状态是有效的。
暂时或永久恢复生化失衡的治疗的适当性
在永久治疗之前，例如在等待/列入 HSCT 或 OLT 名单时，应根据临床状况在任何年龄考虑临时治疗。一旦确诊，建议根据资格标准（例如严重程度）尽早对 HSCT 和 OLT 进行永久性治疗。理想的候选人应该是那些处于 MNGIE 早期阶段的人。对于寡症状患者，可以考虑 HSCT 或 OLT。对于肝功能正常、轻度或无胃肠道表现（例如，无假性肠梗阻、腹膜炎、胰腺炎）的儿科患者和年轻人，以及基因型正常的匹配供体，应考虑进行 HSCT。建议采用以白消安为基础的清髓方案作为 HSCT 的准备。对于进行性肝脏受累（即纤维化和/或肝功能异常）的患者，OLT 将是首选的永久性治疗选择。仅当捐献者的TYMP基因型正常时，才可以考虑活体捐献者的移植。对于受到 MNGIE 严重影响且不太可能在永久性矫正手术中存活下来的完全知情的患者，应提供并讨论临时代谢恢复治疗（EE-TP 和 CAPD）。
预测治疗效果的评估
以下评估可以预测治疗效果：
dThd 和 dUrd 的连续血浆水平
血沉棕黄层中连续 TP 活性测量（仅适用于 HSCT）
治疗后的临床结果取决于患者治疗前的疾病状态。诊断时评估疾病状态的评估可能表明所提议的治疗是否可能有效。肝脏、胃肠道受累和恶病质的程度是生存的关键指标；因此，评估这些方面的评估可能可以预测治疗结果。一些临床结果评估可用于监测治疗效果。
8、其他
辅酶 Q 10、维生素 K、维生素 C、核黄素、烟酸和其他化合物等补充剂的功效尚未得到证实，并且不会改变疾病的自然史 。
六、探讨
MNGIE 是一种特征明确的疾病。临床上，MNGIE 是一种多系统常染色体隐性遗传疾病，其特征为：通常在生命的前 30 岁发病，但最晚可至 50 岁；上睑下垂；进行性外眼肌麻痹；胃肠道运动障碍; 恶病质; 周围神经病变; 和弥漫性白质脑病。MNGIE 是由TYMP基因突变引起的，该突变会导致胸腺嘧啶磷酸化酶活性严重生化缺陷，进而导致血液、尿液和组织中胸苷和脱氧尿苷核苷水平显着升高。
有报道称，由于线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和中风、m.32443A>G、POLG或RRM2B突变，患者出现胃肠动力障碍、进行性外眼肌麻痹、上睑下垂、恶病质和周围神经病变等MNGIE样临床表现；然而，与 MNGIE 特征性的弥漫性白质脑病相比，所有患者都有斑片状或缺失的白质病变。
自从我们在 MNGIE 中发现TYMP基因突变以来的 12 年里，收集了 102 名患者的队列，显示 MNGIE 相对于其他常染色体隐性遗传线粒体疾病的发病率较高。患者分布表明欧洲人的患病率相对较高。突变分布表明某些突变的创始人效应，例如欧洲的 c.866A>G 和多米尼加共和国的 c.518T>G；这些信息可以指导每个领域的基因筛查。
尽管 MNGIE 的发病年龄和器官受累顺序存在相当大的差异，但一半的患者最初报告有胃肠道症状。正如之前报道的，周围神经病变或眼外肌无力往往是最初的表现。
在 MNGIE 的早期阶段，神经病变可能类似于夏科-玛丽-图思病的脱髓鞘形式或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，而胃肠道表现可能被误诊为精神性饮食失调、乳糜泻、炎症性肠病、惠普尔病或其他疾病胃肠道疾病。
饮食失调的诊断需要饮食行为和体重调节的异常模式，以及对体重的态度和对身体形状的感知障碍，而 MNGIE 患者并不表现出这些（美国精神病学协会，2000）。当饮食失调的这些标准不存在时，我们建议筛查 MNGIE 的胸腺嘧啶磷酸化酶活性。在神经病或吸收不良综合征的情况下，包括眼肌麻痹和白质脑病在内的相关症状应成为临床医生筛查胸腺嘧啶磷酸化酶活性的指标。
根据电生理学研究，我们队列中几乎所有患者都报告有脱髓鞘性神经病，并得到神经活检研究的支持。报道了四名患者的神经活检中神经纤维密度的降低和髓鞘的节段性异常，包括脱髓鞘、髓鞘再生和再生纤维簇以及黄斑样不规则性。基于在 T 2加权图像上观察动眼神经和三叉神经池部分的对比后增强以及多个对称白光，推测脱髓鞘神经病变可能导致 MNGIE 中进行性眼外肌麻痹。T 2流体衰减反转恢复信号上的物质变化。
尽管MNGIE中的白质脑病被认为是无症状的，但越来越多的患者被发现有轻微的神经系统症状，如认知障碍、痴呆、癫痫、头痛或其他精神症状。应进行纵向神经心理学研究，以确认疾病过程中认知功能的下降并描述精神疾病的特征。
临床特征与TYMP突变以及熟悉内和熟悉间表型变异之间缺乏相关性，表明未知的核修饰基因或线粒体基因发挥作用。据推测，核基因修饰剂有助于同质线粒体突变的表型表达，导致莱伯遗传性视神经病、线粒体心肌病或感音神经性听力损失。
我们注意到 MNGIE 患者存在以前未报道过的内分泌和外分泌胰腺功能不全。胸腺嘧啶磷酸化酶在胰腺中不表达；因此，我们怀疑细胞外核苷、胸苷和脱氧尿苷的积累在该组织中产生毒性作用。
