ASLD精氨基琥珀酸尿症与一氧化氮补充剂Neo40
1、临床描述
精氨基琥珀酸裂解酶 (ASL) 缺乏症的临床表现各不相同。两种最常见的形式是严重的新生儿发病形式和迟发形式。
严重的新生儿发病形式：
严重新生儿发病型的临床表现与其他尿素循环障碍的临床表现没有区别，其特征是出生后最初几天内出现高氨血症。新生儿通常在最初 24 小时内显得健康，但在接下来的几天内会出现呕吐、嗜睡和拒绝接受喂养的情况 。呼吸急促和呼吸性碱中毒是早期发现。如果未能识别和治疗尿素生成缺陷，则会导致嗜睡、癫痫发作、昏迷、脑部积液（脑水肿）甚至死亡恶化。不太常见的是，一些患者会出现进行性肝病和功能障碍，例如疤痕组织的堆积（纤维化）和肝硬化，在极少数情况下，有慢性肾脏疾病的报道。在这个早期阶段，肝肿大和结节性脱发（毛发粗糙易碎，并可能留下斑块脱发）的表现是唯一可能提示 ASL 缺陷诊断的临床表现 。
晚发型：
与新生儿发病型相比，晚发型的表现范围从阵发性高氨血症（由急性感染、压力或不遵守饮食和/或药物建议引发）到认知障碍、行为异常和/或在没有任何记录的高氨血症发作的情况下出现学习障碍 。其他症状：无法以预期的速度生长和体重增加（无法茁壮成长）、厌食蛋白质、无法协调自主运动（共济失调）、嗜睡和呕吐。受影响的婴儿和儿童的头发也可能干燥、脆弱。一些晚发型患者可能不会出现任何症状（无症状）。
尽管高氨血症继发的表现在所有尿素循环障碍中都很常见，但许多 ASL 缺乏症患者可能会出现复杂的临床表型。(1) 神经认知缺陷的发生率；(2)肝功能障碍、肝炎、肝硬化；(3)结节性脱发；(4) 患有 ASL 缺陷的个体中，全身性高血压的比例过高 。这些表现可能与高氨血症发作的严重程度或持续时间无关，而是因为一氧化氮缺陷造成。
2、ASL 缺乏的并发症
神经认知缺陷：
在一项针对尿素循环障碍 (UCD) 患者的横断面研究中，观察到 ASL 缺乏症患者的发育迟缓和神经系统异常发生率高于 OTC 缺乏症患者。
与所有其他 UCD 患者相比，ASL 缺陷患者的注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)、发育迟缓（智力障碍、行为异常和/或学习障碍）和癫痫发作的发生率也有所增加。在最近的一项回顾性研究中，分别有 92% (48/52) 和 42% (22/52) 的个体观察到发育迟缓和癫痫 。尽管神经认知缺陷在 ASL 缺陷中很常见，但并非普遍存在。许多患有 ASL 缺陷的个体在接受蛋白质限制和补充精氨酸治疗后具有正常的认知和发育 。
人们越来越依赖新生儿筛查项目来早期诊断 ASL 缺陷，从而可以评估疾病进展的早期治疗，尤其是晚发型：
文献报道了 13 名在 4 至 6 周之间通过新生儿筛查计划诊断出的婴儿的长期结果。所有 ASL 酶活性均较低；尽管采取了蛋白质限制和补充精氨酸的最佳治疗，13 名患者中的 4 名有学习障碍，3 名有轻度发育迟缓，3 名有癫痫发作，6 名脑电图异常，包括异常尖锐不规则背景活动、频繁双侧阵发和慢波增加活动。
在奥地利新生儿筛查中诊断出患有 ASL 缺陷的 17 名个体中，11 人 (65%) 的智商处于平均水平或以上，5 人 (29%) 的智商较低，1 人 (6 人) 处于轻度智力障碍范围内。其中四人脑电图异常，但没有临床癫痫发作的证据。该队列中患者的总体良好结果可能不仅归因于早期饮食和治疗干预，还归因于患有非常轻微疾病的患者比例很高。
ASL 缺陷个体的肝病似乎也与尿素生成缺陷无关：
肝脏受累的范围从肝肿大到肝酶升高再到严重肝纤维化。即使在接受蛋白质限制和补充精氨酸治疗且未经历明显高氨血症的个体中，也已注意到肝脏受累 。在最近的一项回顾性研究中，近一半的 ASL 缺陷患者观察到肝肿大和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高。目前还没有生化或分子特征可以帮助预测 ASL 缺陷患者的肝功能障碍。鉴于精氨基琥珀酸对肝细胞的潜在直接毒性，降低血浆中精氨基琥珀酸水平（反映肝脏产生的精氨基琥珀酸）可能具有潜在益处。
