好好的人怎么就抑郁啦？顶刊长篇重磅综述（IF：73）详细介绍重度抑郁症的发生机制和治疗方法
原文题目：Comorbidity between major depressive disorder and physical diseases: a comprehensive review of epidemiology, mechanisms and management；
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wps.21110
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重度抑郁症(MDD)在人群中普遍存在，在患有常见身体疾病如心血管疾病、癌症和神经退行性疾病的人群中患病率要更高。有研究报告，在某些身体疾病中重度抑郁症的发病率高达 41%。这种关系通常是双向的，研究表明，重度抑郁症和身体疾病可以互为预测因子和结果。
对于重度抑郁症和躯体疾病之间的高水平共病，共同的遗传和生物学途径表明在重度抑郁症和躯体疾病中都存在许多病理机制，这些机制可能增加风险或加剧合并症。此外，重度抑郁症和身体疾病有几个共同的社会、生活方式和生活事件的危险因素，由一种疾病引发的因素可能增加另一种疾病的风险。例如重度抑郁症中存在的动机障碍可能会影响锻炼和保持健康饮食的能力，从而增加患身体疾病的风险。
这种高水平合并症后果深远，根据《全球疾病负担研究》，重度抑郁症造成了巨大的疾病负担，在导致残疾的第二主要原因。重度抑郁症患者总非致命负担的三分之一以上(34.4%)是由于躯体疾病共病，如呼吸系统疾病、疼痛相关疾病、心血管疾病和胃肠道疾病等躯体疾病共病，占了重度抑郁症患者非致命负担的三分之一以上。
重度抑郁症和躯体疾病共病使治疗方法更复杂，需要更多考虑药物-药物相互作用以及用于身体和精神疾病的药物引起的不良事件。
本文利用荟萃分析和孟德尔随机化研究提供详细的最新概述:
a)重度抑郁症和躯体疾病共病的流行病学，包括患病率和双向风险;
b)涉及重度抑郁症和躯体疾病发病机制的共同生物学途径；
c)作为共同风险和保护因素的社会环境因素;
d)重度抑郁症和身体疾病的临床管理，包括对预防和治疗的考虑;
e)与MDD躯体疾病共病患者最佳护理相关的未来方向和新兴研究。
本文关注并主要涉及重度抑郁症及其与身体疾病的关系，我们自始至终使用“躯体疾病”一词来指代审查中讨论的非精神疾病和非传染性疾病。这是一个不完美的定义，因为重度抑郁症本身也可以被认为是一种身体疾病，具有方便观察的物理机制和临床表现。
01
重度抑郁症与特殊躯体疾病共病的流行病学研究
本节通过荟萃分析数据概述重度抑郁症与特定身体疾病之间的关联。
重度抑郁症已经被确定为一些身体疾病的危险因素(图1)，许多证据表明两者之间存在双向关系。孟德尔随机化研究的结果进一步探讨了这一点，研究使用遗传变异作为自然实验来调查潜在可改变的风险因素与健康结果之间的因果关系。
图1 与没有抑郁症的人相比，重度抑郁症患者的死亡率和身体疾病风险的荟萃分析数据
重度抑郁症在一系列身体疾病中也非常普遍(图2)，平均总患病率约为 25%。虽然这一比例高于一般人群，但综合患病率估计的荟萃分析通常报告较高的异质性，这表明患病率是高度可变的。这些因素将在以下针对特定疾病的章节中进行探讨。
图2 根据已发表的荟萃分析估计，身体疾病中共病重度抑郁症（MDD）的患病率
1.1 心血管疾病
据报道，心肌梗死后 MDD 的患病率为 28.7%，卒中后为 17.7%。重度抑郁症的患病率受共病症严重程度的影响。