MNGIE 可以通过血沉棕黄层中胸腺嘧啶磷酸化酶活性严重降低，血浆或尿液中胸苷、脱氧尿苷或两者显着升高，或通过检测TYMP基因突变来诊断 。肌肉活检通常会揭示线粒体改变，如参差不齐的红色纤维、细胞色素C氧化酶缺陷纤维或线粒体呼吸链酶活性降低；然而，正如之前报道的那样并在我们的系列中得到证实，MNGIE患者的骨骼肌可能不显示线粒体异常。因此，骨骼肌活检中未发现线粒体病理并不能排除 MNGIE 的诊断。
通过血液透析和血小板输注暂时实现循环核苷的减少，以及通过成功的同种异体干细胞移植长期实现循环核苷的减少，应该对 MNGIE 具有治疗作用。同种异体造血干细胞移植酶替代的初步数据显示，生化改善，酶活性快速恢复，血浆胸苷和脱氧尿苷减少或消失。尽管随访时间太短，无法评估临床效益，但据报道，在所有 9 名移植患者中，“移植后 3.5 年的临床效果显着改善”。然而，大多数患者由于诊断时的医疗条件较差，不适合接受同种异体造血干细胞移植。因此，为了最大限度地发挥治疗效果，应在儿童中进行诊断，以防止器官损伤并降低与移植相关的并发症的风险。
七、案例：线粒体神经胃肠性脑病：复视兄弟姐妹中诊断出的一种罕见疾病
1、介绍
线粒体神经胃肠病（MNGIE）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，通常出现在生命的第一或第二个十年，平均发病年龄为 17.9-18.5 岁 。诊断所需的主要临床特征包括胃肠动力障碍、眼外肌麻痹、眼睑下垂、白质脑病和感觉运动神经病（通常混合轴突和脱髓鞘）。患者通常会转诊至多位专家，并在最终做出诊断之前经历漫长的病程。他们还可能不必要地接受一些诊断和外科手术，包括针对腹部症状进行剖腹手术。以白质汇合 T2 高信号为特征的弥漫性对称性白质脑病几乎总是出现在脑 MRI 上，并且可能会导致诊断延迟，因为正在研究这种成像模式的其他原因。
这里我们介绍两兄弟的病例，年龄分别为 31 岁和 29 岁，他们出现胃肠道症状、恶病质和复视。他们的表现很独特，因为他们在 20 多岁时出现症状，比大多数 MNGIE 患者要晚得多。发生了很多诊断错误，两名患者都接受了多次检查和腹部手术，并针对胃肠道症状进行了多次诊断。对 MNGIE 的认识非常重要，因为所有这些测试都会导致适当的疾病管理的延迟。病例 1 的哥哥到神经眼科诊所就诊，诊断结果为核间性眼肌麻痹，后来我们将其确定为 MNGIE。病例 2 具有相似的症状但未确诊，因此被转诊至我们的诊所进行类似的评估。
2、案例展示
2.1 情况1
一名 31 岁男性因复视和疑似核间性眼肌麻痹而接受神经眼科会诊。就诊前 3 年开始，他有慢性间歇性腹泻病史。经过包括多次结肠镜检查在内的广泛调查，他的病情被诊断为肠易激综合征，并每天使用考来烯胺和地芬诺酯/阿托品进行治疗。就诊前一年，他出现腹痛和白细胞增多，并因小肠梗阻接受了剖腹手术。远端小肠和盲肠被切除，手术显示慢性阑尾炎破裂，但没有任何炎症性肠病的证据。几个月后，他因在一年的复发性尿路感染调查中发现可能存在先天性右肾萎缩，接受了右肾切除术。他小时候有正常的发育史和学习成绩。
就诊前一年，他出现间歇性水平双眼复视，该复视出现在所有注视方向上，并且持续时间在 6 个月前增加。他去看了一位眼科医生，眼科医生注意到每只眼睛的双侧内收受限，并怀疑有核间性眼肌麻痹。因此，他接受了脑部 MRI 检查，最初报告显示为晚期多发性硬化症，但经过后来的审查，被解释为弥漫性白质脑病，如图1a所示。随后要求进行神经眼科会诊，以澄清他复视的病因。
图1：轴向和矢状 MRI FLAIR 图像显示病例 1 ( a ) 和病例 2 ( b ) 存在弥漫性白质脑病。
在神经眼科会诊时，他出现恶病质，体重 46 公斤，身高 177 厘米（BMI 14.7 kg/m 2）。除患有帕金森病的祖父外，他报告没有神经或动眼神经综合征的家族史。他具有正常的传入视觉功能，每只眼睛的视力均为 20/20，汉弗莱视野测试也正常。散瞳眼底检查正常。外部检查发现双侧下垂并伴有额肌募集。主要位置有 40 棱镜屈光度 (PD) 的大外斜视。外斜视相当一致，左眼和右眼的视差均为 35 PD。他患有弥漫性眼外运动受限，如图2a所示。神经系统检查显示弥漫性肌肉萎缩，特别是上肢和下肢近端，而腿部远端、前臂和手部肌肉相对较少。近端上肢和下肢肌肉中度无力（医学研究委员会量表为 4/5），远端力量正常。他大脚趾的振动感觉减少了，脚踝的振动感觉恢复正常。关节位置感正常，针刺感始终正常。神经传导研究和肌电图显示，弥漫性主要是轴突性，但混合性轴突性和脱髓鞘性感觉运动周围神经病，以及近端肌病的证据（小运动单位电位，近端肌肉早期募集）。
图2：外部照片显示病例1（ a）和病例2（b ）的双侧眼睑下垂和弥漫性眼外肌麻痹。