结节性脱发：
特点是毛干结节性肿胀，伴有纤维磨损和角质层脱落。大约一半的 ASL 缺陷患者的头发异常，表现为头发暗淡、脆弱，周围有部分脱发区域 。正常头发的精氨酸含量为10.5%（按重量计）；由于 ASL 缺乏而缺乏精氨酸的头发会变得脆弱且容易断裂。因此，这种临床特征对精氨酸治疗有反应。
高血压:
虽然只有 ASL 缺乏导致高血压的报道，但一项对照临床试验的临床前数据和血压系统分析表明，ASL 缺乏可直接导致内皮功能障碍和高血压 。通常不会检测到高血压的继发性原因，这表明这一发现与血管内皮细胞 ASL 的组织自主性丧失有关。
电解质不平衡:
有些人会出现电解质失衡，例如低钾血症。即使在未接受苯丁酸钠治疗的个体中也观察到低钾血症。病因尚不清楚；有人建议肾消耗增加。
3、患病率
估计的活产率为 1:70,000 至 1:218,000。然而，ASL 缺陷很可能未被充分诊断，因此很难评估普通人群中的真实频率。
4、鉴别诊断
严重的新生儿发病形式的精氨酸琥珀酸裂解酶 (ASL) 缺乏症与尿素循环途径前四个步骤中的其他缺陷所表现出的典型急性新生儿高氨血症的表型相同。
晚发性 ASL 缺乏症与其他疾病的发病时间较晚，例如晚发性鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症和晚发性瓜氨酸血症 1 型。然而，精氨基琥珀酸的升高是 ASL 缺乏症的特征，可将其与其他尿素循环障碍区分开来。
1、继承方式
精氨基琥珀酸裂解酶 (ASL) 缺陷以常染色体隐性方式遗传。
2、家庭成员面临的风险
先证者的父母
受影响个体的父母是专性杂合子（即一种ASL致病性变异的携带者）。
杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。
先证者的兄弟姐妹
在受孕时，受影响个体的每个兄弟姐妹有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为无症状携带者，25% 的机会不受影响且不是携带者。
尽管表型表现可能有所不同，但在一个有一名患有严重新生儿发病型儿童的家庭中，随后的孩子很可能患有严重新生儿发病型。相反，与部分 ASL 酶活性相关的晚发形式的表型是可变的。
杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。
先证者的后代
ASL 缺陷个体的后代是ASL致病性变异的专性杂合子（携带者）。
除非受影响个体的生殖伴侣也患有 ASL 缺陷或者是携带者，否则后代将是ASL致病性变异的专性杂合子（携带者）。
其他家庭成员
先证者父母的每个同胞都有 50% 的风险成为ASL致病性变异携带者。
3、基因检测
对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定家庭中的致病变异。
4、家庭计划
确定遗传风险、澄清携带者状态以及讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。
向受影响或有受影响风险、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。
5、产前检测和植入前基因检测
分子遗传学检测：一旦在受影响的家庭成员中发现了ASL致病性变异，就可以对 ASL 缺陷风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测。
