【文献解读】中科院化学所韩布兴团队Angew.：二氧化氮催化仲醇C(OH)-C键的好氧氧化裂解制酸

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稳定的有机硝基自由基是一类重要的氧化反应催化剂，但其空间位阻、成本高、操作复杂、分离过程复杂等因素阻碍了其广泛应用。本文证明了DMSO中的NO2能有效催化C(OH)-C键的好氧氧化裂解形成羧基，NO2是由硝酸盐分解在原位生成的。在不添加任何添加剂的无过渡金属体系中，多种仲醇选择性地转化为酸，收率极好。初步的实验结果也表明了它在解聚顽固性大分子木质素方面的适用性。详细的研究表明，硝酸盐中的NO2促进了该反应，NO2在串联氧化反应中充当了氢受体和自由基引发剂。

背景介绍

稳定的有机硝基自由基已被证明是许多化学和电化学氧化反应的优良催化剂。近年来，无过渡金属硝基催化好氧氧化反应的研究取得了显著进展。例如，酞酰亚胺-N-氧基(PINO)是C-H氧化过程中常用的自由基引发剂(Fig.1a)。2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基(TEMPO)也被广泛应用于作为一种廉价的化学计量氧化剂将醇有氧氧化为羰基化合物(Fig.1a)。但由于它们通常昂贵，难以分离，有时需要特殊操作，广泛应用受到阻碍。此外，由于空间位阻，它们相对较大的结构尺寸进一步缩小了在精细化工行业的适用性。这种效应也使它们对大型聚合物底物(如生物质)的氧化效果较差。因此，非常有必要开发基于相对较小尺寸的自由基的廉价和可靠的反应体系。

NOx气体作为一种空气污染物(即NO2, NO, N2O)是一种潜在的具有微小空间位阻的无机氮中心自由基，这是因为在单占据分子轨道(SOMO)中存在一个独特的奇电子。在这方面，当与金属或自由基催化剂结合时，NOx气体是一种有效的氧化还原辅助催化剂，用于C-H活化和醇氧化，以及作为硝化剂对烯烃或芳香硼酸的硝化作用(Fig.1b)。事实上，氮氧化物气体主要以硝酸盐的形式储存在自然界中。硝酸盐是一种稳定的氮氧化物来源，处理起来比直接使用氮氧化物气体更方便、更实用。但由于硝酸盐在普通有机溶剂中的溶解度较低，分解硝酸盐需要必不可少的苛性酸，因此硝酸盐作为单一催化剂进行的反应很少。鉴于硝盐具有成本低、储量丰富、易于操作和从反应系统分离等优点，认为它具有替代传统稳定有机硝基自由基的巨大潜力。

近年来，仲醇中C(OH)−C键的选择性裂解和功能化越来越受到关注。这种反应已被公认为生物质解聚和增值以生产增值化学品的必要和实用策略。然而，过渡金属催化剂通常用于C(OH)−C键的裂解。最近，Xia等人报道了C(OH)−C键在无过渡金属催化体系中的活化，但底物范围仅限于杂芳醇。

Fig.1 Organic nitroxyl radicals and inorganic NOx involved metal-free oxidation reaction. a) Organic nitroxyl radicals were used as radical initiator for C-H oxidation and aerobic catalyst for alcohol oxidation. b) NOx was used as redox co-catalyst combined with other metal or non-metal catalyst and nitrating agent.

本文亮点

在此，首次报道了在DMSO中使用一种简单的硝酸盐，在不添加任何酸或碱等添加剂的情况下，对C(OH)-C键进行高选择性有氧氧化裂解和功能化反应。DMSO中的硝酸盐同时提供NO2作为自由基催化氧化转化，并提供必要的碱性条件允许反应发生，选择性地提供产量极好的酸。

图文精读

条件筛选…

最初，使用1-苯乙醇(1a)作为模型底物，环境友好的O2作为终端氧化剂进行研究(Table 1)。使用NaNO3作为催化剂，成功地裂解1-苯乙醇的C(OH)-C键，生成95%产率的苯甲酸(1b)。事实上，许多市售硝酸盐具有促进1-苯乙醇有氧氧化转化的能力。与副族硝酸盐相比，主族硝酸盐需要更长的反应时间才能达到类似的酸产量。这主要是由于主族硝酸盐所需的较高分解温度和副族金属的额外催化过程。对照实验表明，H2O和O2都是1-苯乙醇好氧氧化转化为苯甲酸所必需的，且产率很高。此外，反应高度依赖于溶剂(即DMSO)。反应在其他极性质子溶剂(H2O)或极性非质子溶剂(乙腈)，可能是由于NaNO3在其他溶剂中的溶解度较低或不可见的分解。由于其突出的稳定性和工业供应充足，使用NaNO3作为硝酸盐的代表。值得注意的是，与有机自由基催化剂相比，通常难以与有机产品彻底分离，通过添加饱和NH4Cl卤水并用乙酸乙酯萃取，可以很容易地从含有硝酸盐的反应混合物中提取有机酸产品。