他去看了胃肠专家，并进行了额外的血液检查，包括测量维生素水平。他被发现贫血，血红蛋白为 129 g/L（正常为 140–180 g/L），缺镁 0.40 mmol/L（正常 0.70–1.10 mmol/L），缺钙 2.13 mmol/L（正常2.20–2.62 mmol/L)，25-羟基维生素 D 14 nmol/L（正常 25–200 nmol/L），维生素 B12 212 pmol/L（正常 222–652 pmol/L）。他的甲状旁腺激素水平升高至 9.9 pmol/L（正常为 1.3-7.6 pmol/L），而白蛋白正常为 42 g/L。他继续支持治疗和补充维生素来纠正这些缺陷。由于精力不足和疲劳，地芬诺酯/阿托品停药，并开始根据需要服用洛哌丁胺 2 mg，每天两次。
2.2 案例2
病例 1 的弟弟妹妹在出现类似症状后被转诊进行神经眼科评估。他是一名 29 岁的男性，十多年来一直患有肠胃问题且体重偏轻。就诊前大约 13 年，他开始出现胃肠道症状，包括早饱、痉挛、腹泻、恶心和呕吐。他去看了胃肠病专家，并被诊断为肠系膜上动脉综合征，这促使他进行搭桥手术，切除十二指肠周围的部分动脉。最初，他感觉好多了，但症状又出现了，包括体重持续减轻和对许多食物不耐受。
就诊前两年，他因腹部痉挛接受了胃镜检查，但没有什么异常。由于腹部持续不适，他接受了腹部和骨盆CT检查，发现右下腹有肿大的淋巴结。这促使我转诊给血液科医生，但血液科医生认为这并不代表淋巴瘤的潜在诊断，一年后，腹部和骨盆的重复 CT 检查显示这些病变稳定。他还接受了肝胆亚氨基二乙酸扫描，结果与胆道运动障碍一致。为了缓解他的症状，进行了腹腔镜胆囊切除术，但没有成功。他的腹部不适和腹泻的原因尚未确定，给他开了考来烯胺，但并没有改善他的症状。在就诊前的几年里，他还承认自己的手臂和腿部无力，但这并没有限制他的活动能力，也没有相关的感觉变化。他还报告说，在就诊前的两年里，他在近距离处出现了双眼复视，为此验光师为他开了棱镜眼镜，以解决会聚不足的问题。他戴着隐形眼镜，无法在远处看到复视，但在左右看时出现间歇性双眼复视。
神经眼科评估显示，双眼视力为 20/20，汉弗莱视野和色觉正常。眼底镜检查显示双眼视神经和视网膜正常。他双眼有轻度下垂。此外，眼球运动在各个方向上都存在弥漫性限制（-1）。他的外斜视在原位时为 10 PD，在注视极限处增加至 18 PD，在 33 cm 处增加至 25 PD，如图 2b所示。神经学检查显示肌肉体积弥漫性减少，并有双侧颞部萎缩的证据。在脑神经检查中，他的额肌运动受限，这可能是由于激活受损所致。没有证据表明下面部无力或舌头萎缩。在运动检查中，他的双臂出现弥漫性萎缩。他至少有上肢肌肉的抗重力力量和正常的臀部运动。对大脑进行 MRI 检查，结果显示两个大脑半球存在弥漫性、近对称性和弥漫性白质信号改变，与脑白质营养不良模式一致，如图1 b 所示。
他接受了额外的血液检查，结果显示贫血，血红蛋白为 107 g/L（正常为 135-175 g/L），镁缺乏为 0.35 g/L（正常为 0.70-1.00 g/L），钙缺乏为 2.01 mmol/L (2.15–2.60 mmol/L)，白蛋白含量低至 30 g/L（正常为 35–50 g/L）。开始补充营养，并与营养师和胃肠专家一起治疗。
两兄弟都有类似的长期胃肠道功能障碍、恶病质、眼肌麻痹、无症状脑白质营养不良的临床病史，哥哥患有混合性轴突和脱髓鞘性感觉运动周围神经病。进一步询问显示，他们的父母有同一个表兄弟姐妹，这使得他们很可能患有遗传性疾病。尽管发病年龄比通常看到的年龄要大，但临床表现是 MNGIE 的特征，并且进行了验证性基因检测。两兄弟均被发现携带胸苷磷酸化酶（TYMP）基因（正式名称为 ECGF1）c.647C>T，p.(Ala216Val) 纯合突变，且他们的父母均为杂合子。该突变被预测为致病性，并被归类为 ACMG 2 类。之前曾在一名 MNGIE 综合征患者中报道过这种纯合突变。
鉴于营养和胃肠道症状最为突出，两兄弟都与营养师、胃肠道专家和遗传学专家密切合作。鉴于他们的体重和总体症状在诊断后一年内保持稳定，造血干细胞移植的风险被认为大于益处。如果他们的症状恶化，将来要考虑这一点。
诊断一年后，兄弟姐妹的体重、神经系统和眼科症状均保持稳定。鉴于哥哥的复视仍然令人烦恼，他被转诊进行斜视手术。两兄弟均已书面知情同意发布他们的案件和图像。
3、讨论
MNGIE 是一种罕见的线粒体遗传病，难以诊断且常常未被识别。它是一种常染色体隐性多系统疾病，在欧洲人群中的患病率为 100,000 分之 0.1，主要影响线粒体 DNA 合成 。尽管MNGIE的病理生理学涉及线粒体功能障碍，但它是由TYMP基因突变引起的，该基因位于22号染色体的核基因组中，编码胸苷磷酸化酶。胸苷磷酸化酶催化胸苷或脱氧尿苷磷酸解为胸腺嘧啶或尿嘧啶和脱氧核糖磷酸。胸苷磷酸化酶的功能障碍会导致胸苷和脱氧尿苷的积累，从而导致线粒体 DNA 复制所需的核苷酸库失衡。这对有丝分裂后组织有影响，这些组织不断地翻转线粒体并复制线粒体 DNA，但不复制核 DNA。因此，MNGIE 的诊断可以通过检测 TYMP 中的双等位基因致病变异、胸苷磷酸化酶活性水平显着降低或胸苷和脱氧尿苷血浆水平升高来确定。