生化测试：羊水中精氨酸琥珀酸水平升高可以可靠地检测受影响的胎儿。可以在妊娠 15 至 18 周之间测量羊水中精氨基琥珀酸的浓度。由于数据有限，测试的敏感性尚不清楚。然而，由于正常情况下羊水中检测不到精氨基琥珀酸，并且 ASL 缺乏是导致精氨基琥珀酸升高的唯一疾病，因此羊水中精氨基琥珀酸浓度升高的发现可以诊断 ASL 缺乏。根据作者的经验，羊水中精氨基琥珀酸的存在与培养的羊水细胞上 ASL 酶活性的降低之间完全一致[报告作者，个人观察]。
注意：孕龄以月经周数表示，可以从最后一次正常月经的第一天开始计算，也可以通过超声测量计算。
精氨基琥珀酸裂解酶 (ASL) 是催化尿素循环第四步的酶，其中精氨基琥珀酸裂解产生精氨酸和富马酸。美国所有 50 个州都将 ASL 缺陷纳入新生儿筛查计划。
1、提示性发现
对于新生儿筛查结果呈阳性的婴儿以及具有支持性临床和实验室检查结果的有症状个体，应怀疑ASL 缺陷。
1.1 新生儿筛查 (NBS) 结果呈阳性
ASL 缺乏症的 NBS 主要基于对干血斑上分析物瓜氨酸的定量。
瓜氨酸值高于筛查实验室报告的截止值被认为是阳性，但瓜氨酸升高也可见于瓜氨酸血症 1 型、希特林缺乏症和丙酮酸羧化酶缺乏症；因此，确认 ASL 缺乏症的诊断需要进行后续检测，以检测血浆或尿液中精氨琥珀酸或其酸酐化合物浓度升高、以及血浆谷氨酰胺值。如果测试支持 ASL 缺陷的可能性，则需要进行额外的测试来确定诊断。
1.2 临床结果
ASL 缺陷的个体可能会出现以下非特异性支持性临床特征和初步实验室检查结果，这些特征因年龄而异。
在新生儿期：
高氨血症可表现为嗜睡、嗜睡、拒绝进食、呕吐、呼吸急促和呼吸性碱中毒。
该表现通常与其他近端尿素循环障碍（即氨基甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症 I 型）没有区别。
对于新生儿期以外的个体：
由急性感染、压力或不遵守饮食限制或药物引发的阵发性高氨血症
肝脏受累，包括肝肿大、转氨酶升高、肝纤维化或肝硬化
神经认知缺陷，如多动症、发育迟缓、学习障碍和癫痫发作，可能与高氨血症无关
结节性脱发，由粗而脆的毛发组成，容易折断。
在没有继发原因的情况下，可能发生在儿童晚期和青春期的高血压
病因不明的低钾血症，可能是慢性的，继发于尿钾流失过多
1.3 实验室结果
血浆氨浓度：
在严重的 ASL 缺乏症中，初始血浆氨浓度（治疗前）可能大于 1,000 µmol/L，但通常升高范围为几百 µmol/L。
在较轻的新生儿和晚发性 ASL 缺乏症中，血浆氨浓度的升高可能不太明显，但高于年龄正常上限（见表1）。
表格1。不同年龄的正常血浆氨浓度上限
| 年龄 | 正常氨浓度上限（μmol/L） |
|---|---|
| 0-7天 | 94 |
| 8-30天 | 80 |
| 1-12个月 | 47 |
| 1-15岁 | 48 |
| >16岁 | 26 |
所示数值仅代表正常范围；应使用各个实验室的正常参考范围进行临床解释。
血浆定量氨基酸分析。
目前瓜氨酸的典型范围是 100-300 µmol/L。精氨基琥珀酸的典型血浆水平在 5 至 110 µmol/L 之间。
表2：ASL 缺乏症中与年龄相关的血浆氨基酸浓度
所示数值仅代表正常范围；应使用各个实验室的正常参考进行临床解释。
尿液分析：
乳清酸排泄通常正常（0.3-2.8 mmol/mol 肌酐）；然而，可能会出现乳清酸尿症 。
精氨基琥珀酸显着升高。根据尿液氨基酸分析，精氨基琥珀酸盐的尿液浓度通常大于 10,000 µmol/g 肌酐 （正常范围为 0-1 µmol/L）。
2、建立诊断
ASL 缺乏症的诊断是在先证者具有提示性代谢/生化结果的情况下确定的，并通过以下一组具体的实验室测试结果进行确认：
血浆氨浓度升高
血浆瓜氨酸浓度升高（通常为 100-300 µmol/L）
血浆或尿液中精氨酸琥珀酸升高
