从特朗普的药单中，我们能学到什么知识?
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文：项西行 | 编辑：瑞秋的春天
特朗普住院后，有记者问他的团队有没有吃羟氯喹，总统的首席助手说我不会去纠缠总统吃什么药或者不吃什么药这样的细节。不过后来白宫医生公开了一份总统药单，有如下内容：
❶ 再生元公司的“多抗”药物（Regeneron’s polyclonal antibody cocktail）
❷ 锌和维生素D（一般性保健品）
❸ 法莫提丁（防胃酸回流的，曾被认为可能治疗新冠，这个思路是武汉的医生最先提出的。当然也有可能是总统就是单纯反胃酸了，他的体型较胖又爱吃油腻，出这个问题的可能性不小）
❹ 褪黑素（助睡眠）
❺ 阿司匹林（也有传闻说针对新冠有效）
❻ 有报道还有吸氧。
没有氯喹。
这里面，最引人注目的是这个再生元公司的抗体药。
在白宫医生披露药单后，再生元发了一个声明纠正他的错误：该药物并非“多克隆抗体”，而是两种纯化单克隆抗体的混合体，鸡尾酒。
这可谓是一字之差谬以千里。
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什么才是“多克隆”抗体？
我们都知道病毒入侵人体后会刺激机体产生抑制病原的对应性抗体，所以病愈的患者血浆可能有治疗作用。这就是为什么8月23日FDA通过了对“治疗性”血浆的紧急使用授权。特朗普总统自己对这个疗法也是赞不绝口：“强有力的疗法，难以置信的成功率，战略性突破”。
再生元的这个抗体，其治疗机理就和这个康复者血清有类似的地方，但是它还仅仅是在试验阶段，FDA尚未给它任何名分。
所以现在针对新冠肺炎的不同阶段我们都有了被FDA点过头的药物了：
① 轻症初期，可用治疗性血浆，利用抗体阻断病毒进入细胞；
② 中期，可用瑞德西韦，抑制病毒在细胞中的复制和传播；
③ 如果不幸进入重症，可用地塞米松这种类固醇类药物抑制大量病毒引发的免疫失控。
根据特朗普阳性测试时间表，他现在可能处于轻症初期，用第一步的治疗性血浆应该是对症的，但是他自己为什么不用这个“成功率难以置信”的药方，反而去选择一个完全处于实验阶段的疗法呢？
答案很简单，那就是这个被吹捧的治疗性血浆，疗效其实存疑。
病毒进入人体后，免疫系统的大量B细胞都对入侵者产生反应，每一个B细胞可能会随机地针对病原的不同位点产生独特的抗体，加上他们自身内部抗体基因的重组机制，使得每个细胞的抗体分子都不一样，由此自然形成的抗血清是一个大杂烩，这里面的抗病毒效价高抗体也会被低效价的给稀释了。在生物学中，由单一细胞繁殖而成的群落叫“克隆”，而这个治疗性抗血清是由好坏掺杂的B细胞克隆形成的，它才是总统医生提到的“多克隆”抗体，Polyclonal antibody。
也许这样的“大杂烩”，进不了贵为总统之人的法眼，不管官方在新闻发布的时候是怎么吹的。
不过，抗体毕竟是人类应对传染病的天然灵药，那么如何提高抗体治疗的效果呢？说来也简单，那就是要化“多克隆抗体”为“单克隆抗体”；但是做起来谈何容易，人类为此摸索了半个世纪。
先讲一个小故事。
2014年，西非的刚果开始爆发了“埃博拉”疫情，整个疫情死了上万人（现在回想起来那好像是一个世纪之前的往事，在那个“年代”，美国还是全球流行病控制的标杆，全世界所羡慕的对象），刚果政府向美国政府NIH发出了紧急求助。