MNGIE 通常在生命的第一个和第二个十年之间出现，并在 MRI 上表现为胃肠道功能障碍、体重过度减轻、上睑下垂、眼外肌麻痹、周围神经病变和白质脑病。胃肠道症状包括动力障碍、疼痛、不适、恶心、假性肠梗阻和肠憩室炎。MNGIE 患者胃肠道样本的组织学结果显示，线粒体非常大，也称为“巨线粒体”，平滑肌细胞和神经节细胞中线粒体 DNA 减少，这可能解释了肠道运动障碍背后的机制。MNGIE 患者对能量的需求很高，因为 ATP 分子不断被功能失调的线粒体消耗。这会导致体重过度减轻以及能量需求高的肌肉虚弱和浪费。这些肌肉主要依靠氧化磷酸化产生 ATP 来进行运动。眼外肌就是其中之一，其需氧量非常高，这解释了这些患者出现外眼肌麻痹和上睑下垂的情况。MNGIE 最常见的眼部表现是眼肌麻痹和上睑下垂，在诊断时基本上所有患者都存在这些症状，但只有 22-41% 的病例才出现首发症状 。MNGIE 的一个不太常见的眼部发现是色素性视网膜病变，约 6% 的患者出现这种情况 。外斜视是文献中描述的唯一斜视模式。这可能是由于内直肌比外直肌更容易受到线粒体功能障碍的影响。内直肌体积较大，更容易疲劳，是眼部重症肌无力的早期肌肉。尽管眼肌麻痹的患病率很高，但许多患者并不主诉复视。然而，包括我们的病例在内的许多患者在就诊时报告了复视。斜视手术已被证明可以改善由线粒体疾病引起的眼肌麻痹，但尚无系统研究调查其对 MNGIE 患者的有效性 。一名无复视的 MNGIE 患者的病例报告显示，斜视手术后外眼肌麻痹得到改善 。总体而言，MNGIE 的眼肌麻痹和上睑下垂表现与其他线粒体疾病中常见的慢性进行性外眼肌麻痹相似，例如母系遗传 Leigh 综合征、Kearns-Sayre 综合征和孟德尔进行性外眼肌麻痹 。
肌电图显示远端感觉异常、无力和运动和感觉神经元神经传导速度降低是最常见的神经系统症状。然而，MNGIE 的标志性神经系统症状是 MRI 上的脑白质白质脑病，但不表现出任何症状。其他可能发生的不太常见的症状包括癫痫发作、感音神经性听力障碍、内分泌功能障碍、免疫缺陷和心脏表现，例如 QT 间期延长、心脏骤停和室上性心动过速 。
早期诊断对于避免复视、周围神经症状和胃肠道问题等不必要的检查和治疗非常重要。许多 MNGIE 患者在确诊前接受了不必要的腹部探查手术，例如剖腹手术，这与手术风险和麻醉风险相关。诊断为 MNGIE 的患者应接受营养和遗传咨询。同样，我们的两个病例在最终诊断之前都经历了胃肠道表现和恶病质。在此期间，他们进行了广泛的探索性测试和手术，但这并没有改善他们的病情。由于 MNGIE 大多出现在生命的第一个或第二个十年，因此我们的患者中该疾病的晚期表现和诊断值得注意。报告两个病例均在 20 多岁的时候出现了最初的症状，这表明 MNGIE 可以在老年人中表现出来。他们的病情较轻，这可能是他们后来就诊的原因。我们的第一例病例是在因核间性眼肌麻痹转诊并将弥漫性脑白质营养不良误认为晚期多发性硬化症后被诊断出来的。诊断是通过 TYMP 基因基因检测得出的，该基因检测发现存在致病性纯合突变。第二例与第一例有相似症状，经基因检测确诊为相同病症。
MNGIE 是一种进展性疾病，预后较差。在之前一项针对 102 名 MNGIE 患者的研究中，平均死亡年龄为 35 岁（范围 14-54 岁）。死亡原因包括误吸引起的肺炎、肠破裂引起的腹膜炎、自杀和电解质紊乱。治疗的前景包括降低胸苷和脱氧尿苷血浆水平，理论上可以通过透析或降低肾脏重吸收率来实现。前者不成功，因为核苷的血浆水平在几个小时后恢复到透析前水平。其他治疗前景包括通过输注稳定的胸苷磷酸化酶进行酶替代、来自成人捐献者或脐带血的造血干细胞替代或基因治疗。通过同种异体干细胞移植进行基因治疗的首次尝试在 1 名患者中取得了初步成功；需要进一步的长期随访。造血干细胞移植已被证明可以增加胸苷磷酸化酶活性并减少疾病进展；然而，与移植相关的并发症发生率很高。最近，4 名患者的肝移植被证明有望恢复胸苷磷酸化酶水平并阻止 MNGIE 症状的进展，但需要进一步研究来评估长期益处和并发症。
总之，MNGIE 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，患有慢性进行性外眼肌麻痹、白质脑病、严重胃肠道运动障碍和感觉运动神经病的患者应怀疑 MNGIE。治疗的目的是缓解复视症状、营养咨询以及胃肠病学专家的持续监测，因为与恶病质相关的胃肠道并发症是 MNGIE 患者死亡的常见原因。
八、案例：线粒体神经胃肠性脑肌病罕见病例
1、案例报告