通过分子遗传学检测或在有限情况下通过显着降低皮肤成纤维细胞或红细胞或肝活检快速冷冻样本中的 ASL 酶活性来鉴定ASL中的双等位基因致病（或可能致病）变异有助于确诊。由于能够评估酶活性的实验室有限，并且随着分子遗传学检测的广泛应用，后一种方式已成为 ASL 缺陷更常用的确认检测。
注意：（1）根据 ACMG/AMP 变异解释指南，术语“致病变异”和“可能致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可以用于临床决策。本节中提及的“致病变异”应理解为包括任何可能的致病变异。(2) 鉴定意义不确定的双等位基因ASL变异（或一种已知的ASL致病变异和一种意义不确定的ASL变异）并不能建立或排除诊断。
分子遗传学检测方法取决于临床结果，可以包括基因靶向检测（单基因检测、多基因组）和综合 基因组检测（通常是外显子组测序和外显子组阵列）的组合。
基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组测试则不需要。具有提示性结果中描述的 ASL 缺陷的独特实验室结果的儿童可能会使用基因靶向测试进行诊断，而具有非特异性支持性临床和实验室结果的有症状个体（未接受 NBS 或 NBS 正常的人）未考虑 ASL 缺陷诊断的人更有可能使用全面的基因组测试进行诊断。
五、疾病管理
1、初步诊断后的评估
神经认知评估
肝脏受累证据的基线评估，包括肝肿大、肝炎和肝衰竭迹象：血浆 AST、ALT、胆红素、白蛋白、PT 和 INR、肝脏超声监测肝肿大、纤维化和其他并发症，包括肝细胞癌
2、症状治疗
治疗包括在代谢失代偿期间快速控制高氨血症和长期管理，以帮助预防高氨血症发作和长期并发症。
2.1 急性高氨血症发作：
停止口服蛋白质摄入（不可超过24-48小时）。
如果需要的话，通过静脉注射脂质、葡萄糖和胰岛素补充口服摄入量（密切监测血糖）以促进合成代谢。
氮清除疗法：建议在 90 分钟内静脉注射负荷剂量为 600 mg/kg L-精氨酸-HCL，苯甲酸钠和苯乙酸钠各 250 mg/kg，加入 25-35 mL/kg 10% 葡萄糖溶液中，然后静脉注射在 24 小时内持续静脉输注 600 mg/kg L-精氨酸-HCL 和苯甲酸钠和苯乙酸钠各 250 mg/kg。应监测氨清除药物的血浆浓度以避免毒性。在没有药物水平的情况下，血清阴离子间隙 >15 mEq/L 和阴离子间隙上升 >6 mEq/L 可能表明药物蓄积和毒性风险
2.2 通过药物治疗未能降低氨水平：
及时进行血液透析：
连续动静脉血液透析或连续静脉静脉血液透析（流速>40-60 mL/min）是最佳的。
一些中心使用体外膜氧合和血液透析。
尽管这种技术组合提供了非常高的流速（170-200 mL/min）并迅速降低了氨水平，但由于需要手术血管通路，发病率更高。
血液透析期间需要继续进行氮清除治疗。
作者的政策是在患者病情稳定并能够接受肠内喂养和药物后继续氮清除治疗 12-24 小时
3、长期管理。饮食限制蛋白质和膳食补充精氨酸是长期管理的支柱
饮食限制蛋白质：膳食蛋白质的每日推荐摄入量高于正常生长所需的最低限度；因此，大多数患有尿素循环障碍的儿童可以摄入低于每日推荐摄入量的蛋白质，但仍能保持足够的生长。（遗传代谢障碍疾病饮食管理：低蛋白+高碳水+适量高脂肪）
饮食疗法维持：氨、支链氨基酸和精氨酸的血浆浓度在正常范围内；血清血浆总蛋白和前白蛋白水平低于正常范围；如果可能的话，血浆谷氨酰胺浓度为 1,000 µmol/L（2-18 岁人群的正常范围：266-746 µmol/L）。
尿素循环底物氨基酸补充可以优化尿素循环（不可补充瓜氨酸）：
L-精氨酸：剂量：100-200mg/kg/d 最多6g/天，精氨酸作为毒性最小的氨基酸，是鸟氨酸的前体，可通过鸟氨酸循环来促使肝脏将血氨转化为尿素排出体外，维持体内氮平衡。精氨酸可用于除精氨酸血症以外的尿素循环障碍患者，对瓜氨酸血症和ASL缺乏症疗效甚好（精氨酸血症患者除外，同下）
