NCL神经元蜡质脂褐质沉积症类型汇总与未来治疗展望
1、CLN1 /PPT1
CLN1基因失活突变是婴儿 NCL（或 INCL）的基础，也称为 Santavuori-Haltia 病 。CLN1基因编码棕榈酰蛋白硫酯酶-1 (PPT1) ，这是一种可溶性去棕榈酰化酶，对于溶酶体水解酶降解 S-酰化蛋白至关重要 。PPT1 缺陷会损害溶酶体降解功能，导致 S-酰化蛋白在细胞内积累，从而导致 INCL。患有 INCL 的儿童出生时表型正常。然而，到 11-18 个月大时，他们就会表现出精神运动迟缓的迹象。到两岁时，这些孩子因视网膜退化而完全失明。4 岁左右时，有的患者电脑电图 (EEG) 显示处于植物人状态，这种状态可能会持续数年才最终死亡 。具体介绍参见：NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：CLN1与CLN2的酶替代疗法
2、CLN2 /TPP1
编码三肽基肽酶 1 (TPP1)的CLN2基因突变是婴儿晚期 NCL (LINCL) 或CLN2疾病发病机制的基础。TPP1 是一种溶酶体蛋白酶，需要酸性 pH 值才能激活。此外，TPP1 氨肽酶活性的失活会损害小蛋白 N 末端三肽的去除，从而导致CLN2疾病 。LINCL儿童出生时表型正常，但在 2-4 岁左右出现疾病表现，并在 6-15 岁左右死于该病。
与组织蛋白酶 D (CTSD)（一种溶酶体天冬氨酰蛋白酶）一样，TPP1 是在内质网中作为无活性酶原（TPP1 前体）合成的。具体介绍参见：NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：CLN1与CLN2的酶替代疗法
3、CLN3 / 巴顿病
CLN3基因于 1995 年被发现，它编码 438 个氨基酸的跨膜溶酶体蛋白，其 N 端和 C 端都定位于细胞质。具体介绍参见：引起患者视力丧失、癫痫、痴呆的NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：Batten巴顿病CLN3与最新疗法展望
4、CLN4 /DNAJC5
编码 CSPα 的CLN4 / DNAJC5基因突变是 NCL 成人发病形式的基础，也称为 Parry 病 ，是一种非常罕见且难以诊断的 NCL。
5、CLN5
CLN5基因编码功能未知的可溶性溶酶体糖蛋白。尽管其突变首先在婴儿晚期 NCL 的 Finish 变体中发现，但现在在不同种族的青少年和成人 NCL 患者中都有报道 。CLN5的表达在全身各不相同，在中枢神经系统中表达水平最高，在外周器官和组织中表达水平中等。在大脑中，它在大脑皮层和小脑中高度表达。据报道CLN5蛋白定位于溶酶体区室 ，并且COS-1 细胞中的CLN5过表达已被证明与CLN1 /PPT1、CLN3、CLN6、CLN8和内源性CLN2 /TPP1相互作用 。具体介绍参见：婴儿晚期发病变异型 NCL：CLN5、CLN6、CLN7、和CLN10
6、CLN6
CLN6基因突变导致经典型和变异型晚期婴儿 NCL 。CLN6编码由 311 个氨基酸组成的 27 kDa 跨膜 ER 蛋白，该蛋白几乎在所有组织中表达，包括小脑和下丘脑。据报道，CLN6在细胞酸化、内吞作用和自噬的调节中发挥作用 。CLN6突变还在溶酶体储存颗粒中表现出特征性 NCL 表型，例如细胞内自发荧光脂质颜料（蜡样物质的成分）、胆固醇和线粒体 ATP 合酶 (SCMAS) 的 c 亚基 。然而， CLN1、CLN4和CLN10的脂色素中不存在SCMAS 。目前尚不清楚CLN11-CLN14的脂色素中是否存在 SCMAS 。具体介绍参见：婴儿晚期发病变异型 NCL：CLN5、CLN6、CLN7、和CLN10
7、CLN7
MFSD8基因突变导致CLN7疾病，这是一种变异的婴儿晚期表型 。尽管MFSD8以非常低的水平普遍表达，但其在肝脏、心脏和胰腺中的表达明显较高。具体介绍参见：婴儿晚期发病变异型 NCL：CLN5、CLN6、CLN7、和CLN10
8、CLN8
在人类中，CLN8突变表现出两种不同的表型。其中一种表型的特点是进行性癫痫发作和精神发育迟滞，另一种是青少年发病的变异，称为北方癫痫。CLN8基因编码含有多个疏水结构域的 ER 跨膜蛋白。据报道，该蛋白质在内质网和高尔基体中间室之间穿梭以进行回收。在非神经元细胞中，CLN8在羧基末端含有 ER 修复信号 KKRP (Lys-Lys-Arg-Pro) 。一些研究表明，CLN8 功能的改变可能与ER应激和氧化应激、钙稳态破坏、线粒体功能缺陷、炎症和细胞凋亡有关。最近的一项研究表明，CLN8蛋白通过外壳蛋白 I (COPI) 从高尔基复合体返回到 ER，并且CLN8基因的突变会损害溶酶体酶（如 TPP1）的转运，导致CLN8疾病的发病机制。具体介绍参见：NCL神经元蜡质脂褐质沉积症CLN8：变异型晚期婴儿型与进行性癫痫伴智力低下 (EPMR)
9、CLN9 /重新分类为CLN4
10、CLN10 /CTSD
CLN10基因突变会导致严重的神经退行性 LSD，称为先天性 NCL (CNCL) 。临床上，先天性 NCL（CLN10病）表现为出生后呼吸功能不全和癫痫持续状态，随后在数小时至数周内死亡。CLN10基因编码组织蛋白酶 D（CTSD；EC 3.4.23.5），一种属于胃蛋白酶超家族的天冬氨酸蛋白酶。它与蛋白质降解、自噬和细胞凋亡等多种生理过程有关。CTSD 水解多种底物，包括细胞外基质蛋白纤连蛋白和层粘连蛋白。然而，尽管有报道 CTSD 催化 α-突触核蛋白（一种与帕金森病相关的蛋白质）的裂解，但该酶的体内底物尚未明确鉴定。
患有CLN10疾病的人类受试者要么在产前死亡，要么在出生后几周内死亡。通常，这些患者会出现小头畸形和癫痫发作，与其他形式的 NCL 不同，他们缺乏进行性认知/运动或视觉缺陷 。具体介绍参见：婴儿晚期发病变异型 NCL：CLN5、CLN6、CLN7、和CLN10
11、CLN11 /PGRN
CLN11基因编码颗粒体蛋白前体 (PGRN)。2012 年，首次报道了患有成人发病 NCL 的两个兄弟姐妹的 PGRN 基因突变。PRGN 最初被描述为一种调节伤口愈合、血管生成和肿瘤生长的生长因子。然而，2006年，具有里程碑意义的研究表明，GRN基因的突变也是家族性额颞叶变性（FTLD）的基础，其具有独特的神经病理学特征，包括皮层神经元细胞核和细胞质中的泛素阳性蛋白聚集体。随后，发现这些聚集体富含 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP43) 。此外，还发现具有纯合 GRN 突变的患者会出现 NCL-11 。有趣的是，虽然老年人颗粒蛋白基因（GRN ）的杂合突变导致 PGRN 单倍体不足，从而导致 FTLD，但GRN基因的纯合突变导致 PGRN 完全缺失，从而导致儿童CLN11疾病。
12、CLN12 /ATP13A2
CLN12疾病是由主要神经元 P 型 ATP 酶 ( ATP13A2 ) 基因的功能缺失突变引起的。CLN12 ( ATP13A2 ) 基因也称为KRPPD、PARK9 、HSA9947、RP- 37C10.4 。它编码一种 36 kDa 的溶酶体跨膜蛋白，含有 10 个预测的跨膜结构域 ，此前已证明该蛋白是一种罕见形式的常染色体隐性遗传青少年发病帕金森痴呆症（称为 Kufor-Rakeb 综合征）的基础 。该综合征患者不仅表现出典型NCL的特征，而且还表现出锥体外系受累。对一名ATP13A2基因纯合错义突变的 Kufor-Rakeb 综合征患者的脑组织进行尸检病理检查显示，脂褐素在视网膜、大脑皮层、基底神经节和小脑中广泛沉积。在大多数人体组织中，CLN12 -mRNA 是可检测到的，但它在腹侧中脑（包括黑质）中表达水平较高，在肾脏和骨骼肌中表达水平较低。
有报道发现ATP13A2 转运蛋白功能的丧失可以解释CLN12疾病的神经传递失调和最终痴呆特征。
13、CLN13 /CTSF
CLN13基因编码组织蛋白酶 F (CTSF)，该基因的突变最初在小鼠中报道，这些小鼠会患上神经系统疾病，并在大脑皮层、下丘脑、小脑浦肯野细胞和大脑其他区域的神经元中积累自发荧光物质。这类神经系统疾病在 12 至 16 个月大时发病，其特点是缺乏协调性、肌肉无力和过早死亡。大脑中的病理发现还包括大量活化的小胶质细胞。最近，报道了 3 个成人发病的 NCL 家庭，导致痴呆和运动障碍，但不伴有癫痫 。这些患者的CTSF基因携带罕见突变，这些突变是在连锁分析和外显子组测序后发现的。CTSF 是一种半胱氨酸蛋白酶，由 484 个氨基酸组成。它包含一个由 251 个氨基酸组成的前肽，由 N 端半胱氨酸蛋白酶抑制剂样前区组成，可作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂 。CTSF 在 ER 中合成，在顺式高尔基体中用甘露糖 6-磷酸残基标记，并通过 CI-M6PR 转运至晚期内体/溶酶体区室 。CTSF 在大脑皮质、海马和小脑神经元中高水平表达。尽管 CTSF 被认为是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，但其体内功能仍不清楚。
14、CLN14
这是一种极其罕见的 NCL 形式，只有少数 NCL 病例被报道过。可能还有更多未确诊病例。
病情进展：基因型/表型相关性KCTD7 突变通常会导致婴儿进行性肌阵挛癫痫 (PME) 或眼阵挛-肌阵挛共济失调样综合征，其中进行性肌阵挛癫痫（PME）是一种临床定义的癫痫综合征，表现为肌阵挛发作和进行性神经功能障碍，这两种情况均不会影响视力或导致 NCL 疾病样储存。当患者的细胞中也存在视觉障碍和NCL样存储时，该疾病可被诊断为NCL或CLN14疾病，该疾病具有癫痫、运动和言语退化以及视觉障碍。
二、NCL神经元蜡样脂褐质沉积症的病理学和发病机制
1、细胞病理学
大多数关于 NCL 大脑中灰色结构选择性参与和神经元丢失的信息都来自使用小鼠模型进行的精美研究，这些研究允许描述神经元丢失的时间演变，确定星形胶质细胞和小胶质细胞在大脑病理学中的作用，解剖了参与神经元变性的最脆弱的细胞区室，并提出了关于 NCL 中所见进行性神经元损失的细胞机制和途径的假设。
2、病变的脑区
通常可以观察到神经元退化的梯度，影响皮质、小脑和丘脑。在 CLN1 和 CLN10 小鼠模型中，丘脑神经胶质增生似乎先于皮质受累（神经元丢失）发生，并且早期丘脑受累被认为是 LSD 的放射学标志。在 CLN5-/- 小鼠中观察到相反的退化模式 。最近，在脊髓疾病的小鼠模型中也描述了神经元损失，先于其余大脑区域的神经元损失。
这种进化梯度在人类死后研究中不太明显，其中所有大脑结构都以类似的方式受到严重影响：神经病理学检查是在疾病发作几年后进行的。参见：用Brodmann area 布罗德曼大脑分区诠释精神类疾病自闭症、脑瘫、抑郁症、癫痫对应的大脑功能区域损伤
3、神经元细胞结构的选择性参与
神经元死亡代表了一个复杂过程的终点，这个复杂过程由多个过程共同参与。然而，一些实验研究表明，某些神经元细胞群似乎更容易受到病理状况的影响。参见：Brodmann area布鲁德曼大脑分区
轴突受到影响：CLN1 KO 小鼠模型显示早期轴突损坏；在体外，在过度表达 CLN1 基因的神经元样细胞系统中观察到伸长和分支受损，从而导致生长迟缓。
4、发病机制
导致内溶酶体储存形成的分子机制迄今为止尚未完全阐明。值得注意的是，溶酶体蛋白水解活性的主要缺陷仅存在于四种 NCL 形式中，而在其余 NCL 中，储存积累与大分子通过复杂途径受损的细胞降解有关，其中溶酶体水解酶是一个主要但不是唯一的组成部分。同样，哪些机制将内溶酶体储存的形成与神经元细胞的死亡联系起来仍然未知。
5、细胞凋亡
在犬、羊和人类大脑和光感受器中检测到靶向标记后，细胞凋亡被认为是导致细胞死亡的主要机制 。随后，人们研究了自噬在 NCL 中的作用，这可能是因为有证据表明自噬和细胞凋亡之间存在时间联系。
6、自噬
线粒体 ATP 酶 F0 复合物 c 亚基在溶酶体中积累的证据表明，这是继降解途径受损后发生的。研究表明自噬在CLN3疾病的小鼠模型中受到严重影响。此外，自噬抑制后细胞死亡的检测表明，激活的自噬代表细胞对疾病过程的促生存反应。