一名24岁男性，患有慢性恶心、呕吐、腹泻和体重减轻3年，因顽固性呕吐和生长发育迟缓入院。就诊时，患者出现间歇性餐后非血性呕吐和腹泻，每天最多 6 次。自症状出现以来，患者体重从 130 磅减少到 75 磅。入院前，患者接受了广泛的血清学、放射学和内窥镜检查，但未确定明确的病因。检查结果显着，C 反应蛋白水平升高至 27 mg/dL（正常 <10 mg/dL），粪便钙卫蛋白水平升高至 296 μg/g（正常 <120 μg/g）。粪便感染检查、抗核抗体检查和乳糜泻检查均未发现异常。粪便脂肪和弹性蛋白酶也没有异常。磁共振肠造影和肠系膜多普勒检查未发现异常。该患者之前还接受过 2 次食管胃十二指肠镜检查 (EGD) 和结肠镜检查。最初的内镜检查发现胃窦炎，十二指肠和结肠粘膜不明显。病理显示慢性体胃及胃窦炎，幽门螺杆菌阴性。随机结肠活检发现慢性结肠炎伴有淋巴聚集和反应性变化。尽管直肠活检未发现炎症证据，但入院前 1 个月进行的结肠镜检查因肠道准备不良而受到限制（图 1）。伴随的 EGD 发现贲门、胃体和胃窦有非糜烂性慢性胃炎（图 2）。
入院时，患者面色不佳，皮肤苍白，有恶病质。初步检查显示乳酸水平升高 6.8 mmol/L（正常为 0.5-2.0 mmol/L），阴离子间隙为 17，基础代谢组、全血细胞计数和肝酶均不显着。白蛋白水平范围为 2.3 至 3.3 g/dL（正常为 3.5–5.3 g/dL），前白蛋白水平较低为 9.7 mg/dL（正常为 17.0–35.0 mg/dL）。胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描显示中远端食管壁增厚，粘膜增强。患者接受了胃空肠造口术置管手术，后来改为单独的胃造口管和空肠管。对住院患者进行 EGD，发现非糜烂性慢性胃窦炎（图 3）。胃排空研究指出 4 小时内 67% 的食物滞留在胃中（正常 <10%）。尽管向幽门注射了甲氧氯普胺和肉毒杆菌，但症状仍然存在。小肠随访显示肠袢扩张，提示肠梗阻，整个小肠蠕动减少。
在住院期间，患者的乳酸水平一直在 2.5 至 6.8 mmol/L 的范围内升高，且原因不明。乳酸持续升高以及胃和小肠蠕动障碍引起了对 MNGIE 的关注。胸苷和脱氧尿苷水平分别升高至 15.83 和 25.92 μmol/L，这与 MNGIE 一致。患者因呕吐加剧而再次入院，并被发现存在低血压，需要血管加压药。病因被认为是感染的外周插入中心导管线和支原体肺炎引起的败血症。他的住院病程因呼吸衰竭而复杂化，需要气管切开术，并伴有反复肺炎和菌血症。他出院到家庭临终关怀医院。
2、讨论
在 MNGIE 中，胸苷磷酸化酶 ( TYMP ) 基因的突变导致 TYMP 活性缺陷。这种酶将胸苷催化为胸腺嘧啶和尿嘧啶，在 DNA 合成中起着关键作用。这尤其影响不断复制的线粒体。TYMP基因突变会导致脱氧核糖核苷池平衡被破坏，从而导致线粒体 DNA 中突变的积累以及线粒体无法进行氧化磷酸化。
临床表现涉及多个器官系统。主要临床特征包括胃肠道运动障碍、恶病质、周围神经病变、眼部症状和弥漫性白质脑病。随着疾病的进展，胃肠道症状会加剧，患者会出现营养不良和并发症。尽管有人认为胃肠动力障碍的主要原因是富含线粒体的 Cajal 间质细胞的丧失，但 2006 年的一项研究对 MNGIE 患者的小肠进行组织学检查，发现通过线粒体 DNA 耗竭导致的原发性肌病发病机制随后固有肌层萎缩和纤维化。
实验室异常包括乳酸水平升高，这表明氧化磷酸化缺陷。还观察到血清尿酸、乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高。磁共振成像可能显示与弥漫性白质脑病一致的白质异常结果。肌电图通常显示运动和感觉神经传导速度下降。可通过胸苷或脱氧尿苷水平、胸苷磷酸化酶活性或TYMP基因测序进行诊断。与健康对照中检测不到的水平相比，血浆胸苷和脱氧尿苷水平分别增加至 >3 和 >5 μmol/L。TYMP 活性严重降低，几乎没有（健康未受影响对照的 10%）甚至没有活性。这种进行性疾病没有具体的治疗方法，平均死亡率为 37.6 岁。降低胸苷和脱氧尿苷病理浓度的实验疗法正在研究中。血液透析和血小板输注导致 2 例胸苷和脱氧尿苷水平降低。1五名患者在同情使用下接受了酶替代疗法。基因治疗的临床前研究也在小鼠模型中进行。
如果胃肠道和神经系统受累同时存在，特别是磁共振成像显示白质脑病或眼球运动异常，则应怀疑 MNGIE。我们的病例是一名年轻个体慢性胃肠道运动障碍导致恶病质并伴有乳酸水平持续升高，这说明了这种罕见疾病的临床表现和并发症。
九、案例：线粒体神经胃肠脑肌病患者的临床和分子特征
1、案例展示
临床表现
一名 25 岁女性因严重腹痛和腹泻 2 年而被转诊至本中心，且自入院前 2 个月以来病情加重。在此期间，她的体重明显下降；体重36.5公斤，身高160厘米，入院时体重指数（BMI）为14.3公斤/米 。她过去的医疗和手术史仅对三岁时一次未记录的癫痫发作和三年前的阑尾切除术有意义。在采访中，她否认对体重增加、滥用泻药和自我催吐的恐惧。她的父母是近亲结婚。其他家庭成员没有兄弟姐妹去世史或任何类似症状。