盐酸精氨酸：盐酸精氨酸最好通过中央静脉给药，如发生外渗可引起组织坏死。高剂量盐酸精氨酸可引起代谢性酸中毒，可以同时给予碳酸氢钠
补充L-精氨酸碱有助于促进氮通过尿素循环以精氨基琥珀酸的形式排泄。L-精氨酸补充剂已被证明可以逆转头发的变化；然而，其预防慢性并发症的功效尚不清楚。由于精氨酸琥珀酸的肾脏清除率很高，通过补充精氨酸来增加精氨酸琥珀酸的产量，可以有效增加废氮的处理，从而降低高氨血症的风险。精氨酸的剂量通常高于其他形式的尿素循环障碍中使用的剂量，然而，长期使用高剂量精氨酸治疗可能会导致肝脏疾病，因为它会产生更高水平的精氨基琥珀酸。因此，对于患有肝病的个体，应考虑较低剂量进行长期治疗。在这种情况下，可能需要其他药物，例如排氮剂。
一氧化氮补充剂：含有亚硝酸钠以及具有亚硝酸盐还原酶活性的天然产物的膳食无机亚硝酸盐补充剂，可增强一氧化氮的直接转化（Neogenis Labs/Neo40），在研究亚硝酸盐补充剂效果的随机对照试验完成之前，考虑到低蛋白、富含亚硝酸盐的膳食补充剂风险较低，对于合并高血压的患者推荐食用这些食物将是适当的建议。
旁路辅助代谢：
补充尿素循环底物与降血氨排氮药物 ：
用药原则：能原研用原研，能药物首选药物级别、次选保健品级别。
排氨药物排氮剂（清道夫药物）剂量可以分散一天内使用，比如分散四次，临睡时可以服用一天25%的剂量，保证患者夜间循环，请遵医嘱使用，请勿自行服用。
苯甲酸钠，苯甲酸钠与1甘氨酸结合（可排1个氮）形成马尿酸由肾脏排出，目前国内患者使用的基本是防腐剂类或者医院配制，（剂量：100-250mg/kg/d(最多12g/d),孕期≤250mg/kg/d(最多12g/d)；从生化代谢角度来看，苯甲酸钠可能消耗乙酰辅酶A，继而引起线粒体功能障碍及葡萄糖苷酶生成减少。长期或大剂量使用苯甲酸钠可能会引起低钾血症或代谢性酸中毒，应监测电解质水平。定期监测血液里的甘氨酸浓度）。
苯丁酸钠，苯丁酸钠作为苯乙酸的前药，可在体内经β-氧化代谢成苯乙酸，后者与2谷氨酰胺共轭生成苯乙酰谷氨酰胺，苯乙酰谷氨酰胺可消耗两单位氨并以尿液形式排出可排2个氮（剂量：＜20kg：100-250mg/kg/d，＞20kg：2-5.5g/㎡/天；苯丁酸钠每克含125 mg钠，故用药期间应维持低钠饮食、苯丁酸钠也可引起黏膜炎或胃炎，建议随餐服用、由于药物成分中含钠，高血压、心力衰竭、肝肾功能不全或其他与钠潴留有关的水肿状态患者慎用、消耗支链氨基酸，长期使用需检测支链氨基酸，必要时遵医嘱补充亮氨酸及缬氨酸），急性期或者大剂量使用可搭配昂丹司琼减少呕吐。
Ravicti苯丁酸甘油酯口服液排氮能力最强，被胰脂肪酶水解，生成苯丁酸，氧化生成苯乙酸，经肝肾通过乙酰化与3谷氨酰胺结合（可排6个氮），形成苯乙酰谷氨酰胺，由肾脏排出，预计2023年年底进医保（剂量：1、不管体表面积：4.5-11.2ML/㎡/天 2、＜两岁精确到0.1ml，≥两岁精确到0.5ml（0.54ml，0.6ml；1.08ml，1.5ml）3、苯丁酸钠首次过渡剂量：苯丁酸甘油酯剂量（ml）=苯丁酸钠散（G）*0.81；苯丁酸甘油酯具有以下优点：不含有钠离子，口服液无味，方便喂服，由肠道中的胰腺酶分解而非胃内分解，可缓解苯丁酸钠相关的胃肠道不良反应。与苯丁酸钠相比，苯丁酸甘油酯吸收更快，缓释特性可延长药物作用时间，保证昼夜稳定的血氨控制效果，同时确保药物更多地进入体循环后转化成有效代谢物苯乙酸）。
原位肝移植（OLT）:仅推荐用于对传统药物治疗有抵抗力的复发性高氨血症或代谢失代偿的患者，或患有相关代谢失代偿的肝硬化的患者。OLT 不能纠正组织水平上的精氨酸缺乏或精氨酸琥珀酸升高，这两种异常被认为是 ASL 缺乏的长期并发症的原因。
低钾血症：有需要时补充电解质（钾）是适当的
高血压：添加富含亚硝酸盐的低蛋白食物和/或补充提供亚硝酸盐作为独立来源的营养保健品可能会有所帮助，尽管没有明确的临床试验证明这一点