许多指南认为重度抑郁症是心血管疾病潜在可改变的危险因素。一些前瞻性研究的荟萃分析也报道基线重度抑郁症增加了未来心血管事件的风险。最近有研究表明，考虑到这些复杂因素，MDD 诊断与随后的缺血性心脏病的高风险相关。另一方面，基线缺血性心脏病和卒中与随后的重度抑郁症相关。
孟德尔随机化研究表明，MDD 的遗传易感性与冠状动脉疾病、小血管卒中和心肌梗死的风险增加相关，而心血管疾病的遗传易感性与随后增加的 MDD 风险之间没有关联(见图3)。
图3 根据孟德尔随机化研究，重度抑郁障碍(MDD)与躯体疾病之间的关系
在心血管疾病患者和中风幸存者中，医疗费用增加，计划外再住院、房颤和胸痛风险增加和生活质量显著下降都会引起重度抑郁症。此外心血管疾病后发生的重度抑郁症与治疗依从性差和适应性生活方式改变有关。
1.2 糖尿病
在 1 型和 2 型糖尿病患者中重度抑郁症患病率都很高，其中重度抑郁症患者有更高的2型糖尿病风险，同时 2 型糖尿病患者患重度抑郁症的风险更高。先前有研究表明，重度抑郁症和 2 型糖尿病之间存在双向关联。而最近的孟德尔随机化研究表明重度抑郁症的遗传倾向与 2 型糖尿病的风险增加存在单向关系。
2 型糖尿病患者的重度抑郁症与糖尿病治疗和自我保健活动的依从性较差、医疗保健费用增加、血糖控制降低及住院率和并发症增加有关。一项荟萃分析报告称基线重度抑郁症与糖尿病相关并发症发生风险增加相关。
重度抑郁症和糖尿病的合并症可能会增加其他身体疾病的风险。
1.3 代谢综合征
代谢综合征包括胰岛素抵抗、中枢性肥胖、糖耐量受损、甘油三酯升高、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低、非酒精性脂肪性肝病和高血压。
重度抑郁症与代谢综合征之间存在双向关联。重度抑郁症患者患代谢综合征的可能性是一般人群的 1.38 倍，患有代谢综合征的人患重度抑郁症的可能性是一般人群的 1.49 倍。这种关联在成年人和老年人中都存在。一项孟德尔随机化研究表明基因预测的 MDD 与代谢综合征的风险呈正相关，但基因预测的代谢综合征与 MDD 的风险无关。
肥胖等代谢综合征的个别成分也可能与重度抑郁症有双向关联。前瞻性观察性研究的荟萃分析报告，基线重度抑郁症增加发生肥胖的风险，基线肥胖增加未来发生重度抑郁症的风险。几项孟德尔随机化研究表明，基因预测的体重指数和脂肪量的增加与重度抑郁症的风险增加有关。
有新研究表明代谢特征可以影响肥胖和重度抑郁症之间的关系，一项横断面研究的荟萃分析报告称代谢不健康的肥胖与重度抑郁症风险增加相关，而代谢特征良好的肥胖与风险增加无关。另一项研究发现低高密度脂蛋白胆固醇与较差的重度抑郁症预后之间存在关联。
1.4 癌症
一项大型荟萃分析估计，重度抑郁症在癌症患者中的患病率约为 21%。但这一估计取决于一系列与疾病病程(早期与晚期)、治疗时间点(急性治疗与生存)和评估方法(自我报告或临床诊断)相关的因素。一项荟萃分析表明，重度抑郁症的患病率通常在疾病的急性期和治疗期间最高。也有研究发现，重度抑郁症的患病率可能与癌症类型有很大相关性。与其他类型的癌症相比，血液学、胃肠道、肺癌和妇科癌症可能具有更高的重度抑郁症患病率。
癌症患者患重度抑郁症的风险增加与很多因素有关。一项系统综述发现了与重度抑郁症风险增加有关的一系列躯体因素、社会人口学因素、社会因素和精神因素。
重度抑郁症可能会增加癌症发病和死亡的风险。一项荟萃分析报道重度抑郁症和焦虑与癌症发病率和癌症特异性死亡率的显著增加相关。
孟德尔随机化研究表明基因预测的重度抑郁症与乳腺癌风险的轻微增加相关，但与一系列其他癌症类型无关。一些研究还报道重度抑郁症可能预示着较低的T细胞细胞因子表达，减少治疗依从性，而抑郁症状的改善与癌症患者的生存率增加有关。
1.5 神经系统疾病