临床检查显示，一位恶病质女士患有外眼肌麻痹、上睑下垂、阑尾切除术中 McBurney（斜）切口的右下象限疤痕、上（4/5 MRC 肌肉量表）和下（3/5 MRC 肌肉量表）肌力下降四肢，深部腱反射缺失。腹部盆腔超声检查显示腹腔内有少量游离液体，肠壁厚度增加（4.8 毫米），左肾上极有一个 16 × 11 毫米的皮质囊肿，有薄间隔。诊断性食管胃十二指肠镜检查病理检查显示胃体、胃底和胃窦弥漫性严重红斑和充血，伴有中度慢性胃炎，十二指肠球部畸形，十二指肠D2部分皱襞减少。结肠镜检查显示回盲瓣狭窄；活检显示粘膜下纤维化伴淋巴样增生和局灶性溃疡。除轻度心包积液外，超声心动图正常。
她的全血细胞计数表明存在小细胞低色素性贫血。生物化学显示总蛋白水平较低（4.1 g/dl；参考范围：6.6–8.8 g/dl）和白蛋白水平（2.2 g/dl；参考范围：3.5–5.2 g/dl）。血清乳酸水平（35.3 mg/dl；参考范围：4.5–19.8 mg/dl）升高。粪便潜血试验呈阳性，粪便钙卫蛋白水平中度升高（58.5 μg/g；参考范围：< 15 μg/g），提示存在炎症过程。脑脊液分析显示蛋白质水平显着升高（122 mg/dl；参考范围：15–45 mg/dl）。HIV、HBV 和 HCV 血清学检测均为阴性。血清抗组织转谷氨酰胺酶抗体、抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝剂、β2微球蛋白、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（抗dsDNA）、C-ANCA 、P-ANCA 也在正常范围内。补体因子的血清水平也发生了改变：C 3水平（65 mg/dl；参考范围：90–180 mg/dl）降低；C 4水平（11.4 mg/dl；参考范围：10–40 mg/dl）在正常范围的下限内。由于缺乏实验室资源，未测量血液 TP 活性。
电诊断评估显示针肌电图 (EMG) 存在神经源性模式，感觉神经传导阻滞，运动神经复合肌肉动作电位 (CMAP) 降低，传导速度降低，F 波潜伏期延长。脑部 MRI 对比显示白质脑病，两个大脑半球白质中T 2信号强度弥漫性增加。还观察到胼胝体压部的高信号强度（图 1）。
2、分子分析
获得患者知情同意后，采集了患者的血液样本。全血样本收集于 EDTA 管中。然后从外周白细胞中提取基因组 DNA。
全外显子组测序 (WES) 对 WES 结果进行分析。WES 在TYMP基因中发现了一种新的、私有的纯合 stopgain 突变（NM_001113756：外显子 7：c.1013C > A：p.S338X，Chr：50526392）。
随后，为了使用桑格测序确认这一新突变，用正向和反向引物对扩增子进行测序。桑格测序证实该突变在先证者中是纯合的。
主要变异数据库和我们的公共数据库（Bayangene）尚未报道这种突变。突变发生在 Pfam 数据库中描述为 Glycos_transf_3 的结构域或 Gene3D 数据库中描述为核苷磷酸化酶/磷酸核糖基转移酶催化结构域的结构域中，影响该结构域和其他结构域，例如 PYNP_C、嘧啶核苷磷酸化酶 C 末端结构域、TIGR02644、胸苷磷酸化酶和 TP_PyNP，这些结构域描述为不同的数据库。
为了揭示 TYMP 蛋白氨基酸序列在不同物种中的保守性，还通过 ExPASy上可用的 BLAST 进行了多重序列比对分析。多重序列比对显示该蛋白的氨基酸在不同物种中高度保守，主要是在突变区域和该位置之后。
3、讨论与结论
一组线粒体疾病的特征是核基因组突变影响线粒体遗传物质上基因的表达和复制。进行性眼外肌麻痹（PEO）是该组中第一个由基因组通讯缺陷引起的疾病。MNGIE 是一种罕见的进行性多系统常染色体隐性遗传病，由TYMP基因突变引起，也是此类疾病的一员。
TYMP基因编码名为胸苷磷酸化酶 (TP) 的胞质酶，位于染色体 22q13.33。该蛋白质催化胸苷和脱氧尿苷磷酸解为2-脱氧核糖1-磷酸及其相应的碱基。TP 在脑、肌肉、白细胞和骨髓等各种细胞的代谢途径中发挥直接和间接作用。通常具有该酶高表达的细胞（例如白细胞）中缺乏 TP 会导致 dThd 和 dUrd 的全身积累，从而对其他组织产生毒性作用 。MNGIE通常表现为胃肠道功能障碍症状，如胃肠动力障碍、胃食管反流、吞咽困难、腹痛腹胀、腹泻，导致严重体重减轻和恶病质。在疾病的这个阶段，大多数患者被误诊为吸收不良综合征、炎症性肠病（IBD）、神经性厌食症或假性肠梗阻，常常导致不必要的医疗干预和长达10年的延误诊断。在其他遗传性线粒体疾病中也观察到了胃肠道体征和症状。上睑下垂、眼肌麻痹、听力丧失和感觉运动神经病变构成了MNGIE 患者最常见的神经系统特征。由于眼外肌的高代谢活动，其功能恶化导致眼肌麻痹或眼肌轻瘫发生在病程早期，与疾病进展平行。脑部 MRI 和磁共振波谱 (MRS) 等神经影像学研究可能会为 MNGIE 的诊断提供线索，因为在大多数情况下，不存在白质脑病可排除 MNGIE。与本文报道的胼胝体压部受累的患者不同，大多数人的胼胝体压部受累相对较少。本例患者脑部MRI检查发现患有白质脑病，双侧大脑半球白质弥漫性T 2高信号，但认知功能正常。反过来，这可能是由于这些患者的血脑屏障功能受损导致水肿而不是脱髓鞘。