最近，自噬受损被证明出现在多种 NCL 形式的不同实验模型中，并支持越来越多的证据表明自噬失调在 LSD 中常见。
KCTD7突变（与 NCL14 相关）的患者成纤维细胞自噬受损 。在 CLN1 疾病的 KO 小鼠模型中也检测到自噬受损，该疾病与突变的棕榈酰蛋白硫酯酶-1 (PPT1) 相关，PPT1 是一种催化 S-棕榈酰化蛋白脱酰化的溶酶体酶。这种缺陷与蛋白质 (Rab7) 的棕榈酰化受损有关，而该蛋白质对自噬体-溶酶体融合至关重要，因此导致自噬途径的降解功能受损。
7、氧化应激和线粒体机制
除了针对细胞死亡基本机制（例如细胞凋亡和自噬）的研究外，过去二十年中还从旨在更多地了解 NCL 细胞生理学以及可能的其他机制的研究中获得了大量数据。阻碍细胞活力，从而促进细胞死亡过程。
早期对氧化应激进行了研究，因为临床轶事观察也表明，在需要能量的情况下（例如发烧、全身麻醉），受影响儿童的总体健康状况会短暂恶化。
据报道，CLN1 成纤维细胞中 OxPhos 酶的活性受损，并且其在触发细胞凋亡级联中的推定作用已得到充分证实 。此外，在人成纤维细胞中描述了线粒体网状结构异常以及异常ROS产生。
线粒体机制的参与在神经变性（作为原发性或继发性事件）中并不奇怪，因为神经元高度依赖氧化代谢提供的能量。然而，这些发现强化了不同细胞区室（包括溶酶体和线粒体以及内质网）之间的串扰的最新证据，这些串扰似乎在 NCL 中受到不同的影响。更好地了解这种细胞内“对话”的分子关系可能会为特定 NCL 形式的靶向治疗提供线索。
8、免疫调节和炎症反应
与多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）一样，PPT-1 缺陷小鼠的神经纤维炎症变化非常显着，包括前细胞因子产生增加、炎症细胞募集、小胶质细胞激活。因此，炎症反应被认为是 NCL 疾病病理学的强大放大器。这些发现导致了一些使用选定的免疫调节药物的试验，这些药物减轻了受影响动物的神经系统症状，但如果在症状出现之前使用，效果会更佳。同样的理由导致了一项针对青少年 NCL 患者（CLN3 疾病）的临床试验，使用霉酚酸酯（一种用于治疗自身免疫性神经系统疾病的标签外免疫抑制剂）。该药物具有耐受性，但迄今为止没有证据表明对临床疾病进展有积极作用。
智力倒退、进行性失明和癫痫发作仍然是 NCL 的主要症状。NCL 是儿童期最常见的神经退行性疾病，也是全球儿童痴呆症的主要原因之一。他们病情进展，身体严重衰退，并早逝。婴儿和婴儿晚期发病的 NCL 显示疾病进展速度最快。大多数患者到第二个十年就卧床不起，死亡发生在第二个十年末至第三个十年初期。患有 CLN3 疾病的患者病程较慢。
大多数病例发病时的临床表现是认知衰退、共济失调、黑蒙和早期癫痫发作。在婴儿期和婴儿晚期 NCL 中，它们会在短时间内（6-24 个月）依次变得明显；痉挛会导致运动功能丧失，在症状出现后 5-8 年内所有日常生活活动都依赖护理人员。
癫痫发作、运动功能恶化（包括共济失调、运动障碍、痉挛）、认知能力下降、进行性失明和行为问题是婴儿期和儿童期发病的 NCL 的主要临床特征。临床标志物的识别及其与患者发病年龄的关系可能有助于推动针对特定 NCL 类型的诊断程序，该类型可以通过分子手段确认。这种方法反映了作者在儿童神经变性领域的临床经验。
1、癫痫和癫痫发作
癫痫对于几乎所有 NCL 形式都很常见。NCL 中可见多种癫痫发作类型。癫痫的严重程度（就发病年龄、癫痫症状学、癫痫负担和对抗癫痫药物的反应而言）并没有统一的说法。在婴儿期和婴儿晚期发作的 NCL 中，癫痫发作往往开始得更早，症状学也更加多样化。随着时间的推移，癫痫发作的频率往往会降低，但肌阵挛（自发性或诱发性）除外，肌阵挛仍然是疾病晚期唯一的阵发性表现。背景脑电图逐渐恶化，导致接近等电模式，这是进行性皮质萎缩和皮质电活动“发生器”退化的表现。
在极其罕见的先天性 NCL 中观察到与严重皮质和小脑萎缩相关的频繁围产期惊厥（甚至癫痫持续状态），这导致出生后第一周内死亡，并且通常与CTSD突变相关。
全身性癫痫发作，包括肌阵挛，在最早临床表现后 2 至 6 个月开始，是婴儿期 NCL（婴儿 CLN1 和 CLN10 疾病）的特征。在临床癫痫发作之前，可以检测到脑电图异常，随着时间的推移，这种异常会演变为一种特征模式，即“消失脑电图”，在 CLN1 疾病的晚期婴儿变异中也观察到 。
全身性运动性癫痫发作、失神和肌阵挛（包括阴性肌阵挛）是经典 CLN2 疾病中观察到的主要癫痫发作类型。它们也见于 CLN6、CLN7 和 CLN8 晚期婴儿变体。在这些形式中，癫痫发作可能在疾病发作时出现，或在 1-2 年内出现。脑电图的一个特征是阵发性棘波反应，这是由低频（1-3 Hz）间歇性光刺激引起的，在疾病早期阶段在 CLN2 和 CLN6（晚期婴儿变异）患者中观察到这种情况。
具有进行性特征的流行肌阵挛性癫痫是青少年晚期发病的CLN6 病及其等位成人 Kufs A 病的特征。两种形式均在发病时表现为进行性肌阵挛性癫痫，其频率和强度逐渐增加，并且双侧强直阵挛性癫痫发作的频率较低。绝大多数情况下都会出现低频（1-5 Hz）光阵发性反应。这种疾病的病程进展缓慢，由于持续的肌阵挛和进行性共济失调，患者在几年内就只能坐在轮椅上。与快速进展性痴呆相关的进行性肌阵挛癫痫也是显性遗传性 NCL（帕里病）的临床标志。
双侧强直阵挛性癫痫发作（即使是局灶性发作）和失神是 CLN3 疾病中最常见的癫痫发作类型，很少以出现症状的形式出现；肌阵挛的发生率低于其他 NCL 。
2、主要神经系统症状
2.1 运动能力丧失：
共济失调、虚弱、获得性运动能力丧失和痉挛是 NCL 患者最常见的运动症状。其后果是丧失运动自主性并增加对护理人员的依赖。在以前运动发育正常的儿童中，运动障碍的体征和症状变得明显。
共济失调：是 CLN2、CLN7、CLN8 疾病以及较罕见的 CLN1 疾病晚期婴儿变体（其发病年龄在 2 至 5 岁之间）最常见的临床症状。在 CLN6 疾病中也很明显，但发病时间为 1-2 年之后。NCL 中的共济失调继发于脊髓小脑受累。小脑深部核团的浦肯野细胞和神经元受到严重影响并过早死亡。小脑萎缩是一种早期神经放射学体征，先于皮质沟和侧脑室扩大。有时，“共济失调”一词是不正确的，儿童表现出的短暂运动不稳定应被视为“负性肌阵挛”的临床表现，这种情况通常以这些形式出现。
由于运动皮层和运动核神经元的参与导致皮质下降连接受损，可能会出现影响四肢、眼部肌肉（斜视）和吞咽肌（吞咽困难）的运动无力。运动通路进行性退化之后会出现痉挛，这代表疾病的进一步进展。不同形式的巴顿病步态表型的变化最近被认为是“疾病进展的标志”。
皮质神经元的逐渐参与也会导致运动技能、运动主动性、运动计划和策略的逐渐丧失，这些代表了运动功能的“认知基础”。同样的过程也会导致痴呆症。在所有 NCL 形式中均观察到运动功能下降，导致独立行走丧失，随后丧失所有自主运动和姿势控制，下降速度取决于 NCL 类型。患有婴儿期和晚期婴儿期 NCL 类型的儿童在 6-12 岁时开始依赖轮椅（根据形式的严重程度），然后“卧床不起”（晚期婴儿期形式的青少年早期、第二个十年中的早期和中期CLN3 患者）。
锥体外系症状：例如震颤和强直，与 CLN3 疾病尤其相关。他们对可用的治疗有反应，例如抗胆碱能药物、多巴胺。肌张力障碍和舞蹈病可以在 NCL 病程的不同阶段被识别 。这些临床表现背后的基底神经节结构和/或神经元连接在 NCL 中相对较少的原因是一个需要进一步研究的问题。
2.2 认知能力下降和语言发展受损
认知能力下降：是 NCL 的标志。在年幼的儿童中，与学校学习相关的认知能力的丧失很快就会发生，而在“青少年”患者中观察到的疾病演变速度相对较慢，使他们能够经常上主流学校，同时继续学习新的事实和技能到青少年时期。从这个角度来看，应该考虑两个主要问题，以进一步区分早发性 NCL 和青少年形式。
认知能力下降是一个两阶段问题。在疾病早期，儿童的发育轨迹减慢，他们获得新知识的速度比同龄人慢，但在专业人士开始担心之前，他们通常会在一段时间内保持在正常范围内。他们继续进入平台期，然后开始失去他们在生命的最初几个月和/或几年中获得的认知能力。这通常是触发诊断调查的时间。然而，在 CLN2 疾病中，许多儿童在很早的阶段就表现出认知技能获得的延迟，并且他们的特征是不均匀的，与运动技能相比，表达语言领域的延迟更为明显。近年来已有报道，这对于推动早期诊断非常重要。镍等人。报道称，大约 40% 的 CLN2 患者群体早期就出现语言习得延迟。它提高了将语言发育迟缓视为早期预警信号的可能性，从而对此类儿童进行仔细的临床检查，以便发现任何其他相关特征，从而证明包括基因筛查在内的更深入的诊断检查是合理的。受影响儿童的非典型早期发育特征也可能提供一些关于语言发展的分子基础以及参与这种复杂功能发展的细胞途径可能发挥的作用的一些线索。目前尚无针对 NCL 婴儿晚期变异的研究，但人们很容易假设至少在某些 NCL 类型（例如 CLN7 和 CLN8 疾病）中存在类似的发现。CLN2 疾病儿童的语言发育迟缓似乎与任何特定的 CLN2 基因型无关。
不同的临床问题都与CLN3疾病的认知能力下降有关，这可以被认为是黑蒙性白痴的原型。疾病进展速度通常较慢，儿童可以上学，并有智力、视觉和有时行为困难的支持。迄今为止，没有证据表明生命早期和视力障碍发生之前发育状况不均匀。神经心理功能的得分往往与正常发展的同龄人不同，反映出未能取得预期的成就，但他们的认知能力在青春期中期显着下降，大约与神经系统快速衰退同时发生 。
2.3 行为问题
发病时的行为问题是 CLN3 和 CLN5 疾病的特征，在较小程度上是非典型 CLN2 疾病的特征，这三种 NCL 的首发症状出现在学龄儿童中。疾病自然史已得到充分描述和区分，这些疾病是由三种不同核基因的突变引起的，这些基因的产物具有不同的功能并位于不同的细胞区室中。
CLN3 疾病一般在青少年（学龄期）发病，伴有视力障碍和行为问题，随后出现认知能力下降。随后出现运动障碍和癫痫。行为问题包括：焦虑、情绪低落、攻击行为爆发和精神病表现。这些症状在疾病发作后的最初几年往往保持稳定甚至恶化，然后随着疾病的进展以及功能和认知能力的丧失而变得不那么明显。行为问题对那些预计病程缓慢、生存期较长的患者（及其家人和护理人员）的生活质量构成重大挑战 ，而且似乎与基因型无关。这种疾病的演变比其他形式慢得多，死亡可能发生在四十岁甚至六十岁，除非心脏受累导致过早死亡。存在相关的表型同质性（可能与在绝大多数情况下观察到的常见突变有关）。据报道，存在一些性别差异，女性患者表现出更严重的临床病程。
行为表现和语言障碍是学龄前发病的晚期婴儿“变种”CLN5 疾病的早期临床表现。发病后 3-4 年出现癫痫发作和视力障碍，随后出现进行性运动障碍并伴有痉挛，并在 11-12 岁时丧失行走能力。预计生存期约为发病后 15-20 年。在这种疾病中，有一些证据表明表型变异（就神经功能衰退和存活的速度而言）与突变的严重程度有关。
在南美的一个大型非典型 CLN2 疾病儿童队列中也报告了发病时的行为障碍（以及癫痫发作和语言异常）。
2.4 失明
进行性视力障碍是儿童期发病的 NCL 的典型症状之一。它影响所有形式，并且在大多数情况下，它作为早期临床症状之一出现。视网膜结构、视觉通路和视觉皮层受到影响。神经节神经元和受体细胞（视锥细胞和视杆细胞）都参与其中。ERG 可显示受损的视网膜反应。光学计算机断层扫描可以监测进行性视网膜变性。大多数已发表的证据涉及 CLN3 和 CLN2 疾病 ，较少涉及 CLN1 疾病 。CLN7 疾病中描述了一系列视网膜紊乱，并且与突变的严重程度相关 。CLN3 疾病中黄斑病变是否先于认知障碍，或者视力障碍和轻度认知障碍是否大约在同一时间发生仍然是讨论的主题。MFSD8 基因的双等位基因变异可能与孤立性青少年黄斑病相关，并演变成慢性进展性脑病，且病程迁延。相反，CLN5 和 CLN6 疾病可能会出现晚期视力障碍，甚至视觉功能长期保留 。值得注意的是，在等位基因 Kufs A 疾病中，视网膜不受影响且视力正常。最近，已发现患有孤立性视网膜变性（包括色素性视网膜炎）的患者携带双等位基因 CLN3 和 CLN10 致病性变异 。