进一步进行一系列实验，以了解反应机理(Fig.2)。与其他溶剂相比，DMSO能有效溶解NaNO3并促进其热分解为NO2气体和氧化物。硝酸盐及其分解产物之间的平衡也提供了一个碱性环境。因此，推测是硝酸盐分解产生的NO2在碱性条件下催化1-苯乙醇转化为苯甲酸。进一步的结果证实了这一假设，并表明NO2、碱、H2O和O2都是转化所必需的。随后，进一步利用NO2气体作为催化剂进行机理研究。以O2为氧化剂，NO2为催化剂，在没有碱和H2O的情况下，1-苯乙醇可以有效地转化为苯乙酮(Fig.2a)。这一结果清楚地表明，NO2可以同时并直接作为有机硝基自由基的替代物，作为氢受体(即醇和三重态O2之间的电子-质子转移介质)，以及用于醇的好氧氧化的氧活化剂。在碱性条件下，羰基化合物和烯醇之间通过碳负离子的形成达到平衡。通过氘化实验，结合1H NMR和EI-MS表征，验证了这种效应。

然后，1,1-二苯基乙烯作为具有类似烯醇的末端C=C键的潜在中间体，被置于相同的无碱反应体系中。1,1-二苯基乙烯的C=C键被氧化裂解，生成97%产率的含羰基的产物二苯甲酮(Fig.2b)。根据之前的报告，有机硝基自由基和NOx都可以在无金属条件下诱导烯烃的C=C键的氧化裂解。自由基抑制实验进一步证实，反应是通过自由基催化途径进行的。在等量底物中添加传统自由基清除剂，如TEMPO或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，抑制了苯乙酮转化为苯甲酸(Fig.2c)。使用18O2或H218O作为氧源的同位素标记实验表明，酸产物的一个氧原子来源于O2而非H2O。

Fig.2 Mechanism study using NO2 as catalyst. a) NO2 catalyzed oxidation of 1-phenylethanol to acetophenone in DMSO. 0.5 mmol alcohol, 0.5 mmol n-decane, 2 mL DMSO, 1 atm NO2, 5 atm O2, 130℃, 2 h. b) NO2 catalyzed oxidation of 1,1-diphenylethylene to benzophenone in DMSO. 0.5 mmol 1,1-diphenylethylene, 0.5 mmol n-decane, 2 mL DMSO, 1 atm NO2, 5 atm O2, 130℃, 1 h. c) Radical trapping experiments using TEMPO and BHT as radical scavengers. 0.5 mmol alcohol, 0.5 mmol radical scavenger, 0.25 mmol NaOH, 2 mmol H2O, 0.5 mmol n-decane, 2 mL DMSO, 1 atm NO2, 5 atm O2, 130℃, 10 h. d) Isotope labeling experiments using 18O2 or H218O as oxygen source. Reaction condition is the same as (c). M, M+2, and M+4 represent the benzoic acid products which contain 0, 1, or 2 18O labeled oxygen atoms, respectively.

根据上述实验结果，提出NO2催化的C(OH)-C键有氧氧化裂解的合理反应途径，如Fig.3所示。使用O2作为终端氧化剂，NO2同时作为氢受体和氢原子转移（HAT）催化剂，促进醇a转化为羰基化合物b。由于羰基的高缺电子性，碱性条件促进b通过碳负离子中间体向烯醇c的互变异构。在末端碳位置选择性地将NO2自由基添加到烯醇c中，生成相应的碳中心自由基d。推断中间体c和d的羟基是质子化的，而不是作为阴离子存在。一个原因是醇氧化物的碱性通常高于氢氧化物。更重要的是，脱质子d很容易将电子转移回酮。然后自由基d会捕获氧化剂O2，从而形成过氧自由基中间体e。这一步骤是激活O2（三重态）的一种常见且有效的方法。随后，生成二恶烷中间体f并释放NO2自由基，这是由于分子内的环化反应。二恶烷中间体f进一步热裂解，生成含羰基的酸产物g和醛h。在碱性条件下，醛h会转移到稳定的酸性副产物i。

Fig.3: Plausible reaction pathway for the aerobic oxidative cleavage and functionalization of C(OH)-C bonds. NO2 served as hydrogen acceptor and radical initiator for the tandem oxidative reaction.