4、建议对精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症患者进行监测
氨基酸水平异常：分析血浆氨基酸以识别必需氨基酸缺乏以及即将发生的高氨血症
尿液检测：尿有机酸、尿常规、如果服用一氧化氮补充剂可以监控尿亚硝酸盐值
高血压：使用适当尺寸的袖带测量血压并绘制年龄和身高的百分位值，监控收缩压、舒张压和平均动脉压。
肝功能异常：肝功能检查（ALT、AST）
心脏肥大：超声心动图、肱动脉 FMD 评估
电解质异常：血清电解质分析
注意：老年人即将发生高氨血症的早期症状包括情绪变化、头痛、嗜睡、恶心、呕吐、拒绝进食、踝阵挛以及谷氨酰胺、丙氨酸和甘氨酸血浆浓度升高。在这些个体中，血浆谷氨酰胺浓度可能比血浆氨浓度增加提前48小时上升
应避免的因素/情况
避免以下情况：
蛋白质摄入过多、蛋白质摄入量低于推荐摄入量
大剂量蛋白质或氨基酸
长期禁食
明显接触传染病
应避免的药物 ： 一些药物会增加UCD患者的血氨水平或蛋白质分解代谢，而其他药物则不会。
●糖皮质激素会增加蛋白质分解代谢，故不应常规应用。禁用皮质类固醇泼尼松、甲强龙、氟哌啶醇等，如有必要，吸入类固醇会更安全。急性期、感染期去医院输液有时候医生会开氨基酸类补液，尽量避免补充此类补充剂，如果要用应算好氨基酸摄入量避免过多摄入，慎用丙球免疫球蛋白类。
●丙戊酸可抑制尿素合成，导致血氨水平升高。因此，不应使用丙戊酸来治疗UCD患者的癫痫发作。癫痫发癫痫发作用苯巴比妥或卡马西平治疗，不过纠正基础代谢异常更有可能控制癫痫发作。
●甘露醇在缓解高氨血症引起的脑水肿方面可能不如高渗盐水有效。
不推荐乳糖用于治疗先天性代谢缺陷引起的高氨血症。
其他会诱发疾病的药物或补充剂：甘氨酸、谷氨酰胺、水杨酸盐、卡马西平、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、全身抗真菌药、对乙酰氨基酚、肝脏受累个体的肝毒性药物等。
禁食、压力，尤其是身体压力；也可能有心理压力
注意：如果需要全身性皮质类固醇作为挽救生命的治疗（例如，在严重的哮喘发作或过敏反应期间），应咨询代谢专家；同时，应采取预防措施（例如增加热量摄入）以防止分解代谢。
5、对处于危险中的亲属的评估
出生后不久对高危同胞进行评估可以通过对受影响的人进行早期诊断和治疗来降低发病率。评估可以包括：
如果已知家族中的致病变异，则进行分子遗传学检测；
在分子遗传学检测之前或等待分子遗传学检测结果期间，专门评估处于危险中的新生儿的血浆氨基酸中的精氨酸琥珀酸。
6、正在研究的疗法
亚硝酸盐和硝酸盐补充剂正在被评估为 ASL 缺乏症高血压和血管功能障碍的潜在疗法 [ NCT02252770 , NCT03064048 ]。
六、补充一氧化氮治疗精氨基琥珀酸尿症的长期并发症
尿素循环障碍联合会 (UCDC) 之前的工作表明，与近端尿素循环障碍 OTC 缺乏症和 CPS1 相比，尽管高氨血症发作次数较少，但患有 ASLD 的个体仍可能出现智力和学习障碍。以前的研究已经证明 ASL 在一氧化氮 (NO) 的生成中具有组织和分子特异性作用。ASL 不仅是合成 L-精氨酸（合成 NO 的底物）所必需的，而且还是复合物的组成部分，该复合物对于从精氨酸合成 NO 至关重要。因此，ASL 缺失会导致全身和组织特异性 NO 缺陷，这可能会导致复杂的 ASL 表型，包括神经认知缺陷。对于该病引起的并发症高血压与心脏肥大，合理的治疗选择可能是使用不依赖一氧化氮合酶（NOS ）的 一氧化氮（NO ）补充剂：一种含有亚硝酸钠，以及具有亚硝酸盐还原酶活性的天然产物的膳食无机亚硝酸盐补充剂。
ASL酶缺乏导致一氧化氮生成减少：ASLD的生化特征是，瓜氨酸和精氨基琥珀酸升高，精氨酸水平降低，以及一氧化氮水平降低，一氧化氮缺陷引起患者心脏受累（心脏肥大）和全身性高血压。
