Neuroscience Bulletin 2021年第5期封面文章：解析中脑奖赏系统调控慢性疼痛的环路差异性及其离子通道基础
中脑多巴胺奖赏系统主要由腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）多巴胺能神经元及其下游靶区组成。VTA位于黑质和红核之间，是一个由多种类型神经元构成的核团，其中60%–65%为多巴胺能神经元，30%–35%为γ-氨基丁酸能神经元以及2%–3%的谷氨酸能神经元。VTA是中脑奖赏系统中多巴胺的主要来源。中脑多巴胺奖赏系统在感觉、情感、应激、动机和奖赏等相关生理和病理行为中发挥重要作用。传统观念认为疼痛是一种负性行为，也即疼痛可以抑制VTA多巴胺能神经元活性，并且减少多巴胺的释放。而疼痛的缓解则是一种“奖赏”效应，能够激活多巴胺奖赏系统，增加多巴胺的释放。近年来，徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室曹君利教授研究组对中脑奖赏系统在慢性疼痛调控中的作用进行了一系列研究。研究结果提示，在慢性疼痛状态下，VTA多巴胺能神经元活性反而是增加的，会抑制VTA 多巴胺能神经元缓解疼痛。这些研究改变了人们对中脑多巴胺奖赏系统在慢性疼痛发生发展中作用的传统认知。
中脑多巴胺奖赏系统是由VTA 多巴胺能神经元及其下游靶区组成的。该系统中重要的下游靶区包括伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、 前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）、杏仁核（amygdala, Amy）以及海马（hippocampus, Hipp）等脑区。VTA 多巴胺能神经元与这些靶区形成不同的中脑多巴胺奖赏环路在慢性疼痛调控中的作用仍不清楚。本期的封面文章来自曹君利教授研究组的最新研究，进一步解析了中脑奖赏系统调控慢性疼痛的环路差异性及其离子通道基础。通过综合应用投射选择性神经电生理记录、基于化学遗传学的神经调控、神经药理学和行为学测试等技术手段，观察到在慢性疼痛状态下，VTA-NAc和VTA-mPFC 多巴胺能神经元的兴奋性出现相反的改变，KCNQ型钾离子通道功能改变是其离子通道基础，VTA-NAc，而非VTA-mPFC 多巴胺能神经环路参与疼痛感觉调控。
该研究选用慢性坐骨神经压榨性损伤（chronic constriction injury, CCI）来制作小鼠的慢性神经病理性疼痛模型，通过投射选择性的离体电生理技术观察CCI小鼠VTA-NAc和VTA-mPFC 多巴胺能神经元的兴奋性改变。CCI小鼠VTA-NAc 多巴胺能神经元兴奋性增高，而VTA-mPFC 多巴胺能神经元兴奋性降低。研究团队利用化学遗传学的手段抑制VTA-NAc 多巴胺能神经元可改善CCI小鼠的热痛觉过敏，而激活VTA-mPFC 多巴胺能神经元对CCI小鼠的痛阈没有影响。这些结果证明VTA-NAc，而非VTA-mPFC 多巴胺能神经元的兴奋性改变参与调节CCI小鼠的疼痛感受反应。
图1: 慢性疼痛状态下，VTA-NAc和VTA-mPFC 多巴胺能神经元的兴奋性呈现相反的变化。
KCNQ型钾离子通道介导的IM电流能够影响细胞的兴奋性。研究团队接着利用离体电生理技术对CCI小鼠VTA-NAc和VTA-mPFC 多巴胺能神经元的IM电流进行检测。CCI小鼠VTA-NAc 多巴胺能神经元IM电流降低，而VTA-mPFC 多巴胺能神经元IM电流增高。通过在VTA-NAc 多巴胺能神经元中过表达KCNQ通道（图2）或在VTA应用KCNQ通道开放剂瑞替加滨(retigabine)，CCI小鼠VTA-NAc 多巴胺能神经元IM电流降低和兴奋性增高的改变被逆转，同时CCI小鼠的热痛觉过敏得到明显改善。这些结果提示VTA-NAc 多巴胺能神经元兴奋性增高介导CCI小鼠的热痛觉过敏的作用是由KCNQ通道介导的IM电流降低引起的。
图2 在VTA-NAc，而非VTA-mPFC 多巴胺能神经元中过表达KCNQ通道能够改善CCI小鼠的热痛觉过敏
以往研究指出超极化激活的阳离子通道介导的Ih电流为VTA 多巴胺能神经元提供兴奋性驱动力，而钾离子通道介导的电流提供抑制性驱动力，这两类电流之间的平衡对于维持多巴胺能神经元的功能至关重要。由此，研究团队推测在慢性疼痛下，持久的伤害性信息传入破坏了这种电流平衡，使得VTA-NAc 多巴胺能神经元处于兴奋状态。该研究提示VTA 多巴胺神经元的内在兴奋性改变是调控慢性疼痛的重要机制，并可能为慢性疼痛的临床治疗提供靶点。
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Wang HR, Hu SW, Zhang S, Song Y, Wang XY, Wang L, et al. KCNQ channels in the mesolimbic reward circuit regulate nociception in chronic pain in mice. Neurosci Bull 2021. 37: 597–610.
https://doi.org/10.1007/s12264-021-00668-x