旨在使用玻璃体内基因或酶疗法预防动物模型中视网膜变性的治疗试验正在进行中。这些方法代表了适合转化为 NCL 患者的强大治疗系统。一个主要问题是中枢神经系统病理学对功能性视力的影响，这不太可能通过仅视网膜方法来纠正。
2.5 睡眠障碍
睡眠障碍在所有 NCL 类型中都很常见。最近的两篇共识论文，概述了睡眠管理的重要性。睡眠质量差和睡眠模式紊乱将通过癫痫控制和行为恶化，直接和间接地对受影响儿童及其家人的生活质量产生不利影响。鉴于褪黑激素等常用医疗干预措施缺乏持续的益处，因此有必要采取支持性措施（例如暂托护理）和行为策略（例如睡眠卫生）。通常开的抗癫痫药物可能有助于入睡，但副作用（例如早晨嗜睡）会损害睡眠的恢复功能。
3、非典型案例
多年来人们已经知道表型异质性是遗传性疾病（包括NCL）的一个特征，并且一些患者被认为是非典型病例。临床变异的起源通常归因于患者的遗传背景以及突变的严重程度。最近，不相关基因的多态性或突变被认为是基因表达的修饰因子，突变基因和修饰因子之间的相互作用可能导致临床变异和观察到的表型异质性。此外，非遗传混杂因素也可能影响临床表型。
一名患有先天性 CLN5 疾病的儿童（通常表现为婴儿晚期发病，发病后疾病进展相对缓慢）描述了一个“非典型病例”：他是 CLN5 复合杂合子，并且还携带POLG1的不完全渗透变异，POLG1 是编码线粒体聚合酶的核基因。没有证据表明共同遗传的POLG1变体如何增强CLN5突变的假定致病作用。然而，溶酶体和线粒体区室之间的相互作用可能受到牵连，进一步影响因致病性CLN5突变的存在而阻碍的细胞的生理学和活力。
另一个非典型病例与CTSD相关，通常与先天性或晚期婴儿 NCL (CLN10) 相关。在一名患有青少年共济失调相关色素性视网膜病变和认知能力下降的患者中，肌肉活检后角萎缩纤维中出现颗粒状嗜锇沉积物（CLN1、CLN4 和 CLN10 疾病的超微结构标志物），从而得出了最终诊断。与CLN2 / TPP1突变相关的异常表型以及残留的白细胞酶活性引发了表型异质性问题，无论突变的严重程度如何。
在一名从青春期开始患有共济失调的成年女性中发现了普遍的脊髓小脑受累。她在CLN2 / TPP1 ( 112 )中携带错义和剪接位点变体。据报道，三个兄弟姐妹中出现了一种青少年时期发病、进行性和长期的认知衰退，伴有肌阵挛、肌张力障碍、运动迟缓和共济失调，并与CLN2/TPP1的复合杂合性相关，导致终止密码子形成和氨基酸取代 。
从这些“非典型案例”中可以明显看出，考虑到我们每个人遗传的独特遗传背景，突变基因的检测代表了探索最终导致表型表达的复杂机制的起点。提高我们在“个性化医疗”领域的知识将有助于防止使用传统和新型替代疗法时可能出现的意外和潜在严重的不良事件。
4、心脏受累
NCL 被视为 LSD。然而，它们并没有表现出许多 LSD 所特有的多器官受累特征，并且它们主要影响中枢神经系统。在一些患有 CLN3 疾病的患者中观察到进行性心脏受累，伴有复极障碍、心室肥厚和窦房结功能障碍。心脏起搏器植入术已在少数患者中用于改善晕厥和极度心动过缓的症状，但尚未广泛使用。建议对 16-18 岁及以上的年轻人进行 24 小时心电图记录进行年度监测。心肌壁沿着脂色素和细胞体沉积的退行性变化可以通过组织学检测。
CLN2 疾病[进行性传导缺陷] 和肥厚型心肌病在 CLN10 疾病患者中被描述。
四、NCL神经元蜡样脂褐质沉积症的临床诊断
1、筛选
通常，青少年发病的NCL的最初症状是视力快速丧失，随后出现癫痫、共济失调和精神症状。对于出现此类特征性临床特征或在临床高度怀疑的情况下出现回忆症状（阳性家族史、异常体检发现）的患者，应启动诊断测试。
随着对NCL的遗传学和生化理解的进步，可以使用 DNA 测试来检测常见疾病等位基因，从而实现侵入性更小、更有效的诊断方法。全球大约 80% 的受影响个体是 1.02-kb CLN3 突变的纯合子，而剩下的 20% 几乎全部是 1.02-kb 缺失和另一种错义或无义致病突变的复合杂合子。通过使用基于单引物延伸的 DNA“小测序”测试来检测 1.02 kb 缺失，可以相当快速地进行测试。检测其他不太常见的突变变体需要核苷酸测序。DNA 样本可以从口腔拭子中获取。
NCL患者的脑部影像学检查可能显示出不同程度的大脑和小脑萎缩，通常在 10 岁后明显，以及在没有皮质受累的情况下出现双侧轻度视神经和视束萎缩。此外，在 T2 加权图像上，丘脑可能出现异常低的信号强度，而脑室周围白质可能出现异常高的信号强度。
2、眼科检查结果
如前所述，眼科表现（视力丧失、夜盲症、畏光以及周边视觉和色觉丧失）是 JNCL Batten 病的常见症状。诊断检查是根据患者的表现启动的，然而，除了基因测序、电子和光学显微镜测试之外，其他几种眼科成像方式也可用于通过特征性发现来确认诊断。这些模式包括：光学相干断层扫描 (OCT)、眼底自发荧光、视网膜电图 (ERG) 和脑成像（CT 或 MRI）。
视网膜电图ERG:在进行 视网膜电图检查时， 使用专门的隐形眼镜来测量眼睛产生的电信号。通过这种方式，可以研究眼睛对视觉变化的反应。
《英国眼科杂志》上发表的一项研究 表明，患有巴顿病的儿童在视网膜电图上表现出关键的异常，这些差异有助于在其他症状（例如癫痫发作和发育退化的证据）出现之前进行早期诊断。该研究评估了 9 名年龄在 4 至 8 岁之间的视力丧失患者，但尚未被诊断出患有巴顿病。
自发荧光成像：自发荧光成像或眼底自发荧光 (FAF) 也可以提供眼睛健康状况的指示。它可以用来估计眼睛各层的厚度，随着巴顿病的进展，眼睛的厚度会恶化。
一项研究使用 FAF 检查了 9 名巴顿患者的眼睛。在疾病的早期阶段观察到荧光水平增加，随着疾病的进展，荧光水平由于视网膜萎缩而下降。
光学相干断层扫描(OCT) ：使用光学显微镜来创建眼睛不同层的图像。对于此测试，当 OCT 机器用光扫描眼睛时，头部受到支撑。
OCT 还可用于识别退化，因为眼层的厚度有助于检测萎缩的发生。
发表在《视网膜病例和简要报告》上的一项针对两名 7 岁女孩的案例研究证明了 OCT 在诊断青少年巴顿病方面的有效性。两个女孩都有相似的异常情况，与她们特定的、不同的致病基因突变无关。测试结果显示，检测光（光感受器）所需的细胞层发生了严重退化，并认为该测试可用于早期诊断青少年巴顿病。
研究还表明，OCT 可能是比 FAF 更好的测试，因为用于 FAF 的强光可能会让儿童难以忍受。
通常视力丧失开始于 6.4-6.6 岁，患者在 5.5 至 8.5 岁时就诊于眼科医生。随后 1-9 年内出现神经系统特征（癫痫发作频率增加以及认知和运动功能逐渐恶化）。
孩子可能倾向于保持眼睛向上并使用下部周边视野来观看。
眼部特征包括：旋转性眼球震颤、古怪的观看/俯瞰、正常至重度色素性视网膜病变，伴有视盘苍白、小动脉衰减、周围色素沉着并伴有骨针形成、黄斑斑点或典型的牛眼黄斑病
OCT 可以显示视网膜中央层、外层和内层厚度的减少。在内视网膜层中可以观察到均匀的反射率。视网膜色素上皮可能含有高反射颗粒。此外，视网膜内层的光学反射率可能显得异常均匀，并且神经纤维后面和内界膜水平可能存在反射率变化。这种形态与引起 JNCL 的 CLN3 突变类型无关。眼底自发荧光水平成像显示中央凹相对较暗，自发荧光正常或弥漫性低于正常。
目前，ERG 可以表现出显着的振幅损失，特别是在暗视条件下。与 a 波振幅相比，b 波振幅通常有更大且更早发生的损失，导致单次闪光明视 ERG 中的 b:a 比率显着降低。这种带有相对保留的 a 波的电负性配置表明视网膜内层的主要病变，并且与 CLN3 基因产物的视网膜内定位一致。由于严重的黄斑功能障碍，模式 ERG 通常无法检测到。详情参见：引起患者视力丧失、癫痫、痴呆的NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：Batten巴顿病CLN3与最新疗法展望
3、血液检查
是一种常见的诊断工具，用于识别某些类型的巴顿病中形状异常的淋巴细胞。血液检查是一种微创、低成本、快速筛查NCL的方法。血液检测结果应通过基因检测来确认。
NCL是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症。溶酶体是细胞内的隔室，可降解不再需要的物质。溶酶体无法按预期降解废物，如巴顿病，导致 脂褐素（脂肪颗粒物质）在细胞内积聚。这可能导致细胞内形成异常且独特的液泡、孔洞或空腔。
通过分析白细胞或淋巴细胞，可以通过血液测试轻松检测到这些空泡的存在。血液检测是一种常见的诊断工具，用于识别幼年巴顿病（也称为CLN3 病）中的空泡淋巴细胞。
异常形状的淋巴细胞也见于其他一些类型的NCL。
血液测试的第一步是制作血膜：一滴血在载玻片上铺成薄层并风干。然后在光学显微镜下观察载玻片。用这种方法可以很容易地检测到大液泡。
为了进行更详细的分析，或者在不确定是否存在异常形状淋巴细胞的情况下，可以使用电子显微镜进一步分析血样。电子显微镜具有非常高分辨率，可以识别小至 1 nm 的结构。（毛囊的直径约为该尺寸的 100,000 倍。）
不同类型的巴顿病与特定的淋巴细胞形态相关：例如，幼年巴顿病的特点是在高比例的淋巴细胞中看到多个、大且粗的空泡。在电子显微镜下，还可以识别指纹状结构。这些也见于婴儿晚期 Batten 病 或 CLN2 病。然而，婴儿晚期巴顿病的淋巴细胞不含有空泡。
据报道，晚期婴儿NCL患者出现曲线体。具有这种 Batten 类型和CLN7基因突变的患者也可以通过形成指纹状结构的独特而致密的脂褐质（脂肪颗粒物质）来识别。
所谓的颗粒状嗜锇沉积物是一种异常物质聚集，通常见于婴儿NCL（ 也称为CLN1 病）患者的淋巴细胞中。
血液检查是一种微创、低成本、快速筛查NCL的方法。血液检测中出现假阳性结果的情况也非常罕见。
在NCL的早期阶段，形状异常的淋巴细胞数量可能很少。为了减少假阴性诊断（对实际患有巴顿病的患者的阴性结果）的可能性，应分析多份血涂片，而只需要一份血样。
尽管血液检查是检测某些类型的NCL的可靠工具，但尚未报告所有形式的淋巴细胞形状异常。因此，血液检测的结果应该通过基因检测来确认，这也将确定该疾病的潜在遗传原因。可以使用用于血液测试的相同血液样本进行基因遗传分析。
4、大脑测试的类型
NCL的特点是脑萎缩和癫痫发作，这些症状与脑细胞之间过度且不受控制的电信号有关。成像和其他测试可以通过测量大脑结构或活动的变化来检测这些疾病特征。这些包括计算机断层扫描、磁共振成像和脑电图。
计算机断层扫描 (CT)：是一种使用 X 射线的成像技术。一束窄 X 射线从不同角度照射到患者的大脑。该机器连接到计算机以生成横截面图像（例如切片），然后将这些图像堆叠在一起形成三维图片。在NCL中，CT 用于检测大脑区域的萎缩情况。
在婴儿NCL中，与健康人相比，大脑的白质（包含神经纤维的深层大脑区域）密度较低且减少。大脑和脊髓中的灰质由 细胞组成，非常薄。两种类型的大脑物质和小脑（大脑后部控制协调和肌肉活动的一个小区域）都发现了萎缩。连接大脑和脊髓的脑干非常狭窄。
在 CT 扫描中还可以看到这些患者的脑室或空腔变大和扩张（变宽）。
CT 检查结果通常与疾病症状相关，并且大脑异常随着疾病进展而更加明显。
对于 9 岁以下的患者，CT 扫描通常无法检测到青少年巴顿病的迹象。在 9 岁及以上的患者中，萎缩主要发生在外脑区域。神经功能衰退通常与明显的萎缩程度相关。
磁共振成像 (MRI)：是一种不使用潜在有害辐射的技术。它借助磁场创建图像。
婴儿、晚期婴儿和青少年NCL患者的不同脑区萎缩可以通过 MRI 检测到。然而，10 岁以下患有青少年NCL的儿童无法检测到萎缩。
在青少年患者中，了解致病基因的一个或两个拷贝是否存在突变非常重要。与两个基因拷贝都突变的患者相比，MRI 检测到的萎缩在具有一个突变基因的患者中不太明显，并且可能是疾病持续时间和进展的一种不太有效的衡量标准。
脑电图（EEG）： 测量大脑的电活动。癫痫发作会导致脑电图模式异常，这在所有形式的巴顿病中都很明显。
大脑变化测试与其他诊断测试一起可以帮助患者诊断疾病。然而，基因测试对于确认诊断是必要的。这些测试还可以帮助确定疾病进展。