重度抑郁症与多种神经系统疾病有关。纵向研究荟萃分析表明，重度抑郁症是未来阿尔茨海默病、全因痴呆、血管性痴呆和帕金森病的重要危险因素。一些研究者认为重度抑郁症可能是这些神经系统疾病的前驱症状。
孟德尔随机化研究进一步说明一些神经系统疾病的单向关联。基因预测重度抑郁症是帕金森病和癫痫的一个危险因素，而基因预测的神经系统疾病不是重度抑郁症的一个危险因素。两项孟德尔随机化研究发现基因预测的 MDD 和多发性硬化症之间没有关联。
荟萃分析发现帕金森病、癫痫、偏头痛、多发性硬化症、轻度认知障碍和阿尔茨海默病中重度抑郁症的总体患病率最高。重度抑郁症与多种神经系统疾病的生活质量下降，残疾增加有关。
1.6 骨质疏松症
有研究表明重度抑郁症与骨骼健康状况不佳有关。一项荟萃分析发现 MDD 与腰椎、股骨和全髋关节的低骨密度有关。另一项荟萃分析也报道 MDD 与年骨质损失率和骨折风险增加相关。但最近的一项孟德尔随机化分析未能证实这些发现。
1.7 死亡率
重度抑郁症和几种身体疾病的共存会加剧死亡率。在癌症、急性心肌梗死后和心力衰竭人群中，重度抑郁症与全因死亡率之间关联的证据最为有力。还有证据表明心理困扰程度的增加会增加因心血管疾病过早死亡的风险。
有研究检查了与重度抑郁症相关预期寿命的总体减少，探讨了不同类型的身体疾病如何导致这种过早死亡。总的来说与年龄和性别匹配的对照组相比，患有重度抑郁症的男性和女性分别减少了 8.27 年和 6.40 年的寿命。情绪障碍和物质使用障碍的共同发生对过早死亡有实质性的进一步影响，可额外减少 6 岁。
1.8 COVID-19 和神经精神后遗症
据估计，由于新冠大流行全球重度抑郁症患病率增加了 27.6%。目前尚不清楚感染或长期阳性的长期精神和身体疾病后果，这是一个新兴的研究领域。
新冠一直与一系列身体疾病的新发有关，患重度抑郁症和其他精神疾病的风险似乎也在增加。此外，新冠感染还涉及与重度抑郁症和相关身体疾病相关的几个生物学过程，如免疫激活，特别是在严重急性感染患者中。对新冠恢复的人进行神经影像学研究也发现了许多大脑的微小变化，包括海马体内的结构和功能改变吗，因此需要继续研究阐明 COVID-19 感染的潜在神经精神后遗症。
02
共同的风险因素
2.1 生活方式和行为风险因素
考虑健康行为的作用对充分了解重度抑郁症与躯体疾病之间的共病至关重要。人们普遍认为诸如饮酒、吸烟或非法使用药物等不良健康行为会增加身体疾病和相关死亡率的风险；有力的证据表明，缺乏体育活动、不良饮食和不良睡眠模式是导致身体疾病的关键驱动因素。虽然睡眠和疾病之间的关系是非线性的，但大规模研究强有力地表明，睡眠问题是常见身体疾病的一个风险因素，睡眠时间过短或过长都与死亡风险增加有关。
这些生活方式可能是重度抑郁症中身体疾病发生率升高的主要驱动因素，例如，与非抑郁症患者相比重度抑郁症患者明显更有可能过度饮酒和吸烟，总食物摄入量更高，饮食质量更差，久坐行为水平更高，睡眠连续性和质量更差。
目前不太清楚健康行为和重度抑郁症之间的因果关系。一方面，荟萃分析表明，缺乏运动、吸烟、过度饮酒、睡眠受损和基线时不良饮食都与随后发生重度抑郁症的风险增加有关。另一方面发展重度抑郁症会对个人的健康行为产生明显的有害影响，包括睡眠障碍、缺乏体育活动的动力、暴饮暴食、吸烟、酗酒或吸毒等倾向。
重度抑郁症也与慢性病治疗依从性降低有关。
2.2 生活压力因素
生活压力源会对人一生中的身心健康产生负面影响。早期生活压力通常被称为童年逆境或不良的童年经历，主要集中在虐待和家庭功能障碍。有证据表明不良的童年经历可能导致成年后患重度抑郁症的风险增加两倍以上。