这也许有点奇怪，向药厂求救不意外，但是从政府那里能问到什么呢？埃博拉没有在美国爆发过，美国没有治疗经验，他们难道有什么秘密武器？
还真有。
原来1995年刚果就曾爆发过埃博拉，当时有一个27岁的叫穆比阿拉的当地人，他全家的15位亲人都被这个致命病毒夺走了生命，就剩下他和他的一个妹妹。穆比阿拉也被传染了一度病到要死。在幸存之后，他用两种方式化解自己的刻骨铭心之痛，一个是投入地去照顾其他生命垂危的病人，另一个，就是把自己的血样捐献给了当地一位医生。几年后，该医生把血样带到了美国的NIH，开展基础研究（随便说一下，在流行病政治化，动不动就扯上国家安全的今天，这样的做法有泄露国家战略资源机密之嫌，大概率是违法的）。
根据我们之前的定义，穆比阿拉的这个血样是一个“多克隆”样本且量少，直接拿来治病是绝无可能的。但是他重症下能存活，且在痊愈后照顾其他病人中接触病毒而不复发，说明他也许具有长效记忆的B细胞能持续分泌抗病毒抗体。所以科学家用了一种病毒转化的方法（Epstein-Barr virus），让穆比阿拉分泌抗体的B细胞长生不老，并在体外一个一个分离培养，然后根据他们分泌抗体抑制埃博拉能力的高低，选出了最好的那一株“单克隆”，并用基因工程的方法扩大生产，把这一株生产的抗体命名为mAB114。
这就是化“多克隆”为“单克隆”的现代技术。
在后来非洲的临床试验中，穆比阿拉的抗体mAB114把埃博拉死亡率从67%降到了35%，效果显著，在该实验中的另一个竞争者就是我们今天所知道的瑞德西韦，它的服用组死亡率高达53%，所以被枪毙了，然后在吉利德公司（Gilead）坐冷板凳，直到2020在新冠中再次冒头。
单克隆抗体技术的最早先驱是克勒（Kohler）和米尔斯坦（Milstein）1975发明的杂交瘤技术，当时面临的难题也是如何把小鼠体内的“多克隆”B细胞混合体在体外分离鉴定，因为原始的B细胞在体外培养活不长。他俩的解决方案把老鼠骨髓瘤细胞和B细胞“融合”，这样的杂交体既保留了癌细胞无限繁殖的能力，又能继续分泌抗体以供下一步筛选。由于这一划时代的成就，两位科学家于10年后获得了诺贝尔奖。
克勒和米尔斯坦的杂交瘤是用老鼠实现的，抗埃博拉的mAB114是在病人穆比阿拉体内筛选得到的。那么筛选药用抗体，是直接用人的好，还是用老鼠好？这两个体系各有优劣，用老鼠的好处可以给用各种病原成分直接刺激动物，产生各种备选抗体，但是也有一个致命缺点，从老鼠提取的抗体，哪怕是功能再强大，它毕竟是动物蛋白，给人体静脉注射后难免有免疫排斥，产生安全隐患同时疗效下降；而直接用恢复病人的血液，好处是拿到的抗体序列在人类中无抗原排斥，缺点是来源太有限了。
从杂交瘤技术发明到现在的半个世纪里，科学家就为找一个人鼠之间的妥协方案而殚精竭虑。
因为抗体分子的结构是区域化的，有“可变区”负责病原的识别和抑制，不变区域负责下游的信号传导。所以第一代方案是借助基因工程技术，用人类序列逐步取代待选抗体中的老鼠序列，这个过程比较繁杂。
第二代方案是在老鼠染色体中直接安装人类免疫球蛋白的全基因，但是这个遗传学手术太大了，有很多研究发现，这么一搞把老鼠的体液（抗体）免疫应答反应给弄残了，让下一步的工作很难开展。
作为业界抗体药大拿的再生元，发展出了新一代的技术，学名叫快速免疫（Velocimmune）鼠。这种老鼠的抗体基因的可变区全部是人类的，所以保证筛选出序列的抗毒能力可以在人体环境中复制，而不变区不动，保护了野生老鼠的天然免疫应答体系以产生丰富的候选库。等到筛到合适的候选抗体后，把老鼠的不变区轻松替换成人类的，既得100%的人源化抗体。