由于 CT 扫描和 MRI 无法检测到 9 岁以下青少年患者的萎缩情况，因此不适合作为该疾病类型的诊断辅助手段。青少年患者的症状通常在 5 至 10 岁的儿童中变得明显。
5、组织活检
组织活检是从患者身上取出一小块组织的小手术。在显微镜下检查以检查已知的异常情况，或用于其他测试。
最常见的活检类型是皮肤活检。这很可能是通过打孔活检来完成的，这是一种通过所有相关皮肤层获取一小部分的方法。在开始手术之前会使用局部麻醉剂。然后将小圆形刀片插入皮肤并旋转以去除小圆柱形皮肤样本。
如果活检结果不确定，则可以进行肌肉或神经活检。这涉及使用插入皮下和组织中的手术工具来切割和去除一小块组织。
历史上，直肠活检用于诊断NCL。但现在很少使用它，因为它具有相当大的侵入性，现代酶和基因测试已在很大程度上取代了它。
首先在显微镜下检查组织活检。这可以揭示积累的脂褐素，被识别为存在于细胞内空腔中的绿黄色色素形状。它们呈现出独特的指纹或半月形状。
这些结果可以确认患者是否患有NCL病，但如果这些结构不存在，则不能确认阴性诊断。还需要进行其他测试，例如遗传分析或酶测定，这些也可用于确定患者的类型。
组织活检也可用于酶测定。可以在实验室中培养来自皮肤活检的成纤维细胞（一种皮肤细胞），并可以测量受影响蛋白质的水平和功能。
该样本还可用于获取 DNA 进行基因测试，以检查已知与巴顿病相关的基因之一是否存在突变。
6、尿液检查
NCL患者有时需要进行尿液检查以帮助医生诊断他们的病情。虽然疾病只能通过基因检测来确诊，但许多研究表明，检测尿液中是否存在一种被称为多醇的物质可能有助于帮助诊断。
肾脏是负责清除体内废物的器官。他们通过产生尿液来做到这一点。尿液样本可以提供有关一个人整体健康状况的许多线索。
尿液检查的类型：尿液可通过多种方式进行评估。首先，记录样品中的整体颜色和/或气泡的存在。颜色的变化，例如发红或过多的泡沫，可能分别表明存在血液和过量蛋白质，这两种情况都是异常的。
其次，可以进行尿液试纸检查。这涉及将经过化学处理的纸棒浸入尿液中。如果存在任何异常，例如血液成分，棒可能会变色。医生将变化与标准图表进行比较来解释。
尿液样本可能还需要送往实验室进行更深入的检测。根据疑似疾病，科学家可能需要在显微镜下检查，以检查是否存在红细胞或白细胞或细菌。
法布里病和庞贝病等涉及化合物异常积累的疾病可能会导致其中一些物质出现在尿液中。因此，这些情况可以通过尿液测试来检测。值得注意的是，这些尿液检查非常具体，除非医生强烈怀疑这些疾病，否则不会常规进行。
NCL病的尿液检查：
虽然NCL病 只能通过基因检测来确诊，但许多研究表明， 检测尿液中一种被称为多醇的物质可能有助于帮助诊断。
多醇是一种分子，本身被认为是脂质；它通常存在于细胞膜之间。在NCL病患者的大脑中也发现了高浓度的这种物质。
其他物质，例如 ATP 合酶的亚基，在患者的尿液中也被发现升高。ATP 合酶 产生 ATP，这是一种使所有细胞发挥功能的能量储存分子。
7、酶测定
在婴儿NCL中， PPT1 基因的突变会导致一种称为棕榈酰蛋白硫酯酶 1 (PPT1) 的酶产生错误或根本无法产生。这种酶在称为溶酶体的细胞区室中具有活性，溶酶体有时被称为细胞的“垃圾收集器”。溶酶体消化并回收不同类型的细胞废物。PPT1 可以去除某些蛋白质中的脂肪，从而有助于分解它们。PPT1 还被认为参与许多其他细胞功能。
PPT1基因突变会导致细胞内 PPT1 酶活性降低或无活性。
在婴儿NCL晚期， TPP1基因突变 会导致一种名为三肽基肽酶 1 (TPP1) 的酶产生错误或根本无法产生。这种酶也存在于溶酶体中。TPP1 将蛋白质片段分解成各自的构建块，称为氨基酸。TPP1基因突变会导致细胞中 TPP1 酶活性降低或无活性。
酶测定：是一种生化测试，其中测量（测定）特定酶的活性。与对照样本相比，该测试的结果可以估计疾病的严重程度以及进展的速度。在婴儿期和晚期婴儿NCL中，没有 TPP1 或 PPT1 酶活性的患者似乎进展得更快，而那些具有未完全失活酶的突变的患者似乎进展得更慢。
酶测定方法：需要从患者身上提取少量血液或组织样本来测试酶活性。组织样本通常是 从手臂或腿部获得的皮肤活检。首先使用局部麻醉剂进行治疗，然后将针或金属冲头插入组织中以收集一小块皮肤。
活检过程非常快，通常不到 15 分钟。康复情况取决于活检的方式，但患者通常会在几天内完全康复。活检会留下小疤痕。
收集后，皮肤或血液样本将被送往诊断实验室进行酶活性测试。首先，从样品中分离出一种称为成纤维细胞的特定类型的细胞。成纤维细胞是 巴顿病中许多其他组织的代表。
如果存在的话，包括TPP1和PPT1的酶被分离，并提供特殊的底物， 一旦被酶作用，该底物就会发出荧光。（底物是酶作用的任何物质）。荧光的增加与患者样本中酶的活性有关
8、基因检测
确认NCL诊断的唯一可靠方法是通过基因检测。为了进行基因测试，需要从血液样本中纯化患者的 DNA。当怀疑巴顿病时，家庭可能会接受遗传咨询，以讨论该病的可能性并帮助解释基因测试的结果。详情参见：基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
NCL的遗传学：大部分NCL是一种常染色体隐性遗传病，这意味着患者必须拥有两个致病基因拷贝，每个拷贝从父母双方遗传一个拷贝，才能患上这种疾病。只有一份致病基因拷贝的人不会患上这种疾病，但可以将其遗传给他们的孩子。如果父母双方各有一份致病基因，他们的孩子有四分之一的机会患上巴顿病，二分之一的机会成为携带者（像他们的父母一样），以及一分之一的机会成为携带者（像他们的父母一样）。既不成为携带者也不发展疾病的机会。
基因检测：NCL经常被误诊，尤其是在早期阶段。许多早期症状可能很微妙，例如笨拙或性格改变。诊断的唯一可靠方法是通过基因检测。
为了对NCL（或其他遗传病）进行基因检测，需要从血液样本中纯化患者的 DNA。然后对 DNA 进行测序——确定基因的准确 DNA 序列。
基因筛查现在变得更快、更准确且更便宜。一种名为“ TaGSCAN ”（靶向基因测序和定制分析）的新筛查已经过临床验证，可识别 750 种罕见疾病，包括不同类型的NCL。该测试的成本与对单个基因进行测序的成本大致相同，因为它同时对许多基因进行测序。
9、诊断算法
旨在为调查可能患有NCL的人提供合理的逻辑方法。算法 A 适用于首先出现的临床特征是视力障碍且主要鉴别诊断是具有典型或非典型超微结构特征的青少年发病 NCL以及变异型晚期婴儿NCL的情况。算法 B 适用于1至7岁之间出现其他神经系统问题的病例。在芬兰，最常遇到的诊断是婴儿期和变异型晚期婴儿NCL，在欧洲其他国家，最常见的诊断是经典型和变异型晚期婴儿 NCL。这里不考虑由CLN8特异性突变引起的北方癫痫、青少年和成人发病的NCL以及先天性 NCL 的诊断。另一种算法也适用于1至7岁之间出现其他神经系统问题的病例。
五、NCL神经元蜡样脂褐质沉积症的疾病护理姑息疗法
在过去的二十年中，无论突变的严重程度如何，许多 NCL 形式的患者的总体生存期都较长。这些发现可能在很大程度上归因于家庭护理支持工具的可用性的提高，这些工具保证了适当的喂养（例如经皮胃造口术）、呼吸支持以及皮肤质量和一般护理的改善（例如预防褥疮），新的抗癫痫药物的供应，以及护理人员提供护理的意识整体提高，以延长受影响者的生命长度和质量。（本文仅作为疾病内容分享，治疗请遵医嘱，请勿自行用药）
NCL 的专门姑息治疗：由于多种症状复合体和受影响的身体系统，NCL 疾病的姑息治疗是一个重大挑战。此外，治疗很困难，因为大多数患者有严重的视力障碍，可能无法与护理人员进行口头交流。可用的治疗主要是姑息性的，这意味着它们的目的是改善患者的生活质量并减缓症状的恶化。NCL对于患者及其护理人员来说都是一个挑战。治疗、饮食和生活方式的改变以及支持团体可以帮助维持更高的生活质量。
1、癫痫
在大多数情况下具有治疗抵抗性。进行性脑退化会导致药物有效性的改变和意想不到的毒性。因此，治疗NCL癫痫发作应遵循以下规则：
完全不发作或脑电图 (EEG) 正常化都不是现实的治疗目标。
NCL中的脑电图主要用于监测。应根据临床症状调整治疗。
使用两种以上的抗惊厥药治疗可能会导致副作用增加，而不是减少癫痫发作。
一些抗惊厥药物推荐用于 NCL 患者（丙戊酸钠和拉莫三嗪），其他抗惊厥药物可能对病程产生负面影响，应避免使用（卡马西平、苯妥英钠、氨己烯酸）。
仅使用尽可能多且尽可能少的药物。
抗惊厥药：
抗惊厥药是一组常用于治疗癫痫发作的药物，可用于控制巴顿病的癫痫发作。不同类别的抗惊厥药通过不同的机制发挥作用。根据患者癫痫发作的类型，可以使用不同的抗惊厥药。许多巴顿病患者在患病过程中会服用不止一种抗惊厥药。
1.1 Cerebyx （磷苯妥英）
是一种注射药物，用于帮助控制全身强直阵挛性癫痫持续状态癫痫发作以及预防和治疗脑外科手术期间发生的癫痫发作。
Cerebyx从出生起就可以使用，没有年龄限制。
Cerebyx 的工作原理：神经元或脑细胞通过电信号相互通信。神经元表面的钠通道参与信号传输。 巴顿病患者会经历不同类型的癫痫发作，包括癫痫持续状态，其中神经元不受控制地发送电信号。
Cerebyx作用于钠通道，使其保持开放，从而延长神经元激活后的非活动状态。这减少了导致癫痫发作的神经元失控放电。
Cerebyx 正在进行临床试验：正在进行的 3 期临床试验 ( NCT01870024 ) 旨在比较 Cerebyx 联合Klonopin（氯硝西泮）以及 Klonopin 加Ativan（劳拉西泮）在阻止全身性癫痫持续状态方面的有效性。
另一项 3 期临床试验 ( NCT01960075 ) 旨在比较 Cerebyx、 Keppra（左乙拉西坦）和丙戊酸在阻止苯二氮卓治疗难治性癫痫持续状态方面的有效性。
附加信息：
Cerebyx 的抗癫痫作用不是立竿见影的，因此通常与其他抗惊厥药联合使用以阻止癫痫发作。当苯二氮卓类药物无法控制癫痫持续状态时，临床医生通常会使用Cerebyx。
Cerebyx 是一种注射制剂，当无法口服苯妥英时，可以短期使用它作为口服苯妥英的替代品。苯妥英是一种抗惊厥药，每天服用可减少癫痫发作的频率。Cerebyx 的活性成分磷苯妥英是苯妥英的前药，一旦进入体内就会转化为苯妥英。苯妥英也可作为注射制剂使用，但首选 Cerebyx，因为它是水溶性的并且可以更快地输注。
快速服用 Cerebyx 会增加不良心血管反应的风险。为避免混淆，剂量以苯妥英钠当量 (PE) 表示。成人最大剂量为每分钟 150 毫克 PE，儿童每分钟每公斤体重 2 毫克 PE（或每分钟 150 毫克 PE，以较慢者为准）。
1.2 地西泮
在紧急情况下用于治疗长时间癫痫发作。该药物以 Valium 品牌的片剂销售，用于治疗焦虑症、酒精戒断症状和肌肉痉挛。直肠地西泮与 Diastat 一样，可用于治疗NCL病引起的长期癫痫发作。
地西泮的作用原理： NCL 是由基因突变引起的，这些基因包含产生参与处理和清除细胞废物的蛋白质所需的信息。这些突变导致称为脂褐质的细胞废物在细胞中积聚，导致神经变性并引起严重的癫痫发作。
地西泮是苯二氮卓类药物的一种，是与神经系统中特定受体结合的化学物质家族。虽然地西泮的确切作用机制尚不清楚，但人们认为它是通过增强抑制性神经递质或称为γ-氨基丁酸(GABA) 的细胞信号分子的作用来发挥作用的。GABA 的作用是降低神经细胞的兴奋性，实际上是“调低”神经信号。
地西泮作用于通常结合GABA的受体 ，与称为苯二氮卓别构调节位点的区域结合。通过这种方式，地西泮使 GABA 受体对 GABA 的含量更加敏感。GABA 像往常一样与其受体结合，并比平常更多地调节神经信号传导，从而降低癫痫发作的严重程度，有望达到癫痫发作结束的程度。
直肠使用地西泮：大多数癫痫发作都是短暂的，最多只持续几分钟。持续超过五分钟的癫痫发作，或患者在两次癫痫发作之间没有恢复意识的连续性癫痫发作，称为癫痫持续状态，被视为医疗紧急情况，可能导致脑损伤或身体伤害。
对于长时间癫痫发作，医生可能会开静脉注射或直肠注射地西泮。对于幼儿，医生可能更喜欢使用直肠给药。 为了进行直肠地西泮给药，将无针注射器充满地西泮溶液或凝胶，并小心地插入直肠，从而使药物快速吸收。
地西泮的副作用：地西泮可能会引起副作用，包括嗜睡、头晕、头痛、胃痛或胃部不适