最近对 16 项荟萃分析的荟萃综述表明，不良童年经历与呼吸系统疾病、胃肠道疾病、神经系统疾病和疼痛、心血管疾病之间存在中度关联，与成年后的癌症、肌肉骨骼系统疾病、内分泌和代谢疾病关联较弱。不良的童年经历更会引发以后生活中进一步经历严重压力生活事件，而且严重的生活压力事件经常先于重度抑郁症发作。
严重的生活压力也与身体疾病，特别是心血管疾病的风险增加有关。普通人群中经历过生活压力的成年人患冠心病和中风的风险增加了 1.1 至 1.6 倍。生活压力也是心血管疾病风险的触发因素，并影响这些疾病预后。
值得注意的是，并非所有经历过生活压力的人都会患上重度抑郁症或身体疾病。一项荟萃分析表明，复原力(即成功适应困难的能力)在童年不良经历与重度抑郁症症状之间的关联中起到了显著的中介作用。同样社会联系和归属感、适应性生活方式行为、积极的父母教育以及来自照顾者、朋友和社区内的支持关系都是促进复原力的因素，可能对不良童年经历后患重度抑郁症的个人风险有保护作用。
2.3 社会风险因素
减轻与重度抑郁症和身体健康状况不佳有关的疾病负担，需要把重点从个人风险和保护因素转移到考虑健康的社会决定因素，也就是"人们出生、成长、生活、工作和衰老的条件"。现实情况中风险和保护因素聚集在一起，并在多个层面上相互交织。有些发生在不同的时期，而另一些则贯穿一生。
有明确的证据表明，重度抑郁症和身体疾病在弱势背景的人群中更为常见。绝对贫穷和相对贫穷或匮乏对身心健康都有独立的不利影响。土著人民、文化或语言上属于少数群体的人、移民或难民以及残疾人，比社区中的其他人更有可能经历社会经济劣势。其他常见社会决定因素包括性别不平等和限制性性别规范，一般男性高于女性。与性别有关的歧视和边缘化带来更大的心理和身体健康状况不佳风险。
由于歧视和系统性偏见，种族、族裔或性少数群体地位与较高的健康问题发生率有关。结构性种族主义、文化种族主义和代际创伤也会影响身心健康。与性别规范一样，与种族相关的规范在童年后期和青春期根深蒂固，其影响贯穿整个生命历程。
上述社会决定因素通过多种相互关联的机制对身心健康产生影响。对健康的影响可能是直接的也可能是通过个人的、关系的、心理因素或制度因素。这些因素以复杂的方式与其他社会决定因素相互作用。
这些过程也有发展和跨代的方面。遭受逆境的影响可能因发育时期而异，对健康的影响也可能因逆境的类型而异。类似有助于教育成就、健康素养、健康的亲子依恋方式、积极的同伴关系、社交和情感技能的发展，以及在以后的生活中成为父母的能力的"健康资本"，在贫困中长大的儿童和青少年不太可能积累到。因此，生命早期的贫穷助长了贫穷的代际循环和精神和身体健康风险的传递。相反诸如获得资源、始终如一的关系以及社会和政策因素等保护性因素可帮助个人克服逆境的影响。
03
共享生物机制
多种生物学途径与重度抑郁症和躯体疾病的发病机制有关(图4)。本文首先概述这些共享途径如何促进疾病结果的概念，然后讨论几个突出的研究生物学机制。发病机制不太可能由单一途径单独驱动，而是由影响精神和身体健康的多种途径相互作用驱动。
图4 影响重度抑郁障碍与躯体疾病共病的环境和生物因素
HPA：下丘脑-垂体-肾上腺。
3.1 神经进展和躯体进展
“神经进展”一词是指精神疾病加速的过程及其潜在的手术因素，包括神经发生减少，细胞凋亡增加，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能障碍、免疫和氧化应激以及线粒体功能障碍。其表现为认知功能受损和结构神经影像学改变，随之而来的功能恶化和治疗反应下降，随着分期的加重而加重。参与重度抑郁症神经进展的相同途径在许多身体合并症的发生和进展中有平行作用。术语“躯体进展”指通常与神经进展同时发生的身体共病积累。
上述两个平行过程为重度抑郁症与躯体疾病的共病提供了理论基础。了解这些过程也为构建临床分期提供了机制基础。