已有报道称，由RRM2B和POLG基因突变引起的其他表型与 MNGIE 相似的疾病。因此，谨慎的做法是对疑似患有 MNGIE 的个体进行这些基因检测。在我们的患者中进行了全外显子组测序，没有检测到这些基因的突变。
据我们所知，迄今为止已报道约 80 种TYMP基因致病突变。除了 c 之外，试图绘制这种疾病的基因型-表型相关性的尝试大多令人沮丧。622G > A 变体 (p.Val208Met)，产生不太严重的 TP 功能障碍，导致迟发性疾病 。
目前MNGIE的治疗方式主要集中在恢复TP活性和降低核苷底物的循环水平。迄今为止，造血干细胞移植（HSCT）已被用于恢复 MNGIE 患者的 TP 酶活性。对 24 名接受 HSCT 治疗 MNGIE 的患者进行的回顾性分析显示，中位随访近 4 年后，生存率为 37.5%。在 15 名死亡患者中，9 名死于移植相关死亡，6 名死于自身疾病。研究发现，没有胃肠道运动障碍和肝病的年轻患者接受 HLA 匹配供体的 HSCT 时，最能从这种类型的治疗中受益，这凸显了在病程早期的重要日子里进行诊断的重要性，此时 HSCT 将发生变化病程。血液透析和腹膜透析也被提议作为这些患者的治疗方式，旨在从外周循环中去除核苷。在一名 20 岁的 MNGIE 患者中，腹膜透析每天可从腹膜腔去除约 100 μmol 的胸苷和 2'-脱氧尿苷。尽管症状有所改善，但血清核苷水平保持不变。一项前瞻性研究评估了一名 29 岁的 MNGIE 患者，接受了 1 年的广泛血液透析，结果也显示，它对血清和尿液中的核苷水平只有短暂的影响，没有长期影响；短期（24小时内）和长期（第6个月和第12个月）脑脊液中有毒代谢物的水平没有变化。本报告中的患者接受了血液透析，胃肠道症状仅略有改善。这些发现对透析治疗 MNGIE 的疗效提出了质疑。文献中也报道了其他治疗方式，包括血小板输注（也在我们的患者中进行）和原位肝移植用于治疗这种疾病。红细胞封装胸苷磷酸化酶（EE-TP）酶替代疗法已获得临床试验批准，是另一种有前途的治疗选择。
该突变最初由 WES 发现，随后使用桑格测序证实，预计会破坏 TYMP 蛋白的正常功能，因为不同的报告已鉴定出该区域前后的移码突变，导致 TYMP 受损。
我们的患者具有 MNGIE 中看到的许多临床、实验室和影像学特征。在TYMP基因中检测到的新型无义突变对于遗传咨询以及随后的早期诊断和开始适当的治疗具有重要意义。由于 MNGIE 患者表现出的临床症状和体征范围广泛，分子诊断方法至关重要。
十、案例：线粒体神经胃肠性脑病：克罗恩病的临床病理模拟
1、案例展示
一名非近亲结婚的 27 岁英国白人女性（患者 1）在 18 岁时出现间歇性腹泻、呕吐和腹部绞痛，并伴有体重显着下降。鉴于她曾去过撒哈拉以南非洲、南美洲和东南亚，她的症状最初被认为是感染后出现的。
25岁的她出现腹泻、呕吐、腹痛和腹胀的症状。值得注意的是，一位姐姐（患者 2）的家族史被诊断为克罗恩病。粪便钙卫蛋白显着升高（> 600；参考值 0–50⎧g/g）。组织转谷氨酰胺酶 IgA 抗体、粪便培养系列粪便样本、虫卵、包囊和寄生虫以及艰难梭菌毒素检测均为阴性。胃镜检查显示十二指肠第二部分扩张的外观与可能的小肠梗阻相符。由于乙状结肠呈尖锐角度和患者明显不适，结肠镜检查具有挑战性。尽管多次尝试，仍无法对回肠末端进行插管和活检。获得的结肠活检显示全直肠结肠炎与炎症性肠病（IBD）相符（图 1a）。磁共振 (MR) 小肠造影发现回肠末端 2 厘米段有壁增厚、水肿和中间强化。远端回肠系膜肠袢分离，提示脂肪增殖。其余小肠和大肠正常，没有肿大的淋巴结、游离液体或液体收集（图1 c-e）。
克罗恩病的诊断是根据临床、放射学和病理学结果做出的。开始用布地奈德治疗，随后用硫唑嘌呤治疗。开始使用硫唑嘌呤 4 周后，患者出现喉咙痛、头痛、肌痛和 41.1 °C 的发热。
经检查，她身材矮小，患有全身性肌肉萎缩症。BMI 为 16.5 kg/m2 。心血管、呼吸和腹部检查均正常，无 IBD 肠外表现。较高的认知功能是正常的。颅神经、上肢、下肢、小脑检查除反射减弱外均正常。
她因疑似脑膜脑炎而接受经验性广谱静脉注射抗生素和阿昔洛韦治疗，在接受无菌血液、尿液和脑脊液培养物后停止治疗。超声心动图和胸部/腹部/骨盆 CT 未见异常。入院期间停用硫唑嘌呤导致临床迅速改善并出现发热。