NO产生的调节是ASL的功能，不同于其在尿素生成中的作用：小鼠实验显示，肝脏定向基因治疗纠正了肝脏生化缺陷，使生长正常化并提高了存活率，但小鼠仍然存在 NO 缺乏，肝脏以外的器官 RSNO 水平显着降低就证明了这一点。这些数据表明，ASL 除了在尿素生成和内源性精氨酸合成中的作用之外，对于 NO 的产生也是必需的。
NO缺乏在ASA发病机制中的作用：内皮功能障碍主要是由于血管内皮缺乏 NO 产生所致 。同样，两名患有 ASA 的人类受试者表现出血流介导的肱动脉扩张受损，这一特征通常与血管内皮细胞 NO 生成不足有关，接受肝脏定向基因治疗的 ASA 小鼠仍然患有高血压，有证据表明血管内皮产生的 NO 减少了。这些数据表明 ASA 的一些表现（如高血压）直接由 ASL 对 NO 产生的组织特异性需求引起，而不是由于尿素生成受阻。
1、补充精氨酸并不能缓解一氧化氮缺乏症
如果底物精氨酸的缺乏是NO产生减少的主要原因，则补充外源精氨酸可以纠正这一缺陷；然而，这种情况并非如此。动物实验显示，即使补充超生理浓度的精氨酸，NO 产生也会减少
2、ASLD治疗最新进展的意义
长期研究的数据表明，正如之前认为的那样，补充精氨酸可能不会对 ASA 患者的长期结果产生足够的影响 。此外，机制研究表明，这种补充并不能补充 ASA 中一氧化氮的缺乏，并且尚不清楚补充精氨酸是否可以恢复其他下游代谢物。然而，长期使用高剂量精氨酸治疗可能会导致肝脏疾病，因为它会产生更高水平的精氨基琥珀酸。为任何个体确定精氨酸治疗的最佳剂量是一项艰巨的任务。为 ASA 受试者补充精氨酸的主要目标是预防高氨血症。将血浆精氨酸水平维持在正常范围内所需的剂量因人而异。但如果仅出于排氮目的而使用大剂量精氨酸，则应考虑减少精氨酸剂量并添加氮清除剂。
3、ASLD 中的 NO 补充治疗
由于 NOS 依赖性 NO 生成的缺陷是 ASA 某些表现的部分原因，因此使用不依赖 NOS 的 NO 供体疗法进行治疗应该是有益的。在精氨酸和氮清除剂的传统治疗方案中添加亚硝酸钠导致血压正常化，ASA 小鼠的主动脉环在 NO 供体的情况下表现出正常的松弛。证实了这些实验，具有内皮功能障碍且缺乏肱动脉血流介导扩张的人类 ASA 受试者在 NO 供体下显示出正常扩张。这些数据表明NO供体疗法对ASA有益，尤其是在高血压的治疗中。
我们临床护理下的 ASA 受试者之一使我们能够将我们的发现转化为人类治疗背景 。该受试者在 5 岁时被诊断患有特发性高血压。尽管持续补充精氨酸，并使用四类一线降压药物治疗，他的高血压在长达10多年的时间里仍未得到控制。16岁时，他因高血压急症就诊。开始使用不依赖NOS的NO供体进行治疗，结果使他的血压持续正常化，从而可以停止所有其他抗高血压药物。有趣的是，NO 疗法改善了与语言记忆和非语言问题解决相关的几个神经心理学参数。虽然这些人体数据是初步的，但它们意味着在 ASA 中补充 NO 可能比血管并发症更有益，并要求在随机对照试验 (RCT) 的背景下以系统的方式研究 NO 供体疗法。无论如何，建议摄入更多富含亚硝酸盐的食物可能是谨慎的做法，因为这些食物的蛋白质含量也较低，适合 UCD 营养管理。
患者15 岁时，该受试者出现高血压急症，收缩压在 160-170 毫米汞柱之间。由于 ASL 需要全身 NO 产生，因此，在 4 天的时间里，患者开始分次服用有机硝酸酯二硝酸异山梨酯 (ISDN)（从每天 0.2 mg/kg 开始，逐渐滴定至每天 0.6 mg/kg）。同时停用氨氯地平，普萘洛尔减至每天0.6 mg/kg。受试者的收缩压、舒张压和平均动脉压在这段短时间内显着正常化。在停用β-受体阻滞剂（普萘洛尔）的同时，受试者的心动过缓得到缓解。