底物拓展…

在优化条件下，进一步研究了无过渡金属氧化体系的底物范围。各种仲醇的C(OH)-C键可以有效且选择性地裂解，以优异的收率提供苯甲酸（Table 2）。值得注意的是，1-苯乙醇衍生物与苯基中吸电子取代基的氧化转化以最高产率（96-98%）生成相应的酸产物，而烷基和烷氧基取代的1苯乙醇的转化提供了相对较低的酸产物产率（85-90%）。这是因为检测到了不含烷氧基副产物的醛或酸。正如预期的那样，由于空间位阻效应，邻位取代基与1-苯乙醇的反应速率明显低于其他底物。底物范围扩大到甲基上带有取代基的1-苯乙醇衍生物。对于具有给电子基团和吸电子取代基的1-苯乙醇衍生物，在温和条件下，它们的C(OH)-C键也可以在氧化反应系统中有效裂解，提供相应的苯甲酸，产率在88-96%之间。正如预期的那样，2,2-二甲基-1-苯基丙醇的C(OH)-C键是稳定的，在反应体系中不能被裂解，它不能形成碳中心的自由基中间体。这种效果反过来验证了提出的机制(Fig.3)。对于在β位置上具有苯基取代基的1-苯乙醇衍生物，它们的氧化转化提供中等产量的酸产品（35-70%），这是由于反应过程中生成稳定的苯甲酰副产物所致。值得注意的是，对于具有两个活性位点的烷基仲醇底物，目标酸产物的产率相对较低。此外，苯乙醇的酸衍生物也可以氧化转化为苯甲酸，产率很高（高达95%）。

最近，利用目前未充分利用的木质素，也是唯一的天然可再生芳香族大分子生物质，来生产高附加值的化工产品在世界范围内引起了极大的关注。然而，这是非常具有挑战性的，这主要是由于它的三维无定形和顽强的性质。β-O-4型键占所有键的45-84%，是木质素结构中最丰富的键基序。因此，C(OH)-C键的高效裂解是木质素解聚和后续价化最有前景的策略之一。研究杨木木质素在NaNO3/DMSO/O2催化体系中的转化。研究发现，木质素的几乎所有常见键都被成功裂解，木质素被解聚成液体二聚体或三聚体，没有任何残留，如腐殖质。Fig.4a显示了反应前木质素的2D HSQC NMR光谱和木质素键基序的特征共振信号，包括β-O-4键（A），确定了β-β键（B）和β-5键（C）。反应后，羟基相关联的特征信号(Aα、Aβ、Aγ、Cγ)几乎消失（Fig.4b）。这一结果表明C(OH)-C键断裂成功。同时，随着乙醚键（Bα，Bγ）的特征信号也消失，乙醚键也同时断裂。即在反应条件下，苄基上的醚键也可以有效地裂解。因此，所开发的氧化反应体系在纤维素、半纤维素和木质素等复杂大分子底物方面具有巨大的应用潜力，目前正在进行进一步的研究。

Fig.4 Partial 2D short-range 13C–1H correlation (HSQC) NMR spectra (aliphatic side chain regions only) of an isolated Poplar lignin before (a) and after (b) reaction. Contours are coded to the corresponding structures: A)β-O-4 linkages; B)β-βlinkages; C)β-5linkages. Reaction conditions: 80 mg lignin, 0.2 mmol NaNO3, 2 mL [D6]DMSO, 5 atm O2, 130℃, 24 h. DMSO was used as internal standard.

总结与展望

总之，DMSO中的NO2可以催化C(OH)-C键的有氧氧化裂解，并且在硝酸盐/DMSO催化体系中可以通过氧化仲醇合成羧酸。在反应中，硝酸盐提供了NO2和碱性条件。NO2自由基在反应中既是氢受体又是自由基引发剂。在温和的反应条件下，各种仲醇甚至天然木质素的C(OH)-C键被选择性地有效裂解，以优异的产量提供酸。该催化体系具有价格低廉、易于分离、对底物的空间位阻可以忽略等优点。这种新颖、简单、稳定的催化体系具有巨大的应用潜力，NO2可以促进C(OH)-C键的裂解，这一发现可以用于探索其他反应。

供稿：雷雅璇

编辑：张春源

论文相关信息

第一作者：Liu Mingyang (中科院化学所，中国科学院大学)

通讯作者：Zhang Zhanrong (中科院化学所)、Han Buxing (中科院化学所，中国科学院大学)

通讯单位：中科院化学所，中国科学院大学

论文DOI：10.1002/anie.201908788

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