Neuroscience Bulletin 2021年第10期封面文章│中脑导水管周围灰质（PAG）在药物成瘾中的作用及机制

药物成瘾是滥用药物所致的后果。《精神疾病诊断和统计手册》（DSM-5）列出的十大滥用药物包括酒精、咖啡因、大麻、迷幻剂、吸入剂、类阿片、镇静剂（安眠药或抗焦虑药）、兴奋剂、烟草以及其他。除了迷幻剂和吸入剂以外，撤去药物后都可引起戒断症状，又称药物依赖性。研究显示，冲动性摄入是成瘾周期的早期阶段，患者通过大脑奖赏系统和物质摄入的强化效应来产生愉悦感和满足感；然而，强迫性摄入是成瘾周期的后期阶段，在此阶段，缓解身体不适（从轻度到严重的痛苦）被认为是最基本的需求。药物成瘾的主要特点是强迫性药物使用、持续性渴求状态和对药物渴求控制力的减弱。这些药物作用的相似之处在于，它们都激活了奖赏通路。如果存在以下特征之一，摄入某种物质可能导致慢性成瘾性障碍：（1）寻求该物质的强迫性；（2）不受控制的入口；（3）出现不适感，包括烦躁、焦虑、疼痛或易怒。慢性成瘾性障碍可持续终生，戒毒后的高复吸率提示成瘾是脑功能长期性改变的结果。在自然状态下，处理疼痛、焦虑和恐惧的大脑结构也与滥用药物引起的中毒/戒断相关的疼痛、焦虑和恐惧有关。中脑导水管周围灰质（PAG）是大脑导水管边缘的脑干结构，与杏仁核、下丘脑和终纹床核（BNST）一起形成厌恶系统，该系统在急性和慢性应激源暴露期间被激活，负责执行针对焦虑、疼痛和恐惧的防御行为。

Neuroscience Bulletin在2021年第10期以封面文章发表了来自墨西哥 Autónoma de Aguascalientes大学的Paulino Barragán-Iglesias和Bruno A. Marichal-Cancino研究组共同完成的题为“The periaqueductal gray (PAG) and its extended participation in the drug addiction phenomena”的综述，讨论了PAG在药物成瘾中的作用主要是通过整合与药物戒断相关的身体不适反应。

本文主要从以下四个方面对PAG在药物成瘾中的作用展开论述。

（1）PAG的生理学。PAG在结构上可分为背内侧、背外侧（DL）、外侧和腹外侧（VL）等不同的亚区。大量的相关证据表明PAG是一个参与疼痛、焦虑和恐惧处理的重要的中脑结构。

（2）PAG与奖赏环路之间的联系（图1）。奖赏环路的激活可导致积极的强化。PAG可能与奖赏活动相关的脑内核团相互作用，比如伏隔核（NAc）、中脑腹侧被盖区（VTA）、下丘脑以及黑质等，进一步参与滥用药物的冲动性摄入。

（3）PAG与反奖赏环路之间的联系（图1）。反奖赏系统由杏仁核中央核（CeA）、BNST和NAc组成。这些脑区的协调活动涉及诸如焦虑、易怒、疼痛等消极情感状态的整合，同时也参与包括打哈欠、冲动行为、进食等的其他行为。奖赏环路和反奖赏环路两者都是建立成瘾的必要条件。反奖赏系统是对奖赏系统的补充，目的是为了保证在正常情况下机体的协调活动，但这也可能造成在药物成瘾过程中对药物的寻找以及暴饮暴食。

图1  PAG与其他可能参与药物成瘾的脑内核团的相互作用。A 不同核团的PAG输入。B 从PAG到不同核团的输出。

（4）PAG与不同滥用药物和药物引起的戒断行为之间的联系，重点讨论PAG在主要的滥用药物中的药理作用（如下表所示）。

综上所述，PAG由于体积小、解剖位置好，间接参与多种动机行为。然而，PAG在巩固药物成瘾方面的作用仍然是被低估的。PAG主要通过促进与药物戒断相关的身体不适（主要是疼痛、焦虑和恐惧）的缓解，引起复发（强迫性摄入）。PAG在药物摄入的初始阶段，也即冲动性摄入中的作用还需要进一步研究。

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Vázquez-León P, Miranda-Páez A, Chávez-Reyes J, Allende G, Barragán-Iglesias P, Marichal-Cancino BA. The periaqueductal gray and its extended participation in drug addiction phenomena. Neurosci Bull 2021, 37:1493–1509. 

https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-021-00756-y#citeas

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