3.2 遗传学
重度抑郁症和一些其他身体疾病都有很大的遗传成分。例如家庭和双胞胎研究表明，重度抑郁症的遗传贡献约占易感性变异的 37%。身体疾病如冠状动脉疾病和中风，也有类似的比率。几项全基因组关联研究(GWAS)的大型荟萃分析也确定了与重度抑郁症以及许多身体疾病相关的遗传位点。
在重度抑郁症和躯体疾病之间有几个共同的遗传因素。例如一项研究发现重度抑郁症与体重指数、冠状动脉疾病和 2 型糖尿病之间存在显著的遗传相关性。重度抑郁症与心脏代谢疾病，特别是冠状动脉疾病和肥胖之间的显著遗传重叠已在其他研究中得到证实。但一项大型研究报告称，常见的神经系统疾病和包括重度抑郁症在内的精神疾病之间几乎没有基因重叠。一项系统综述表明，情绪障碍和心脏代谢疾病之间共有 24 种多效性基因。2 型糖尿病、心血管疾病、肥胖和 MDD 之间存在共同的遗传通路，涉及轴突引导、促肾上腺皮质激素释放激素和 AMPK 信号。
3.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴
压力是包括重度抑郁症在内的精神疾病发生和发展的主要诱发因素。HPA 轴失调与 MDD 的发病、症状、严重程度、慢性、治疗反应和治疗抵抗有关。一项大型荟萃分析报告称重度抑郁症患者倾向于表现出皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高。
随着年龄的增长，重度抑郁症的 HPA 轴失调变得更加普遍。可能是因为晚年重度抑郁症与免疫失调和高比例的躯体疾病共病以及随之而来的多种药物摄入有关。从机制上讲，糖皮质激素的信号转导参与了一系列行为、心血管、认知、免疫、代谢和生殖过程。根据一项大型队列研究的纵向数据，毛发皮质醇水平的升高预示着重度抑郁症的躯体症状。但一项荟萃分析的结果支持另一种观点——HPA 轴亢进是 MDD 与合并症身体疾病之间的联系。这种联系似乎在那些表现出忧郁或精神病特征的人身上尤为明显。然而，值得注意的是，应激反应中还有其他一些途径可能与 MDD 和一些躯体疾病共病有关。
虽然 HPA 轴失调、重度抑郁症和躯体疾病共病明显共同发生，但很少有临床研究专门研究它们之间的相互作用。在临床试验中，排除标准通常适用于患有重度抑郁症和躯体疾病共病的人。有一些迹象表明 HPA 轴失调在人类中存在性别特异性差异，这个领域目前仍未得到充分研究。
3.4 炎症
目前普遍认为，在一定比例的个体中重度抑郁症与炎症有关。在大型荟萃分析中，MDD 与急性期反应物、细胞因子和趋化因子的上调或下调有关。根据一项大型荟萃分析，低级别炎症在抑郁症患者中比在对照组中更有可能发生。
慢性低度炎症也是多种身体疾病以及其他严重精神障碍的特征。在动脉粥样硬化条件和抑郁发作中，促炎状态可由高皮质醇血症、对氧磷酶 1 水平降低、HDL 降低和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高引起，导致内皮损伤和下游释放白细胞介素 6 (IL-6)、CRP、肿瘤坏死因子 α (TNFα)和可溶性内皮粘附分子。激活的免疫细胞释放 IL-1β，刺激干扰素 γ 和 TNFα 的产生，这在 MDD、心血管疾病、代谢疾病(如糖尿病)和自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)中通常升高。