患者出院前的超声心动图显示轻度同心性左心室肥厚（LVH），左心室收缩功能正常（表2）。在接下来的 3 个月中，平均血压为 120/74 mm Hg（收缩压和舒张压的标准误差分别为 0.89 和 0.72；n = 125 个读数），因此可以停用剩余的抗高血压药物。在 ISDN 单一疗法中，受试者的血压在 9 个月内保持在正常范围内。ISDN 治疗 5 个月后进行的超声心动图显示左心室参数有所改善，并且轻度残余肥厚（表2）。此外，尿液分析显示蛋白尿减少，尿硝酸盐增加，正如这种治疗所预期的那样（表格1）。
经过 9 个月的 ISDN 治疗后，受试者的血压开始上升趋向正常值上限。硝酸盐治疗效果的丧失可能是由于 NO生物转化减少而产生的获得性耐受，这是长期有机硝酸盐治疗的常见效应。因此，我们开始使用一种独特配方的膳食补充剂进行治疗，其中含有亚硝酸钠以及具有亚硝酸盐还原酶活性的天然产物，可增强一氧化氮的直接转化（Neogenis Labs）。事实上，这种直接补充一氧化氮使受试者的血压又持续正常化了 12 个月。我们的结果表明，NO 缺乏是导致该 ASA 受试者高血压的重要因素，因此使用不依赖 NOS 的 NO 源进行治疗可使其血压正常化。
由于存在更有效的抗高血压药物，硝酸盐并不是普通人群治疗高血压的标准疗法。很少有研究表明硝酸盐在治疗老年人群单纯性收缩期高血压方面的效用，当它们与其他抗高血压药物联合使用时。值得注意的是，硝酸盐单一疗法尚未被用作儿童或成人高血压的治疗方式。ASLD 中的高血压与全身性 NO 的固有缺乏有关，因此，ASLD受试者对补充 NO 的单一疗法的反应很快。对硝酸盐产生耐受性是长期使用药物的常见现象，因此，我们用特殊配方的无机亚硝酸盐补充剂替代了有机硝酸盐，从而实现了血压的持续控制。尽管有关血压反应以及心脏肥大改善的数据令人鼓舞，但最好将它们视为来自单个受试者的初步观察结果。评估我们的观察结果是否可以推广到其他 ASA 受试者需要进行随机对照试验。
4、补充一氧化氮治疗精氨酸琥珀酸尿症 ：NCT02252770
此研究里提到的Neo40® 是不依赖一氧化氮合酶（NOS ）的 一氧化氮（NO ）补充剂：一种含有亚硝酸钠，以及具有亚硝酸盐还原酶活性的天然产物的膳食无机亚硝酸盐补充剂。相比有机硝酸盐（硝酸酯二硝酸异山梨酯 (ISDN)）长期治疗容易出现耐药 ，这种无机亚硝酸盐膳食补充剂效果更好且更安全。
图片介绍仅供患者参考，请勿自行用药，疾病治疗需遵医嘱。
本文参考：
Nagamani SCS, Erez A, Lee B. Argininosuccinate Lyase Deficiency. 2011 Feb 3 [Updated 2019 Mar 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
Nagamani SC, Campeau PM, Shchelochkov OA, Premkumar MH, Guse K, Brunetti-Pierri N, Chen Y, Sun Q, Tang Y, Palmer D, Reddy AK, Li L, Slesnick TC, Feig DI, Caudle S, Harrison D, Salviati L, Marini JC, Bryan NS, Erez A, Lee B. Nitric-oxide supplementation for treatment of long-term complications in argininosuccinic aciduria. Am J Hum Genet. 2012 May 4;90(5):836-46. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.03.018. Epub 2012 Apr 26. PMID: 22541557; PMCID: PMC3376491.
往期合集：
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