1.3 Keppra（左乙拉西坦）：
是一种口服抗惊厥药，可用于预防NCL患者癫痫发作。它通常是用于控制青少年NCL患者癫痫发作的第一种药物。Keppra 无法阻止已经开始的癫痫发作。
Keppra 的工作原理：在正常情况下，大脑通过发射电脉冲的神经细胞将信息从一个区域传递到另一个区域。当大脑电活动突然快速增加时，就会发生癫痫发作。
Keppra 到底如何预防癫痫发作尚不完全清楚，但人们认为它可能通过防止神经细胞变得过度活跃来“镇静大脑”，并且在不影响正常电脉冲的情况下做到这一点。
Keppra 正在进行临床试验：目前还没有临床试验评估 Keppra 对NCL病患者的有效性。然而，该药经常用于治疗患有这种疾病的人可能出现的部分性癫痫发作。这些类型的癫痫发作始于大脑的一侧，可引起运动症状，例如一侧肢体抽搐，或非运动症状，例如视力、嗅觉和听力的变化。
欧洲左乙拉西坦研究组进行的一项双盲、安慰剂对照研究评估了 Keppra 在治疗难治性部分性癫痫发作方面的安全性和有效性。
研究发现，除了现有的抗惊厥药外，服用 Keppra 后癫痫发作频率降低的患者，当逐渐从同时服用两种药物转为仅服用 Keppra（每次 1,500 毫克，每天两次）时，能够维持良好的癫痫发作控制。
一项多中心、双盲、随机安慰剂对照临床试验 ( NCT00175890 ) 发现，Keppra作为一种附加疗法，对 1 个月至不到 4 岁的部分性癫痫发作儿童有效。Keppra 能够将癫痫发作频率降低 43.6%，而安慰剂组则降低 7.1%。Keppra 的耐受性良好，最常见的副作用是嗜睡和烦躁。
一项针对 231 名癫痫儿童的回顾性研究 发现，Keppra 能够将 65% 的参与者的癫痫发作率减少 90% 以上。大约 17% 的患者报告了副作用，包括烦躁、多动、嗜睡、烦躁和行为障碍。研究人员指出，虽然这项研究证实了 Keppra 作为不同类型癫痫发作和/或癫痫综合征的初始单一疗法的有效性，但他们强调，对于患有特定癫痫综合征的儿童，需要进行更多试验。
更多详细信息：Keppra经美国食品和药物管理局 (FDA)批准用于治疗成人和四岁及以上儿童的部分性癫痫发作。它还可用于治疗12 岁及以上患者的肌阵挛癫痫发作，以及治疗成人和 6 岁及以上儿童的全身强直阵挛癫痫发作。
与任何其他抗惊厥药一样，即使患者没有出现癫痫发作， Keppra也应持续服用，不得漏服一剂。不应突然停止；它应该逐渐减少。
Keppra最常见的副作用包括虚弱、困倦、嗜睡和感染风险增加。儿童可能更容易遭受意外伤害、敌意和烦躁。虽然这些副作用随时可能发生，但更有可能在治疗的第一个月内发生。
有些人在开始服用这种药物时可能会产生自杀念头。了解情绪变化并告知主治医生患者是否有精神疾病史非常重要。
1.4 Klonopin（氯硝西泮）：
用于控制癫痫发作和惊恐发作。尚未在治疗巴顿病的随机临床试验中对其进行测试，但一项小型研究表明NCL患者可能会从这种药物中受益。
氯诺平的作用原理：Klonopin 是一种 GABA 激动剂，或者是一种与 GABA 作用类似的分子。GABA 是一种抑制神经细胞活性的信号分子。它通过与神经细胞上的 GABA 受体结合来发挥作用。
Klonopin 与其中一种受体 GABA A结合，还能阻断神经细胞的活动，使它们对刺激不太敏感。因此，它可以减少导致癫痫发作的失控放电。
临床试验中：Klonopin 尚未在治疗 NCL病的随机临床试验中进行测试，但一项小型研究表明该病患者可能会从这种药物中受益。这项发表于 2000 年的研究分析了芬兰医院的医疗记录，纳入了 60 名青少年NCL患者，其中 50 人还患有癫痫症。
22 名患者接受了氯诺平与拉莫三嗪、丙戊酸或其他两种抗惊厥药的联合治疗。Klonopin 的平均剂量为每天每公斤 0.05 毫克。
一年后，服用 Klonopin 与拉莫三嗪联合治疗的患者中，90% 的癫痫发作控制效果令人满意，而与丙戊酸联合治疗的患者中，癫痫发作控制率为 60%。在接受氯诺平与其他两种抗惊厥药联合治疗的患者中，癫痫发作控制较差。令人满意的癫痫发作控制定义为每年癫痫发作 6 次或更少且癫痫发作持续时间少于 20 分钟。
该研究没有评估不同 Klonopin 组合的结果差异是否具有统计学意义。
附加信息：患有严重肝病或窄角型青光眼的人不应服用。窄角型青光眼是由于眼内引流管堵塞导致眼内压升高而引起的。
Klonopin可能会增加自杀想法和行为的风险。应仔细监测使用 Klonopin 的人的情绪和行为变化。
Klonopin 的常见副作用包括嗜睡、头晕、肌肉或关节疼痛、视力模糊和协调问题。
1.5 Lamictal（拉莫三嗪）：
用于治疗 2 岁及以上患者的部分性癫痫发作和全身强直阵挛性癫痫发作。 Lamictal 还可用于治疗NCL的癫痫发作，通常与另一种抗惊厥药（如丙戊酸）联合使用。
作用原理：NCL是一种由细胞废物处理缺陷引起的疾病。这导致这些废物（一种称为脂褐质的脂肪和蛋白质的混合物）在细胞内积聚，导致细胞死亡。神经细胞特别容易受到脂褐质积累的影响，因此NCL的主要症状是脑损伤和癫痫发作。
Lamictal 在化学上与其他抗癫痫治疗无关。该药物的作用机制尚不完全清楚，但已知它具有多种功能，被认为有助于其作为抗惊厥药的能力。在神经细胞中，它与钠通道结合，防止其在发送神经信号时正常打开。这种结合还抑制一种称为谷氨酸的信号分子的释放。人们认为这两种机制共同抑制大脑中的神经信号传导，从而降低癫痫发作的严重程度和频率。
Lamictal 还结合并弱抑制大脑中的其他几种信号受体，包括那些通常与多巴胺和血清素结合的受体。通过抑制这些受体，大脑中的信号传导被“调低”或减少，这也可以减少癫痫活动。
临床试验中的Lamictal：发表在Epilepsia杂志上的一项研究评估了 Lamictal 疗法对 28 名青少年NCL患者癫痫发作的影响。患者被分为四组：一组在附加基础上接受Lamictal；另一组接受Lamictal治疗。另一个接受Lamictal作为癫痫发作的第一种治疗方法；第三名患者接受了Lamictal，因为通过多导睡眠图（一种睡眠研究）确定其大脑活动类似癫痫；第四组在出现丙戊酸不良反应后使用拉米通作为替代疗法。
一年后，Lamictal 对 23 名患者显示出积极效果。在 10 名患者中观察到癫痫发作频率下降，在治疗开始前发生癫痫发作的 22 名患者中，有 9 名患者癫痫发作严重程度下降。共有 18 名患者的健康状况有所改善。
其他信息：Lamictal 可引起副作用，包括皮疹、恶心、呕吐、头痛、疲劳和睡眠障碍。拉米通和丙戊酸盐的组合也可能引起震颤。
1.6 Onfi（氯巴扎姆）：
可以在适应症外使用，用于治疗NCL患者的癫痫发作，既可以作为预防措施，也可以作为阻止癫痫发作的救援药物，作为紧急癫痫发作管理计划的一部分。
Onfi 的工作原理：神经细胞通过电信号和称为神经递质的化学信使相互通信，这些神经递质通常受到严格调节。在癫痫发作期间，这种调节会丢失，神经细胞会受到过度刺激，导致发送过多的信号。
Onfi 是一种苯二氮卓类药物 ，可以减少神经细胞发送的信号量。苯二氮卓类药物与神经细胞表面的一种称为 GABA 受体的蛋白质结合并激活。当神经递质 GABA 与 GABA 受体结合时，GABA 受体通常会阻止神经发送信号。 Onfi 还可以与 GABA 受体结合并减少发送的信号数量。这可以帮助恢复大脑平衡，防止过度刺激并结束癫痫发作。
与其他苯二氮卓类药物不同，Onfi 对一种特定类型的 GABA 受体具有更大的亲和力，因此引起的镇静副作用较少。
Onfi 临床试验：Onfi 尚未在专门针对NCL的临床试验中进行测试。然而，已经有几项试验评估了其控制癫痫发作的有效性。例如，两项关键临床试验评估了 Onfi 在治疗 Lennox-Gastaut 综合征癫痫发作方面的安全性和有效性。
两项试验的患者均被邀请参加一项长期开放标签扩展研究（NCT01160770），以评估 Onfi 的长期安全性和有效性。研究结果发表在《神经学》杂志上，两年后没有发现新的安全问题。虽然一些患者需要增加 Onfi 剂量，但大多数患者并未对治疗产生耐受性，并且它在减少癫痫发作方面仍然有效。
其他信息：Onfi 的常见副作用包括嗜睡、发烧、便秘、攻击性、烦躁、流口水以及动作或言语不协调。
1.7 丙戊酸，也称为丙戊酸钠:
通常单独或与其他抗惊厥药联合用于治疗NCL以控制癫痫发作。
丙戊酸的作用原理:目前尚不完全了解丙戊酸如何减少癫痫发作。然而，该药物已被证明可以抑制 GABA 降解。 GABA 是一种神经递质，是大脑中的一种信号分子，可抑制脑细胞或神经元的活动。
丙戊酸还可以阻止 GABA 的再摄取，从而增加大脑中 GABA 的水平。高 GABA 水平有助于减少导致NCL患者癫痫发作的神经元失控放电。
丙戊酸还可以充当离子通道调节剂。离子是带负电或带正电的小分子。神经元之间电信号的传输是通过神经元表面离子通道的离子流来介导的。
离子通道调节剂通过延长离子通道激活后的非活动状态来减少神经元的重复放电。
丙戊酸的临床试验:丙戊酸尚未在专门用于治疗NCL的随机临床试验中进行测试，但一项小型研究表明NCL患者可能会从这种药物中受益。
该研究分析了芬兰医院的医疗记录。其中包括 60 名青少年NCL患者，其中 50 人有癫痫症状。
在研究期间，27 名患者接受了丙戊酸治疗，其中 8 名患者作为单一疗法。其余 19 名患者接受该药物与其他抗惊厥药物的联合治疗。丙戊酸单药治疗的平均剂量为每天每公斤 23.9 毫克。
经过一年的丙戊酸治疗，81% 单独接受丙戊酸或与其他抗惊厥药物联合治疗的患者癫痫发作频率降低了 50% 以上。
如果患者每年癫痫发作 6 次或更少且癫痫发作持续时间少于 20 分钟，则癫痫发作控制被定义为令人满意。通过丙戊酸单药治疗，70% 的患者获得了满意的癫痫发作控制。
使用丙戊酸加氯硝西泮（氯硝西泮），60% 的患者的癫痫发作控制效果令人满意。丙戊酸加Lamictal（拉莫三嗪），比例为40%。
四名患者接受丙戊酸与其他两种抗惊厥药联合治疗，但这些患者的癫痫发作控制效果并不令人满意。
该研究没有分析丙戊酸单药或联合治疗的反应差异是否具有统计学意义。
附加信息:使用丙戊酸的常见副作用包括恶心、呕吐、视力受损以及体重减轻或增加。
丙戊酸可导致巴顿病患者出现高氨血症性脑病。高氨血症性脑病是由血液中高氨水平引起的大脑结构或功能的改变。当丙戊酸与其他抗惊厥药联合使用或长期使用高剂量时，这种风险会增加。
停用丙戊酸可以逆转高氨性脑病。血液中肉碱水平低在青少年NCL患者中很常见，是高氨性脑病的另一个危险因素。在丙戊酸治疗中添加肉碱可能会逆转病情。
救援药物
救援药物是用于控制或结束癫痫发作的抗惊厥疗法的速效制剂。有些救援治疗可以由父母或看护人进行，而另一些则必须由紧急医疗人员进行。如果开了急救药物，则应将这些信息以及患者医生关于何时以及如何使用这些药物的说明添加到患者的紧急癫痫管理计划中。这些药物是在日常抗惊厥治疗的基础上服用的，并不旨在替代它们。
1.8 Ativan（劳拉西泮）注射液：
被用作挽救NCL患者癫痫持续状态的药物。它必须由医疗保健专业人员进行管理，并且不能替代必须每天服用的抗惊厥药物。
它也有丸剂和液体溶液（Ativan Intensol）的形式提供。然而，这些制剂未被批准用于治疗癫痫发作。
工作原理：Ativan 与一种称为 GABA A的 GABA 受体结合，并以与 GABA 类似的方式激活它。 GABA 是一种抑制神经细胞信号传导的信号分子。通过这种机制，Ativan 被认为可以减少导致癫痫发作的神经元失控放电。
临床试验：一项随机、安慰剂对照 3 期临床试验 ( NCT00004297 ) 评估了 Ativan 对 205 名有癫痫持续状态病史的癫痫患者的疗效。试验期间，患者在癫痫持续状态发作时接受 5 毫克静脉注射地西泮、2 毫克 Ativan 或安慰剂。如果注射后癫痫持续四分钟，则进行相同的第二次注射。
主要结果指标是癫痫持续状态的终止。接受 Ativan 治疗的患者中有 59.1% 接受这种情况，接受地西泮治疗的患者有 42.6%，接受安慰剂的患者有 21.1%。从统计学上看，阿蒂凡和地西泮都比安慰剂更有效。然而，Ativan 和地西泮之间的差异没有统计学意义。
