Neuroscience Bulletin 2022年第2期封面文章│MeCP2 T203位点O-GlcNAc修饰调控神经发育
甲基化CpG结合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）对哺乳动物的学习记忆能力有着重要的影响。MeCP2基因点突变、重复或缺失突变可导致Rett综合征和孤独症（ASD）等发育性神经精神疾病。MeCP2蛋白活性和功能受其磷酸化、SUMO化和乙酰化等多种蛋白翻译后修饰（PTMs）的调控（图1）。
图1 MeCP2蛋白多种翻译后修饰形式及其已知修饰位点，主要包括Ubiquitynated，泛素化；Methylated，甲基化；Acetylated，乙酰化；SUMOylated，SUMO化；O-GlcNAcylated，O-糖基化。
新近研究发现O-GlcNAc糖基化修饰及其催化酶（O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase, OGT）在神经干细胞发育和兴奋性突触成熟过程中发挥重要功能，但MeCP2蛋白O-GlcNAc糖基化修饰的生理功能及其致病机制仍不甚明了。
Neuroscience Bulletin在2022年第2期以封面文章发表了来自军事医学研究院吴海涛研究员团队题为“Loss of O-GlcNAcylation on MeCP2 Thr 203 Leads to Neurodevelopmental Disorders”的研究论文。本研究首次证实通过影响MeCP2蛋白T203位点O-GlcNAc糖基化修饰，可能导致Rett综合征发生的分子机制。
首先，该研究通过化学酶标、免疫沉淀富集和体外糖基化催化反应等技术手段证实MeCP2蛋白的O-GlcNAc修饰存在着进化保守性。系列点突变实验表明人源MeCP2蛋白T203是其关键修饰位点。而且，结合RettBASE数据库汇总的临床Rett病例发现，MeCP2蛋白T203M突变可能与Rett综合征发生密切相关。
进一步功能实验研究还发现，野生型而非MeCP2 T203M突变体能够挽救MeCP2敲低导致树突棘PSD95表达下降的缺陷表型。同时，OGT药理学抑制剂OSMI-1处理也能显著抑制海马神经元树突棘成熟和PSD95表达，而O-GlcNAc糖基化酶OGA（O-GlcNAcase）抑制剂PUGNAC处理则结果相反。通过孕鼠胚胎电转和膜片钳电生理记录还证实，MeCP2 T203M突变体可导致皮层发育早期神经元迁移缺陷、树突棘成熟障碍和兴奋性突触后电流mEPSC频率异常。机制方面，MeCP2 T203M突变和T203位点O-GlcNAc糖基化修饰障碍导致的神经发育和突触功能缺陷可能与Bdnf IV启动子转录功能降低有关。
图2 MeCP2 T203M突变致神经发育与神经精神障碍作用机制模式图
综上所述，该研究报道了OGT介导人MeCP2蛋白T203位点O-GlcNAc糖基化修饰的存在，证实了其在维持MeCP2蛋白同Bdnf IV启动子结合，调控下游靶基因转录，以及维持神经元分化成熟中发挥重要功能。当MeCP2蛋白T203位点发生突变时，可影响其O-GlcNAc修饰及其与Bdnf IV启动子的结合，引起皮层神经元早期发育和突触功能异常，从而导致Rett综合征的发生。该研究进一步拓展和深化了对MeCP2蛋白翻译后修饰及其对神经发育调控机制的理解，为深入揭示MeCP2基因突变导致Rett综合征发生的神经生物学机制提供了新的实验证据。军事医学研究院段小涛研究员在MeCP2蛋白糖基化位点质谱鉴定实验中提供了重要帮助。
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Cheng J, Zhao Z, Chen L, Li Y, Du R, Wu Y, et al. Loss of O-GlcNAcylation on MeCP2 at threonine 203 leads to neurodevelopmental disorders. Neurosci Bull 2022, 38:113–134.
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12264-021-00784-8