你为什么会变胖？并不完全是因为吃太多

全球最大的慢性疾病——肥胖症，正悄悄侵袭着我们的健康。过量的脂肪不仅影响外在形象，更悄悄改变着你的血液。三高、心脏和脑血管病变、脂肪肝、骨关节疾病……这些看似遥远的问题，可能就是肥胖带来的“礼物”。

但别急着怪罪自己吃得太多，体重的增减远比想象的要复杂。

事实上，一个人是瘦是胖取决于生理、环境、病理学和遗传等多个方面。

首先，饮食习惯和模式对于身体肥胖具有重要影响。摄入的食物热量、禁食时间以及激素水平都会对身体肥胖造成显著影响。

此外，环境因素也不容忽视。高强度的体育活动或锻炼能够降低身体肥胖的风险。

病理学方面，肥胖的特征是体内脂肪组织水平较高。与此相反，恶病质是一种消耗性疾病，会导致脂肪组织显著减少。

遗传因素也在决定身体肥胖特征方面发挥作用。例如，单核苷酸多态性（SNPs）等遗传变异会影响个体的肥胖特征。

肥胖的根源，一直以来都是科学家们苦苦追寻的谜团。受到生理、病理、环境、激素和遗传等因素的影响，每个人的脂肪含量都不尽相同。尽管这些因素都对肥胖有所贡献，但背后的统一分子基础却始终难以捉摸。

近日，日本大阪大学的研究人员为我们揭开了这一神秘面纱。他们在《Nature Communications》上发表了一项名为《HSP47 levels determine the degree of body adiposity》的研究。这项研究确定了一种基因，可能是决定身体肥胖的关键。

HSP47与身体肥胖有关

脂肪组织在转录层面究竟藏着怎样的秘密？科学家们深入挖掘，对比了脂肪组织与52种其他器官和组织的基因表达，揭示其独特之处。他们还特别关注了转录物在脂肪中的富集程度，并与基因表达水平进行了有趣的比较。

研究人员对前500个基因进行了深入的功能分析，发现脂肪组织中富含ECM和局灶性粘附的胶原成分。同时，他们揭示了这些基因如何参与PPAR信号通路、ECM受体相互作用以及局灶粘附的过程。

局灶粘附其实是由多种蛋白质组成的亚细胞结构，包括整合素和局灶粘附激酶（FAK），它在细胞外环境和细胞内室之间起到桥梁作用。

这一切都指向一个关键观点：细胞外胶原基质、亚细胞局灶性粘附与细胞内PPARγ之间的互动，可能在塑造脂肪组织的特性上起到了决定性的作用。

研究人员深入挖掘了公共数据库，如GTEx、GEO、GWAS目录，寻找与人类脂肪组织和细胞中的高肥胖状况相关的基因。

经过一番探索，他们发现了一种名为HSP47的分子伴侣，它是由SERPINH1基因编码的胶原蛋白特异性分子伴侣。

HSP47在脂肪组织中表现出高水平表达，并且随着肥胖和食物摄入的增加而增加。相反，当禁食、运动、热量限制、减肥手术或恶病质发生时，HSP47的表达水平会降低。这一发现不仅在人类身上得到了证实，在啮齿类动物如小鼠和大鼠中也观察到了类似的结果。

脂肪组织中HSP47基因的表达与脂肪量、体重指数（BMI）、腰围和臀围之间存在直接和显著的相关性。这些发现为我们揭示了HSP47与身体肥胖之间的神秘联系。

当人们饮食过量或饮食不当时，会导致血液胰岛素水平激增。这个上升的胰岛素水平就像是给脂肪细胞发送了一条命令，使其积极吸收葡萄糖并积聚脂质，从而使脂肪组织不断扩张。

而当人们处于禁食或饥饿状态时，糖皮质激素则会被诱导产生，启动储存脂肪的降解程序，导致脂肪组织逐渐减少。

经过一系列的研究，科学家们发现内分泌激素，如胰岛素和糖皮质激素，在调节HSP47的表达上起着关键作用。

通过在实验室进行的体内外实验，他们进一步证实了这一点：胰岛素能够显著提高HSP47的表达水平，而糖皮质激素则恰恰相反，会降低HSP47的表达水平。这一发现为我们理解脂肪组织的形成和降解提供了新的视角，也为未来的肥胖治疗提供了新的潜在靶点。

HSP47是影响脂肪储存的关键因素

HSP47基因座中的几个单核苷酸多态性（SNPs），如内含子变体（rs606452-A、rs668347-T和rs645935-T）或同义变体（rs584961-A），已被证实与较高的身体肥胖特征有关。

为进一步了解这些基因变体的流行率和广泛性，研究人员在1000个基因组的人群研究中调查了它们的等位基因频率。

研究揭示，HSP47基因的特定变体表达增加，可能在全球范围内引发身体肥胖的普遍增加，进而丰富个体差异性。

此外，研究人员在小鼠模型中证明HSP47与身体肥胖有因果关系。通过杂交和药理学干预，他们发现HSP47对脂肪细胞的胶原动力学有重要影响，这控制了PPARγ蛋白的表达。

HSP47缺失导致脂肪组织中FAK信号传导和PPARγ蛋白减少。此外，PPARγ蛋白的下调是HSP47干预中低体脂症的原因。

通过吡格列酮处理，研究人员证实了PPARγ活性在HSP47消融的低体脂症中的关键作用。

身体肥胖的遗传和环境影响

可能比先前认为的要复杂得多

研究发现HSP47在脂肪组织中具有丰富的表达，与各种高脂肪或低脂肪状态密切相关。

HSP47的表达受到胰岛素和糖皮质激素的调节，其中胰岛素可以上调HSP47的表达，而糖皮质激素则下调其表达。

此外，HSP47基因内含子或同义变体的表达增加与更高的肥胖特征有关。

在小鼠实验中，通过脂肪特异性敲除或药物抑制来干涉HSP47的表达，结果显示这些小鼠的身体肥胖水平较低。这表明HSP47可能调节脂肪细胞中胶原蛋白的动态平衡。

从机制上讲，HSP47可以促进胶原蛋白的折叠和分泌，增强与整合素受体的物理结合。细胞外胶原和亚细胞整合素之间的这种相互作用可以激活FAK信号传导，从而保护细胞内PPARγ蛋白免受泛素介导的蛋白酶体降解，并最终确定与PPARγ活性一致的身体肥胖水平。

这项研究为肥胖症的治疗提供了新的靶点和思路，尤其是在调节HSP47表达方面。

总体来说，这项研究揭示了HSP47基因在脂肪储存中的重要作用，为我们理解全身脂肪水平和能量使用提供了重要的遗传线索。

同时为我们提供了一个独特的视角，有助于深化我们对遗传因素如何与环境和生活方式相互作用，进而影响身体肥胖机制的认识。

这种复杂的相互作用表明，身体肥胖的遗传和环境影响可能比先前认为的要复杂得多，可能会为我们提供更多关于肥胖发病机制的信息，并可能为开发更有效的肥胖治疗方法提供新的思路。

参考资料列表

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21683254/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838364/

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43080-x

https://www.bms.com/assets/bms/us/en-us/pdf/HSP47-factsheet.pdf

https://medicalxpress.com/news/2023-11-chaperoning-fat-storage-molecular-basis.html

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