另一项随机、开放标签 3 期临床试验 ( NCT00343096 ) 比较了 Ativan 三种不同给药途径的有效性：口腔（注射到下牙龈或脸颊）、鼻内（通过鼻子）和静脉注射（注射到血流中） ）。当发生持续性癫痫发作时，252 名患者口腔给予 100 ug/kg 体重的 Ativan，245 名患者鼻内给予，264 名患者静脉注射。
静脉注射 Ativan 时，81% 的患者癫痫发作在给药后 10 分钟内停止，而鼻内给药时，57% 的患者癫痫发作停止，口腔给药时，46% 的患者癫痫发作停止。该研究提前终止，因为口腔途径在阻止癫痫发作方面不够有效。
一项正在进行的 3 期临床试验 ( NCT01870024 ) 旨在比较静脉注射 Ativan、 Klonopin和 Klonopin 联合磷苯妥英治疗癫痫持续状态的有效性。该试验目前正在巴黎 Lariboisière 医院招募患者。
附加信息：Ativan 注射会增加呼吸抑制的风险。因此，注射 Ativan 后需要仔细监测呼吸。常见的副作用包括头痛、低血压、嗜睡和呼吸衰竭。
1.9 咪达唑仑：
咪达唑仑是一种抗癫痫治疗药物，可作为巴顿病的救援药物。所有类型的巴顿病都会出现癫痫发作。咪达唑仑可能会被开给患有这种疾病的人，以阻止丛集性癫痫发作或持续时间比平时更长的癫痫发作。它不应该用来代替日常抗惊厥药。
咪达唑仑最初由罗氏公司开发为液体制剂，名称为Versed。 它已获得批准，现在可以通过多种方式进行管理。新的咪达唑仑制剂，例如鼻喷雾剂，也正在研究中。
咪达唑仑的作用原理：神经细胞通过微小的电脉冲相互通信。当大脑中出现不受控制的电活动激增时，就会发生癫痫发作。在巴顿病中，大脑中会积聚大量称为脂褐质的物质，导致脑细胞功能异常并变得过度活跃，向身体其他部位发送过多的电信号并导致癫痫发作。
咪达唑仑属于苯二氮卓类药物。它的工作原理是与神经细胞上一种称为 GABA 受体的受体的特定部分结合。通常，一种称为 GABA 的神经递质或化学信使会结合并激活该受体。这会抑制神经信号传导，使大脑平静下来。咪达唑仑可以激活 GABA 受体代替 GABA，减少电信号传导并帮助恢复正常的大脑活动。
咪达唑仑的类型：
注射咪达唑仑
在医院环境中，咪达唑仑可以通过注射来快速停止癫痫发作。最常见的是注射到肌肉深处。
《欧洲儿科神经病学杂志》发表的一项研究表明，肌肉注射咪达唑仑与直肠注射地西泮（一种常见的急救药物）一样有效。
在巴西儿童急诊室进行的一项随机临床试验表明，肌肉注射咪达唑仑比注射到血液中的地西泮更有效。咪达唑仑也可以注射到血液中。
鼻内咪达唑仑
鼻内咪达唑仑是一种常见的治疗NCL的超说明书救援药物。它是使用充满液体咪达唑仑的注射器制备的。然后将粘膜雾化装置连接到注射器的尖端。雾化装置产生细小的喷雾，覆盖鼻腔内壁（即鼻粘膜）。药物 通过该衬里被身体吸收。如果鼻腔内有大量粘液，应先用纸巾清除。鼻内咪达唑仑不应吸入肺部。
2 期临床试验 ( NCT00326612 ) 的结果于 2010 年发表在儿科和青少年医学档案中。他们证明，与直肠地西泮相比，鼻内咪达唑仑可以阻止癫痫发作，并且可能需要更短的时间来发挥作用。在公共场合管理也更容易。这支持了2002 年和2006 年发表的两项研究的结果。
Nayzilam（以前称为 USL261）是一种正在研究的咪达唑仑鼻喷雾剂配方。它最初由 Proximagen 开发，现在由UCB进一步开发。它已在两项3期临床试验（ NCT01999777和NCT01390220 ）中获得成功。一项新药申请已提交并获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理，预计结果将于2019年公布。
口服咪达唑仑
咪达唑仑也可以口服。然而，这种制剂并不常用作救援药物，因为患者在癫痫发作期间可能难以吞咽。
Buccolam是Shire Pharmaceuticals生产的咪达唑仑的一种口腔粘膜形式，目前仅在欧洲获得批准。它是一种使用预装注射器输送到牙龈和脸颊（颊腔）之间的溶液。它被吸收到体内而不被吞咽。它已在多项临床试验中得到研究。
咪达唑仑的副作用：咪达唑仑的常见副作用包括头痛、恶心、呕吐、咳嗽、嗜睡、打嗝、嗜睡和注射部位反应。鼻内咪达唑仑还会引起副作用 ，包括鼻刺激、鼻塞和呼吸改变。
1.10 Nayzilam：
是一种咪达唑仑制剂，作为鼻喷雾剂用于治疗长时间癫痫发作，例如巴顿病中发生的癫痫发作。它可以通过鼻子给药，患者无需深呼吸，而大多数患者在癫痫发作期间无法深呼吸。
工作原理：Nayzilam 是咪达唑仑的制剂，咪达唑仑是苯二氮卓类药物的一种。
在正常的神经信号传导中，通过改变进出细胞的带电粒子流，将信息从一个脑细胞发送到另一个脑细胞。当该信令过度活跃并且在消息发送后仍未结束时，就会发生癫痫发作。
苯二氮卓类药物可增强一种名为γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性信号分子的作用。 GABA 降低神经细胞的兴奋性。苯二氮卓类药物与神经细胞表面的一种特定蛋白质结合，GABA 也与该蛋白质结合，从而增强 GABA 在大脑中的作用，降低癫痫发作的严重程度和发生率。
正在进行临床试验：
一项临床试验在 25 名健康成年志愿者中比较了 Nayzilam 鼻喷雾剂、静脉输注给药的咪达唑仑以及经鼻注射的咪达唑仑的药代动力学（体内运动）。发表在科学杂志 《神经学》上的研究结果表明，Nayzilam 比注射的咪达唑仑具有更好的生物利用度，这意味着更多的治疗通过鼻喷雾剂到达血液中。
进行了一项 1 期试验，以确定 Nayzilam 在 65 岁及以上成人中的药代动力学。共有 18 名 65 岁及以上的健康志愿者和 12 名 18 至 40 岁的健康志愿者接受了 2.5 或 5 毫克的 Nayzilam 治疗。研究结果 发表在 《癫痫行为》 杂志上，表明无论年龄如何，治疗的吸收方式或在体内的持续时间没有显着差异。
一项 3 期试验 ( NCT01999777 ) 检查了 Nayzilam 在治疗世界各地医院癫痫监测单位收治的间歇性癫痫发作增加患者中的安全性和有效性。总共 62 名 12 岁及以上的患者被随机分配接受 Nayzilam 或安慰剂治疗。主要结果是药物是否在治疗后 10 分钟内结束癫痫发作。次要结果是治疗后六小时内是否再次发生癫痫发作。该试验的结果尚未公布。
另一项 3 期试验 ( NCT01390220 ) 检查了 Nayzilam 治疗丛集性癫痫发作的安全性和有效性。共有 201 名 12 岁及以上患有丛集性癫痫的患者被随机分配接受 Nayzilam 或安慰剂治疗。该试验的主要结果是 Nayzilam 给药后 10 分钟内癫痫发作终止，并且给药后 10 分钟至 6 小时内癫痫发作没有复发。
该试验结果在 2017 年抗癫痫药物和设备试验会议上公布 ，结果表明，当 Nayzilam 仍在血液中时，在成功结束癫痫发作和减少癫痫复发方面，Nayzilam 比安慰剂有显着改善。
其他信息：Nayzilam 已获得美国食品和药物管理局授予的孤儿药地位和快速通道资格。 Nayzilam 的新药申请已被 FDA 接受，这意味着它最早可能于 2019 年在美国获得批准。
Nayzilam 的副作用预计与咪达唑仑相同，包括头痛、低血压、嗜睡和呼吸抑制。
1.11 Tranxene T-Tab（氯氮平二钾）：
是美国食品和药物管理局批准的一种治疗部分性癫痫发作的附加疗法。它是一种口服片剂，属于苯二氮卓类药物。这些药物在巴顿病中用作急救药物，以治疗可能致命的癫痫发作紧急情况。
工作原理：Tranxene T-Tab 的活性成分氯氮平属于苯二氮卓类药物。苯二氮卓类药物作为 GABA 激动剂，其分子作用与 GABA 类似。 GABA 是一种信号分子，可与脑细胞上的 GABA 受体结合并抑制细胞的活动。苯二氮卓类药物与一种称为 GABA A的 GABA 受体结合，从而模仿 GABA 的作用。癫痫发作是神经元不受控制的放电的结果。因此，氯氮平等苯二氮卓类药物通过抑制这种不受控制的放电起作用。
正在进行临床试验：Tranxene T-Tab 尚未在治疗癫痫发作的随机临床试验中进行测试，但一些小型研究表明，难治性癫痫发作的癫痫患者可能会从这种药物中受益。
在一项纳入 31 名难治性癫痫患者的研究中，Tranxene T-Tab 被添加到治疗方案中。 31 名患者中，18 名患有部分性癫痫发作，11 名患有全身性癫痫发作。这两种类型的癫痫发作在巴顿病患者中都很常见。 Tranxene T-Tab 的平均初始每日剂量为每公斤 (kg) 体重 0.31 毫克，随后增加剂量直至癫痫发作得到控制且没有不良反应。
一半部分性癫痫发作患者的癫痫发作频率下降，其中 22.2% 的患者癫痫发作频率下降了 75% 以上。 22.2% 的全身性癫痫发作和潜在Lennox-Gastaut 综合征患者的癫痫发作频率降低了不到 75% 。
3 名部分性癫痫发作患者和 1 名全身性癫痫发作患者的癫痫发作频率在短时间内（1 至 3 个月）下降，然后再次增加，且无法用较高剂量控制。
在另一项研究中，59 名难治性癫痫患者接受了 Tranxene T-Tab 作为附加治疗。增加 Tranxene T-Tab 的剂量，直至癫痫发作得到控制或出现副作用。 Tranxene T-Tab 的每日剂量范围为每公斤体重 0.4 毫克至 2 毫克。
20 名患者的癫痫发作频率明显下降。 20 名患者中有 12 名的警觉性和注意力持续时间有所改善。
附加信息：Tranxene T-Tab 的常见副作用包括嗜睡、镇静和烦躁。
患有窄角型青光眼的人不应服用 Tranxene T-Tab。窄角型青光眼是一种眼睛引流管被堵塞，导致眼内压升高的疾病。
使用 Tranxene T-Tab 会增加自杀风险。服用这种药物时应仔细监测情绪和行为的变化。
1.12 迷走神经刺激（VNS）：
是一种可用于治疗癫痫发作的疗法。仅建议用于抗惊厥药或抗癫痫药物无法完全控制癫痫发作的患者。 VNS 是指用于刺激迷走神经的任何机制，但最常见的是通过手术植入通过迷走神经向大脑传递电脉冲的装置。
2、肌阵挛
是一种难以治疗的症状。然而，护理人员通常比患者更痛苦。左乙拉西坦和吡拉西坦至少是部分有效的治疗方法。一些抗癫痫药物会加重肌阵挛，应避免使用（用于晚期婴儿 NCL 类型的卡马西平、加巴喷丁和拉莫三嗪）。患者用药量的减少或合理化有时可能会改善肌阵挛。
当痉挛引起不适时，应采用物理疗法和药物治疗。巴氯芬和替赞定有效。还使用了四氢大麻酚。苯二氮卓类药物可能有效，但副作用频繁，随着时间的推移会失去疗效，有时似乎对一般病程产生负面影响。潜在的疼痛事件可能会引发可怕的痉挛加剧，必须予以识别。
明显或可疑的疼痛经常发作，并且由多种因素引起。其中一些与长期不动有关，如病理性骨骼骨折、肾结石或静脉血栓形成。腹痛可能是由疾病相关的肠道蠕动不足或营养不良引起的便秘引起的。
3、精神病理症状与行为问题
睡眠障碍、恐惧、攻击性行为、抑郁和幻觉等折磨人的精神病理症状的诊断和治疗是一项特殊的挑战。仔细而细致地记录这些症状、识别背景和可能的触发因素对于管理环境恶化因素非常有帮助。用于治疗青少年 NCL 精神病症状的药物包括用于治疗幻觉或惊恐发作的利培酮以及用于治疗焦虑和抑郁的氟伏沙明。随着疾病的发展，患者变得更加担心和沮丧，焦虑和抑郁等情绪变化可能会发生，并且会加剧。有不同的方法可以应对可能出现的焦虑和抑郁。患者可能会受益于精神科医生的就诊，精神科医生可能会推荐苯二氮卓类药物和选择性血清素再摄取抑制剂等治疗方法，这些药物通常用于治疗抑郁症。心理治疗课程也可以帮助患者应对他们的问题。
随着时间的推移，患者会出现视力丧失、癫痫发作以及进行性运动和认知能力下降。最终，患者患上痴呆症，卧床不起，需要 24 小时护理。
4、NCL患者的预期寿命
主要取决于症状出现的年龄。发病越早，寿命越短。
先天性NCL从出生时就发生，是最严重但也是最罕见的类型。患有这种疾病的婴儿通常在出生后不久就会死亡。
婴儿NCL发生于两岁以下的婴儿。这种类型的患者通常活不过五岁。
婴儿晚期NCL的发病年龄为两岁至四岁。预期寿命在八岁到十岁之间。
青少年NCL发生在 5 至 10 岁的儿童中。这些患者通常能活到十几岁或 20 岁出头。