特朗普总统注射的两种单抗鸡尾酒（REGN10933，REGN10987），正是用Velocimmune老鼠和康复病人的血样联合筛选到的。
我们从这50年的漫长道路可以看出，设计超越多克隆抗体的治疗性单抗是如此之难，怎么能被总统医生一个简单的概念错误就打回半个世纪之前呢？只不过，为什么要用两种单抗？害的总统医生以为一个抗体就是单抗（Mono），俩单抗一相加就是多抗（Poly）
病毒感染人类，是通过其刺突蛋白和细胞表面的血管紧张素转化酶2的相互作用。那么使用专门识别刺突的抗体，来阻断这样的分子识别，是一个非常容易理解的生物学概念。不过，你如果以为治病的原理就是这样简单明了，那就大错特错了。
早在80年代，每当科学家以为找到了抑制艾滋病毒的灵丹妙药之后，总会失望地发现，该药在大显神威一段时间后就慢慢失效了，原因是病毒在体内积累了抗药性。
这是因为病毒，特别是RNA病毒，比如艾滋病毒和新冠病毒，是在不停地突变中。当一个妙药通过阻断某一个病毒位点而抑制了大部分病毒活性时，极少量由于突变而不受药物抑制的毒珠，就会脱颖而出。所以，哪怕是再灵的药，一个副作用就是成为病毒进化的催化剂，让适应力更强的毒株推陈出新。
所以当年的何大一医生推出了多种抑制剂混合的所谓“鸡尾酒”疗法（Cocktail），可以在长时间内把HIV病毒压制到无形。这个形容词沿用到今天，特朗普普服用的这个“鸡尾酒”中的两个单抗，各自针对新冠刺突蛋白中不同的部位。这样，新冠病毒如果想通过突变来逃离抗体的如来佛手心，它们就必须精准地在两个位点同时突变，这个几率一下子就低了一个数量级。
再生元的这个抗体组合目前已经在275个病人中得到了测试。在这批病人中，有一部分人的免疫力比较弱，在阳性之后体内没有自然生成足够的抗体，所以体内病毒滴度较高，在这类人中，这个抗体组合的效果尤其好，可以把症状缓解时间从平均13天缩短到7天。从这点来分析，也许特朗普的体液免疫力比较弱，自体无法生产足够的保护性抗体，才促使他的医学团队痛下决心，采用这样FDA尚未过目的试验性疗法。而且总统采用的是试验中的高剂量选择，这让人担心他的情况是否比较严重。
以Velocimmune为代表，目前药企筛选抗体药物的水平已臻化境，在各种流行病的危局中纷纷崭崭露头角。比如，在mAB114和瑞德西韦参与的那个非洲埃博拉临床试验中，另外一个入围的抗体药叫REGN-EB3, 也是再生元的快速免疫鼠平台Velocimmune筛选出来的佼佼者。不过，REGN-EB3注射组的埃博拉死亡率是33%，功效和穆比阿拉体内天然合成的mAB114也就是基本持平。
看来，人类50年来筛选抗体智慧的结晶，并未显著超越一个不识字的非洲人的天然免疫系统。
药厂仍需努力。
（特朗普后来又上了瑞德西韦和地塞米松，根据我们之前列的治疗优先序列，他的情况似乎有恶化的趋势。官方的说法是胸片结果 “和预期一致”，那么转换成人民群众能懂的语言，就是肺部出现感染甚至毛玻璃样了了。另一种可能是，因为地塞米松是和氯喹同样便宜的大众药物，同时又有过硬的临床数据证明其有效性，美国医学界好像在试图把地塞米松纳入新冠的标准治疗方案，扩大适用的患者范围。）
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