发作期间持续头痛导致进行了脑部 MRI 检查（图1f），结果显示在停止硫唑嘌呤六周后仍持续存在广泛的白质变化（图1g）。随后的代谢检查发现血浆乳酸（5.2 mM）、血浆氨（56 mM）、血浆胸苷（10⎧M）和脱氧尿苷（15⎧M）升高，以及尿液胸苷（0.228 mM）和脱氧尿苷（0.203 mM）升高，一致胸苷磷酸化酶缺乏症。基因检测发现两个杂合TYMP变异：c.401C > A p.(Ala134Glu) 和 c.845G > A p.(Gly282Asp) [新变异]，证实了 MNGIE 的诊断。停用硫唑嘌呤两年后，患者状况良好，没有活动性神经或胃肠道症状。
她的姐姐（患者 2）有长期腹泻病史，伴有夜间症状、嗜睡、进食后肠鸣声大以及难以维持体重。她在 34 岁时也被诊断患有克罗恩病，结肠镜检查发现她的降结肠有口疮性溃疡（图 2a），活检结果与炎症性肠病一致（图2b）。她还接受了布地奈德和硫唑嘌呤治疗，但症状没有改善。此外，她作为临床试验的健康对照受试者接受了脑部 MRI 检查，结果发现她患有偶发白质脑病（图2d）。38 岁时的检查显示双侧上睑下垂、向上凝视和横向眼球运动减少、全身肌少症、轻微的蹒跚步态和改良的高尔斯动作。言语和认知均正常。外围音调和功率正常。她是无反射的。没有小脑迹象。她的 BMI 为 14.9 kg/m 。
随后的研究发现血浆胸苷（15⎧M）和脱氧尿苷（21⎧M）升高，尿液胸苷（0.6 mM）和脱氧尿苷（0.634 mM）升高。基因测试发现存在相同的两个 TYMP 变体 c.401C > A p.(Ala134Glu) 和 c.845G > A p.(Gly282Asp)。在已鉴定出 TYMP 变异且通常不存在克罗恩病特定组织学特征的情况下，对两名患者的结肠活检进行的进一步回顾性审查发现了也提示 MNGIE 的特征（图1b、2c）。
2、讨论和结论
所描述的家庭因三个原因而引人注目。首先，两姐妹最初都被诊断出患有克罗恩病。其次，两姐妹在 20 多岁和 30 多岁的时候仍然能活动并有工作，这可能反映出在这些病例中发现的杂合TYMP变异表现为较轻的疾病形式。迄今为止，这两名患者在支持性治疗下仍保持临床稳定，尽管同种异体干细胞移植已被讨论为一种潜在的治疗方法，以防将来病情恶化。第三，1 号患者的 MNGIE 诊断是在急性疾病后做出的，可能是由于开始服用硫唑嘌呤而引发的。
之前的一篇出版物从 102 名患者中确定了 3 名 MNGIE 患者，这些患者最初被诊断为克罗恩病 。我们检索了英国 IBD 遗传学联盟数据集，其中包含 2513 名接受过全基因组测序的克罗恩病患者，以寻找该队列中可能被误诊为克罗恩病而真实诊断为 MNGIE 的患者的证据。这些受试者中没有一个存在TYMP纯合或复合杂合功能丧失突变，也没有证据表明该基因座与克罗恩病易感性之间存在关联。先前报道的克罗恩病全基因组测序产生的中值覆盖范围是全基因组的 4 倍 。在这个测序深度下，不可能排除所分析的 2513 名患者中TYMP 的极其罕见的变异。这需要高覆盖度测序。然而，它们的缺失确实使得TYMP变异不太可能是克罗恩病的重要原因，或者 MNGIE 表型克隆克罗恩病是一个常见问题。
最近也有报道称 MNGIE 类似于难治性乳糜泻，这是对无麸质饮食无反应的鉴别诊断中的一个考虑因素。
在这些病例中观察到的晚发型和轻度表型可能反映了残留的胸苷磷酸化酶活性，并表明 MNGIE 的出现时间可能比之前认识的要晚。
MNGIE 的临床特征是循环胸苷升高的间接结果。这会影响线粒体内核苷水平，导致线粒体 DNA (mtDNA) 耗尽和继发性 mtDNA 突变 。虽然人们认识到硫唑嘌呤引起的发热性超敏反应并不少见，但据推测硫唑嘌呤可能通过其作为抗代谢嘌呤类似物的作用进一步损害 MNGIE 中 mtDNA 的维持（图 3）。患者 1 的临床恶化在停止硫唑嘌呤后是可逆的，这可能反映了线粒体损伤的暂时恶化，而不是 mtDNA 突变的形成和随后的细胞死亡。
除了血液透析、血小板输注和同种异体干细胞移植外，还提出了肝移植和核苷酸补充作为 MNGIE 的治疗方法 。对同种异体干细胞移植后高死亡率的担忧导致肝移植作为一种潜在的替代方案出现，移植肝脏中胸苷磷酸化酶的高水平表达表明血浆胸苷和脱氧尿苷水平正常化。在这些拟议的治疗方法中，患者 1 的案例表明，补充核苷酸可能需要谨慎，因为操纵线粒体核苷池可能会产生意想不到的效果。需要进一步研究TYMP突变与硫唑嘌呤继发的发热性超敏反应的潜在关联。
在克罗恩病病例中，考虑测量血浆胸苷水平非常重要，特别是那些在脑部 MRI 上发现白质异常的病例，这种异常可能伴随着 IBD。
本文参考：
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往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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