成人发病的预后最好，患者的寿命与未患该病的人没有什么不同。
5、视力问题
视力丧失发生的时间以及视力丧失的发展速度因患者而异。例如，童年时期患有NCL的人通常会出现部分或完全视力丧失，而患有成人患者通常会保留视力。
患者可能会去看眼科医生，以评估他们正在经历的视力丧失程度。
目前尚无有效的治疗方法来预防患者的视力丧失。然而，视力障碍的早期诊断很重要，以便采取干预措施，让儿童充分发挥发展潜力。
眼镜或隐形眼镜可能有助于矫正不太严重的视力障碍。视力完全丧失的患者可能需要定向和移动训练来学习使用听觉、嗅觉和触觉。开发更少依赖视力、更多依赖听力的替代做事方式可以帮助孩子适应视力逐渐丧失的情况，并且具有治疗价值。
6、职业治疗
可以帮助患者独立进行日常生活活动，如吃饭、洗澡、如厕和穿衣。
7、运动问题
NCL患者会丧失粗大运动技能——那些让孩子能够爬行、行走、坐下和跑步的技能。由于失去平衡和协调性差，巴顿症患者的行走方式或姿势可能会发生变化。物理治疗师可以通过为患者提供锻炼来帮助他们增强肌肉和改善平衡，从而帮助克服这些问题。
用于日常生活活动（例如写作、穿衣、洗澡和喂食）的精细运动技能的能力也可能受到影响。职业治疗师可以通过训练练习帮助患者提高这些技能并保持他们的能力。
8、沟通困难
巴顿病患者的言语能力可能会逐渐恶化。为了帮助患者尽可能长时间地保持沟通技巧，可以考虑言语治疗。在治疗期间，治疗师将帮助患者锻炼面部和舌头的肌肉，以支持言语、语言和认知交流。
培训 增强或替代的沟通方式（例如手势和符号）也可能对患者及其家人有用。这些策略应该尽早实施，因为随着认知功能的下降，获得这些沟通技能变得更加困难。
9、教育
巴顿病的发病年龄主要决定孩子是否可以继续就读主流学校还是必须转学到特殊学校。
由于视力障碍、癫痫发作、学习和沟通问题，患有巴顿病的儿童通常需要 个体化教育计划，通常称为 IEP。随着视力逐渐障碍，孩子越来越依赖听觉，教学资源和方法也应相应调整。该计划应与教师和工作人员一起制定，并应定义学习目标。这种仔细的计划可以显着提高孩子的生活质量。
10、营养和消化问题
由于精细运动技能受到影响，对于许多患者来说，使用手柄较大的餐具可以让吃饭更容易。随着疾病进展，出现吞咽困难并且窒息的风险增加。最终，可能需要管饲。
强化食品和补充剂可以帮助满足营养需求。一些 研究 表明，接受低维生素 A 饮食并补充维生素 C 和 E 的儿童的疾病进展较慢。
11、睡眠
患者经常出现睡眠问题。在幼年神经元蜡质脂褐质沉着症中， 患者经历的睡眠障碍主要包括半夜醒来和噩梦。
养成某些有助于改善睡眠质量的习惯对于管理睡眠问题至关重要。这称为 睡眠卫生，包括将白天小睡时间限制在 30 分钟、锻炼、建立放松的就寝习惯以及保持舒适的睡眠环境。同样重要的是避免咖啡因和尼古丁，并尽量不要在睡觉前吃油腻的食物或辛辣和油腻的食物，所有这些都会引发消化不良。
睡在婴儿床上或在高架床旁边放置柔软的床垫以缓冲跌倒是重要的安全预防措施，特别是对于在睡眠期间经常走动的患者而言。许多患者由于肌阵挛而在睡眠期间经常移动，肌阵挛是肌肉短暂的、不自主的、不规则的抽搐。
服用药物来控制巴顿病的其他症状可能有助于缓解睡眠问题。尽管 FDA 尚未批准用于治疗儿科睡眠障碍的睡眠药物，但某些药物可能被发现有助于改善睡眠，例如 Catapres（可乐定）和 Lyrica（普瑞巴林）。褪黑激素（人体自然产生的一种激素）补充剂也可以促进睡眠。
六、NCL神经元蜡样脂褐质沉积症的治疗研究展望
由于 NCL 疾病家族的表现直接影响中枢神经系统，因此成功的治疗必须克服许多问题才能成为批准的治疗方法。血脑屏障 (BBB) 是大多数中枢神经系统治疗药物全身给药的主要障碍。仅选择性化合物如脂质被运输穿过形成屏障的紧密连接。一些研究集中于直接对中枢神经系统进行治疗以绕过这一解剖障碍。
有效的中枢神经系统治疗面临的挑战包括：（1）酶替代方式中使用的蛋白质半衰期短，需要重复输注重组蛋白才能有效；(2) 治疗药物在中枢神经系统中广泛分布的需要；(3)避免针对治疗药物的免疫反应；(4)由于NCL患者数量急剧下降，应尽早发现疾病并进行治疗。除了这些挑战之外，将重组功能蛋白或病毒载体递送到中枢神经系统还必须克服特殊细胞类型的密集细胞环境，以便靶向适当的细胞类型。这很重要，因为不同的 NCL 亚型影响大脑的不同区域，从遍布整个皮质区域的神经元到局灶性小脑缺陷。当成功的治疗需要将治疗药物扩散到整个中枢神经系统时，面临的挑战是确保治疗药物的局部给药是足够的。例如，虽然分泌蛋白的组成型生产的储存库可以治愈 CLN1 和 CLN2，但跨膜 NCL 蛋白（如 CLN3）不是分泌的，因此不会被邻近细胞介导的受体介导的摄取。对于具有非分泌基因产物的 NCL，需要大量的转导细胞才能治愈。一个重要的问题是针对治疗剂的免疫反应。针对治疗性蛋白质或在基因治疗的情况下针对递送载体引起的抗体反应可以导致输注的蛋白质和/或基因治疗载体的清除。最后，由于 NCL 患者的健康状况因疾病表现而迅速下降，一旦发现 NCL，可能无法逆转或阻止疾病进展。这对于婴儿早发 NCL 尤为重要。成功的治疗方式可能需要多种疗法的组合。酶替代疗法等疗法可能会在短期内提供覆盖，而基因疗法等长期疗法则需要时间在中枢神经系统和身体的多个区域进行开发。
尽管从治疗策略到早期识别受影响受试者和可测量终点等方面存在许多挑战，但新研究已在两类中进行：（1）特定亚型独有的疾病特异性疗法；(2)针对下游病理学的疗法，其可适用于多于单一的NCL。第一类包括：酶替代疗法、干细胞离体疗法和基因疗法，第二类包括涉及小分子药物的药物治疗。
1、酶替代疗法（ERT）
使用 ERT 作为用功能性蛋白质增加降低的水平和/或无功能性蛋白质的策略，通过全身性蛋白质输注对许多溶酶体贮积症的治疗进行了评估。虽然这适用于非神经病性溶酶体贮积症 (LSD)，但由于血脑屏障 (BBB) 在涉及中枢神经系统的 NCL 等疾病中的成功率有限。为了绕过血脑屏障，有必要在新生儿期使用极高剂量的全身递送酶，以便对中枢神经系统有一定的渗透性。另一种方法是使用融合蛋白，其中酶分子附着在肽部分上，肽部分能够通过受体介导的内吞作用帮助跨 BBB 递送。最后，另一种方法可以是通过鞘内、脑室内或脑池内途径将重组蛋白直接输注到CSF中。研究表明，ERT 产品在治疗溶酶体贮积症方面取得了不同程度的成功，并且依赖于在疾病发展的早期阶段开始治疗以及实现广泛分布。早期干预是在不可逆转的病理发生之前阻止或减缓疾病进展的关键。由于一些 NCL 缺陷出现在分泌的蛋白质（CLN1、CLN2、CLN5、CLN10、CLN13）中，因此 ERT 可能会向 CNS 中需要的部位提供相关蛋白质的功能版本。治疗基因编码分泌蛋白的疾病的优点在于，ERT 蛋白利用天然机制，通过该机制，受体介导的摄取提供了运输至溶酶体的有效途径。重要的是，通常只需要少量的酶（内源水平的 5-10%）即可产生治疗效果。然而，ERT 治疗 NCL 存在一些缺点。首先，NCL 酶的半衰期较短（数天至数周），需要向中枢神经系统重复施用治疗蛋白。这需要频繁、专门的治疗。可能会产生针对重复施用蛋白质的体液免疫，这可能会限制功效、诱导炎症反应并降低成本效益。使用导管等输送装置或长期放置植入的储液器也可能导致潜在的并发症。最后，蛋白质产品的制造需要广泛的方法开发和工艺，包括合格的宿主细胞系和经过验证的纯化方案。尽管存在这些挑战，NCL 治疗开发的首批成功之一是 Brineura ®，这是 FDA 批准的针对 CLN2 的脑室内 ERT 给药（参见：NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：CLN1与CLN2的酶替代疗法）。
2、干细胞治疗
作为终生重复给药 ERT 要求的替代方案，离体细胞疗法可以通过移植具有功能蛋白正常基因编码的异源骨髓或分离的造血干细胞来提供治疗蛋白的体内来源，或者、自体骨髓或经过正常基因改造的干细胞。
2.1.骨髓移植 - 未经修改
用于 NCL 治疗的治疗性干细胞群的来源之一是将造血骨髓细胞从捐赠者输送到受影响的患者。虽然这在针对几种中枢神经系统疾病（例如脑性肾上腺脑白质营养不良）的临床研究中效果有限，但它可能对某些 NCL 有效。使用骨髓移植有许多缺点，包括需要 HLA 匹配的供体来防止移植排斥以及需要终生免疫抑制方案。此外，提供未经加工的骨髓细胞可能无法为全身提供足够量的野生型酶；对于 NCL 至关重要，由于 BBB，对 CNS 表现产生影响的可能性很低。
2.2.干细胞移植——局部或全身输送。
为了提高移植细胞的效力，大多数研究都针对使用血液、骨髓或脐带血的亚群——造血干细胞 (HSC) 。使用抗体分选柱或荧光抗体细胞分选（FACS）可以容易地从血液或骨髓或脐带血中分离HSC 。在细胞因子固定化后，可以从供体的血液或骨髓中获得经分离处理的 HSC，以增强 HSC 群。干细胞的输注可以是全身性的，也可以是局部于中枢神经系统的。使用细胞的全身递送可以纠正外周器官的疾病，但血脑屏障对有效的中枢神经系统治疗提出了挑战。与 NCL 无关的异染性脑白质营养不良 (MLD) 的临床试验表明，一些移植的干细胞确实能够迁移到 CNS，成为神经胶质细胞。其他临床研究着眼于将细胞直接局部输送至中枢神经系统以纠正神经变性。有几种干细胞类型（造血干细胞、间充质干细胞、神经源干细胞）可用于移植试验。已经针对与 NCL 无关的 CNS 疾病（球状细胞脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、MLD 和 Hurler 综合征）完成了几项针对 HSC 的临床试验，这些试验显示出安全性和有限的疗效，这表明这种方法可以提供一种解决方案。但是，使用 HSC 进行 NCL 治疗有明显的缺点。需要匹配的供体以避免移植排斥，并且持续的免疫抑制仍然是重大挑战。虽然全身细胞疗法涉及静脉输注，但直接输送到中枢神经系统涉及具有安全风险的侵入性程序。此外，使用 HSC 疗法需要在干细胞移植之前对培养物中的干细胞进行对数扩增，因此在给药程序之前需要等待一段时间。根据之前的人类临床数据，人类干细胞移植只能纠正一小部分中枢神经系统，因此无法为目标中枢神经系统细胞提供足够量的功能酶。这里的一个关键障碍是移植细胞能够安全有效地重新填充中枢神经系统的程度。
3、基因治疗
与移植未经修饰的细胞相比，基因治疗涉及使用病毒载体（例如，AAV、慢病毒）在体内传递编码功能蛋白的基因。如果安全有效，基因疗法有可能实现终身治愈。基因治疗应用已通过直接向患者施用病毒载体或通过离体增强预处理的分离细胞以用于自体移植给患者来评估。从患者身上分离的 HSC 可以在培养物中生长，并在病毒转导和分选最佳生产细胞后回输回患者体内（离体）。这些策略的优点和缺点如下所述。
NCL 疾病家族具有促进基因治疗策略的特征。首先，每种疾病都是由单个基因突变引起的，它们主要是常染色体隐性遗传疾病，并且 14 种 NCL 中的大多数的缺失/缺陷蛋白已得到很好的表征。例如，对于 CLN2，基因型和表型的比较表明，只有 5% 至 10% 的功能蛋白正常水平与发病年龄和死亡率延迟的不太严重的疾病形式相关。因此，如果功能性 TPP1 蛋白水平为正常水平的 5% 至 10%，则应改善严重表型。其次，一些 NCL 蛋白被分泌并能够交叉校正邻近细胞。这排除了将治疗基因转移到中枢神经系统中所有细胞的需要。交叉校正是通过 TPP1 蛋白前体（基因治疗校正细胞分泌的“原”形式）的摄取而发生的，由甘露糖 6-磷酸 (M6P) 受体介导。M6P 部分在翻译后加工过程中添加到 TPP1 蛋白前体中，与细胞膜受体结合，然后将 TPP1 前体内化并分选到溶酶体区室。这种生物学对基因治疗的意义在于，由病毒载体转导的细胞成为校正酶的工厂，减少了广泛细胞转导的挑战，并增强了成功治疗的潜力。
3.1. 体外基因治疗，系统性的
使用基因治疗载体修饰干细胞有着悠久的历史，并且随着时间的推移已经得到优化，以确保转导细胞的高恢复率。将这些经过修饰的细胞移植到 NCL 患者体内有几个潜在的优势。通过静脉输液导管进行全身输送将无需对中枢神经系统进行侵入性手术给药，并同时治疗非中枢神经系统疾病表现。转导的干细胞祖细胞预计可以长期复制，因此需要单剂量进行终生治疗。如果使用自体患者细胞，则可能不需要免疫抑制方案。NCL离体疗法的缺点包括确保祖细胞适当运输至大脑的挑战（如果不充分，可能需要直接施用至中枢神经系统），以及需要在体外选择有效转导的 HSC ，然后再进行体外转导。
3.2. 离体基因治疗，中枢神经系统
与全身递送的转基因细胞一样，局部递送至 NCL 患者的中枢神经系统将具有几个优点：(1) 单剂量的治疗细胞可能足以阻止或消除疾病进展，并且在以下情况下可能不需要免疫抑制：使用自体细胞；（2）有神经源干细胞已获批进行临床移植试验171个；(3)表达的治疗性蛋白可能会以与正常蛋白相同的方式进行翻译修饰。其缺点与全身输注途径相似：HSC 的操作需要复杂的离体培养处理，并且可能缺乏有效转导干细胞的选择性优势机制。实质内或鞘内施用转基因干细胞的可能要求存在潜在风险，需要仔细监测可能的异常分化或肿瘤形成的安全性。此外，针对施用细胞的炎症反应和/或细胞介导的免疫可能导致治疗失败。
3.3. 体内基因治疗，AAV 载体。
用于 NCL 治疗开发的最常用基因治疗转移载体是腺相关病毒 (AAV)。其具有高效的体内细胞转导和持久的转基因表达的优点。有许多 AAV 血清型对中枢神经系统和视网膜细胞具有趋向性，因此为特定细胞类型提供了多种具有一定选择性的选择。在人体临床试验中，使用 AAV 进行中枢神经系统基因转移作为治疗帕金森病、阿尔茨海默病、卡纳万病、庞贝病、MPS IIIA、MLD 和 LINCL (CLN2) 的治疗方式有大量的安全性数据。AAV 中枢神经系统基因治疗仍面临一些挑战。尽管全身 AAV 疗法已被证明在 NCL 小鼠模型中有效，但血脑屏障似乎是人类的更大障碍，因此可能需要直接 CNS 给药。人类中预先存在的抗 AAV 血清阳性可能导致炎症反应的并发症和/或细胞免疫介导的转基因表达细胞的损失。仔细选择 AAV 血清型可以减少这种担忧，但选择特定血清型来满足个体受试者的需求是不切实际的。
3.4. 体内基因治疗，慢病毒载体
虽然大多数基因治疗研究都测试了 AAV 载体，但一组一直在测试慢病毒，以将 CLN5 和 CLN6 的基因传递到细胞培养物和大型动物模型（患有 NCL 的绵羊）。虽然慢病毒载体可以支持更大的转基因，并且可以将有效负载插入宿主细胞基因组中，以确保治疗基因传递到子细胞，但这些优点都与 NCL 没有特别相关，因为 NCL 的基因并不大，而且细胞大多是非（或缓慢-)分裂的细胞。然而，大多数慢病毒载体已与离体干细胞一起使用，并且使用慢病毒进行直接中枢神经系统基因治疗的安全性和临床数据有限。
4、药物治疗
各种小分子疗法已被评估用于治疗 NCL 等神经系统疾病。这些小分子包括溶酶体药物、谷氨酸受体拮抗剂、抗凋亡药物和免疫抑制剂 。其中许多药物已在 NCL 的临床试验中进行了评估，如下所述，并在第 7 节中分别针对每种 NCL 进行了评估。小分子疗法的优点包括能够大批量生产且易于表征的药物，用于安全性和有效性的临床测试。缺点包括药物可能产生多种脱靶效应、与意外反应相关的毒理学以及代谢物的不可预测结果。重要的是，这些药物代表了一种正交方法，可以与现有疗法一起使用，也可以与其他基于基因的疗法结合使用。但值得注意的是，联合治疗的缺点是很难辨别个体的疗效程度。患有 NCL 的患者人数较少，因此无法对单独药物和联合药物进行仔细对照的比较研究。最后，针对其他疾病的动物研究表明，小动物模型中的剂量可能无法扩大到人类使用。
4.1.溶酶体药物
作为 NCL 治疗药物进行测试的第一类药物被称为溶酶体药物（包括半胱胺、磷酸半胱胺、半酒石酸氢半胱胺 (Cystagon) 和 N-乙酰半胱氨酸）。这些化合物被转运到溶酶体，在那里它们通过抑制半胱氨酸硫酯的形成和阻断蜡样积累而发挥作用，从而减少储存材料并延长治疗动物的寿命。模拟 PPT1 硫酯酶活性的研究药物可能通过提供另一种酶促方式来水解溶酶体蜡质中的硫酯键，从而对 CLN1 具有治疗潜力。长期结果显示，仅对患者有较小的主观益处，以及与脑电图模式和储存溶解相关的一些改善。
4.2. AMPA 受体拮抗剂
这些新型候选疗法是旨在结合α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体；AMPAR）的拮抗剂，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体是谷氨酸和谷氨酸类似物AMPA的中枢神经系统跨膜受体。AMPA 受体不断地进出神经元质膜。非竞争性 AMPA 受体拮抗剂（他仑帕奈和吡仑帕奈）已被证明在治疗成人部分性癫痫发作方面具有活性，这表明其是治疗癫痫 NCL 的潜在靶标。这些药物治疗的是症状而不是潜在的疾病。几项小鼠研究表明 AMPA 受体衰减剂在 NCL中具有潜在用途。
4.3.抗凋亡药物
抗细胞凋亡药物，如氟吡汀（乙基 2 氨基 6（氟苄基）氨基 3 吡啶碳酸酯）（一种非甾体镇痛药）正在测试中，以阻止某些 NCL 中突出的中枢神经系统神经元的神经退行性进展。另一个例子是抗 caspase-4 抑制剂（例如 Z-LEVD-FMK），它也被证明可以抑制细胞凋亡效应。
4.4.底物减少疗法
一些初步数据表明 CLN3 和 CLN5 疾病中溶酶体糖脂积累。这些发现提出了一种预防异常溶酶体储存的方法，即使用目前用于治疗尼曼-匹克 C 型疾病的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂 Miglustat 干扰葡萄糖神经酰胺和神经节苷脂的产生。该药物在欧洲（但未在美国）被批准用于治疗该疾病，并且在大量患者中报告了该治疗对青少年或成人发病的 N-PC 的有益效果 。最近还表明，海藻糖（一种二糖）通过激活 TFEB（一种参与溶酶体生物合成和募集的转录因子）来促进贮藏病中的溶酶体清除。通过结合 Miglustat 的潜在益处和海藻糖的生理作用，计划对少数 CLN3 患者进行 1/2 期研究，使用 FDA 最近批准的新药物 (BBDF 101)，该药物含有这两种成分。
4.5.其他干预措施
有多种小分子药物正在针对 NCL 进行测试
其中免疫抑制剂来减缓神经变性或神经细胞的损失。其中许多治疗方法不建议用于儿童，尤其是长期使用。 Cellcept（吗替麦考酚酯）是一种免疫抑制剂，已被批准用于儿童。
LOPID ® （吉非贝齐）等脂质调节剂目前正在临床试验中进行测试。吉非贝齐已被证明可以减少炎症、神经胶质活化、大脑中的脂褐素和细胞凋亡，目前正在研究其延迟小鼠模型运动缺陷的作用。最后，免疫调节药物（如芬戈莫德和特立氟胺）已被证明可以逆转小鼠模型中的神经退行性变。其中一些药物已与饮食改变相结合，以改善当前的疗法，这将在各个亚型部分中进行讨论。
5、NCL未来疗法展望
当考虑不同的治疗方法时，ERT 在概念上可能是最简单的，但血脑屏障是治疗酶进入中枢神经系统的主要障碍，中枢神经系统是所有 NCL 中最重要的靶点。最近批准脑室内注射 Cerliponase Alfa 治疗 CLN2 疾病，这是该领域向前迈出的重要一步，并开辟了将 ERT 扩展到其他 NCL 以及其他神经系统受累的 LSD 的可能性。虽然这是一个巨大的突破，但必须记住，ERT 需要终生重复给药，由于成本和治疗的可及性，这是一个重要的混杂因素。
理论上，细胞疗法为治疗这些疾病提供了希望，但迄今为止的临床前研究因从给药部位迁移至大脑所有受影响区域的能力有限而受到干扰。
另一方面，基因疗法可能是最好的解决方案。一旦实施，基因疗法就会在持久性碱基（AAV 或慢病毒载体）上表达感兴趣的基因，有可能成为“一劳永逸”的治疗方法。改进的载体血清型和微创递送方法导致治疗产品在中枢神经系统中广泛分布，是这些成功的关键。
药理学方法除了为患有这些疾病的患者提供姑息治疗外，还有可能针对影响疾病的过程。这些方法的例子有抗凋亡药物、免疫抑制剂和特异性受体拮抗剂，但尚未产生明确的临床益处。
未来的新生儿筛查计划将在出生后不久进行诊断，从而在无症状阶段根据需要开始治疗。有许多治疗 NCL 的疗法正在研发中。其中大多数可能会阻止或减缓疾病的进展，但不太可能完全甚至部分逆转疾病，因此早期诊断比以往任何时候都更加重要。
针对多种 CLN 亚型的多种疗法已进入临床试验阶段。经过多年临床前研究的反复试验，治愈的潜力可能就在眼前。
CLN2 ERT 的临床开发（BioMarin 的 Brineura ®）；
CLN3 的免疫抑制（Genentech 的 CellCept ®）；
CLN1（ABO-202 by Abeona）
CLN2（RGX-181 by REGENXBIO、SPK-1001 by Spark Therapeutics）、
CLN3（ABO-201 by Abeona、AAV9-CLN3 by Amicus）
CLN6（AAV9-CLN6）的基因治疗载体Amicus 的 AAV9-CLN8）
CLN8（Amicus 的 AAV9-CLN8）等疗法给 NCL 患者和家属带来了希望，即神经退行性病理学可以减轻或逆转，并且临床结果可以改善生活质量。随着两种基因治疗药物 Luxturna ™ (AAV2-RPE65) 获得 FDA 和欧盟委员会的里程碑式批准以及 Zolgensma ™ (AAV9-SMN) 获得 FDA 的批准，基因治疗终于成为其他孤儿的现实NCL 等疾病。然而，在广泛使用 NCL 的治疗方法之前，还有许多工作要做。正如 Luxturna ™和 Zolgensma ™试验所见，每种治疗方式都必须权衡药物成本和所有患者的获益。
几种实验疗法正在研究中，其中一些处于早期临床试验阶段。其中包括基因疗法，例如ABO-201、ABO-202和AT-GTX-501。另一种潜在的治疗选择是干细胞移植，它可用于补偿或替换受疾病影响的神经细胞。其他候选疗法包括PLX-200，一种最初开发用于降低胆固醇的口服小分子。 Polaryx Therapeutics 正在重新利用 PLX-200 来潜在治疗青少年NCL（也称为 CLN3 病）和晚期婴儿NCL。该公司还正在开发 PLX-100，它是 PLX-200 和视黄酸的组合。
其他研究性治疗方法尚未进入临床试验，尽管它们显示出有希望的结果。其中包括核糖核酸 (RNA) 调节剂，这是一种旨在克服导致疾病的 DNA 错误影响的治疗方法。
BBDF-101是一种正在开发的联合治疗药物，用于治疗青少年NCL，该药物最近获得了FDA 的好评（详情参考：CLN3与最新疗法展望）。
Brineura™ 酶替代疗法 (ERT) ：
2017 年 4 月，FDA 批准 Brineura ™作为婴儿晚期发作的神经元蜡样质脂褐质沉着症 (CLN2) 疾病的特异性治疗药物。对接受 Brineura™ 治疗的 CLN2 患者进行的多年临床研究发现，该治疗减缓甚至停止了行走和言语丧失的速度。
目前，尚无其他已知的特定治疗方法可以阻止或逆转任何其他类型 NCL 的症状。 Brineura™ 仅对 CLN2 型巴顿病有效。详情参见：NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：CLN1与CLN2的酶替代疗法
它通过脑室内输注进行给药，这种方法可以将 Brineura™ 直接输送到大脑周围的液体（称为脑脊液）中，从而到达大脑细胞。
每个 CLN2 患者的头皮下都会植入一个 Ommaya 储液器，外科医生将脑室内接入装置放置在患者的颅骨中，这样药物就可以直接注入脑室。每 14 天，神经外科医生和一组训练有素的护士会使用高度无菌的技术将一根针插入患者的 Ommaya 储液器中进行给药。每隔一周输液持续四个小时，观察一个小时没有副作用后，患者就可以回家了。Brineura 的推荐剂量为 300 mg。一些患者在 Brineura 治疗前需要接受抗组胺药或皮质类固醇治疗。1/2 期研究中报告的最常见副作用包括抽搐、发烧、呕吐和上呼吸道感染。
原文参考：
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往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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