GWAS 分析支持 MDD 与免疫障碍倾向之间的关联。最近有研究发现，MDD 与克罗恩病、溃疡性结肠炎、甲状腺功能亢进和哮喘呈正相关，，其中相关性最强的是哮喘。IL-4 是哮喘的主要细胞因子，与辅助性 T (Th)-2细胞反应有关。在 MDD 中，M1 巨噬细胞的诱导可能通过代偿性免疫调节系统(CIRS) Th-2 反应导致 IL-4 的产生。另一个可能的重叠点是高促炎 Th-17 细胞的升高，这与自身免疫性疾病有关。新出现的证据支持 Th-17 细胞在 MDD 的发生和发展中的作用。这提示 MDD 患者中可能有一个亚群具有“淋巴免疫表型”(适应性免疫反应)，与先天免疫反应髓系免疫表型形成对比。
3.5 线粒体功能和能量代谢
线粒体功能是多种精神疾病和多种身体疾病的病理生理学因素。线粒体是产生三磷酸腺苷(ATP)的动态细胞器，参与钙稳态，并在细胞氧化还原状态和凋亡中起关键作用。例如，线粒体动力学实质上影响心肌细胞健康，多项啮齿动物研究表明，融合和裂变等过程的改变可导致心肌病、高血压、动脉粥样硬化和心力衰竭。与健康对照相比，重度抑郁症患者的 ATP 生成也受损。MDD 临床前模型抑制线粒体功能。在人类中，有证据表明线粒体呼吸减少，神经影像学证据表明 MDD 患者能量产生减少。
活性氧过量时会氧化应激，活性氧主要由呼吸过程中的线粒体产生，特别是当呼吸效率低下时。虽然活性氧在细胞信号传导等过程中发挥作用，但持续过量的活性氧会对 DNA 和各种细胞结构造成损害。大量证据表明氧化应激与重度抑郁症和一些身体状况有关。
线粒体自噬是对功能障碍或受损线粒体的选择性降解，是优化细胞功能和适应细胞应激的关键过程。充足的线粒体自噬不仅是最佳 ATP 生成所需，而且也是减少氧化应激所需，线粒体自噬受损与抑郁症和身体疾病相关。
3.6 肠道微生物组
越来越多的证据表明肠道微生物组与精神疾病及其他身体疾病相关，微生物组通过几种共同机制影响肠-脑轴，即通过自主神经系统和 HPA 轴调节生理稳态，以及通过神经调节代谢物和免疫调节反应在肠道和中枢神经系统内和之间传递信号。
抑郁症和躯体疾病的相关机制通路存在重叠。其中最主要的是肠道上皮紧密连接完整性的物理维护，其中包含免疫信号通路，由微生物组及其代谢产物介导。肠道上皮细胞壁的破坏和微生物相关分子模式的转移，通过激活 toll 样受体(TLRs)和炎症反应引起免疫级联反应，对血脑屏障功能和神经炎症产生流动效应。
在器官和组织内观察到细菌从胃肠道移位到体循环的证据被认为是一系列身体疾病的诱因，例如动脉粥样硬化斑块有类似于肠道和口腔微生物群的微生物群落，由此产生的免疫激活可能促进了心血管疾病中斑块的病理生理学。在代谢综合征中，系统性脂多糖激活 tlr4 介导的炎症反应，并改变白色脂肪组织内的胰岛素信号传导。在骨质疏松的情况下，肠道通透性增加后可观察到破骨细胞活性增加和骨密度降低。在阿尔茨海默病的人类和动物研究中，血清和血浆中抗牙周细菌的 IgG 证据也支持口腔微生物组的系统性和神经相关性。
微生物代谢物对中枢神经系统以及与 MDD 合并症相关的外周器官具有细胞特异性效应。微生物致病的证据强度因疾病而异，在代谢综合征中相对较强。而这种联系在骨质疏松症和结直肠癌以外的癌症中不太确定，需要更大规模的纵向队列和干预性研究来转化所有疾病的临床前观察结果。
3.7 大脑结构和功能
严重情绪困扰可直接或间接影响在调节抑郁症状中起关键作用的神经基质，包括海马、杏仁核、下丘脑、岛叶、纹状体以及内侧、眶额叶和前扣带回皮质。躯体疾病以及这些疾病引起的病变或神经变性也可通过疾病特异性病理或通过情绪痛苦加重间接影响这些神经基质。
共同的神经环路也可能来自共同的潜在生物学机制。这些因素要么是影响抑郁症和躯体疾病易感性的共同潜在机制，要么是抑郁症和躯体疾病因果关系的中介机制。自主神经、免疫炎症和神经内分泌失调影响大脑的稳态、认知、奖励和情绪环路。岛叶、下丘脑和前扣带回皮质在监测机体稳态方面起着关键作用。免疫、糖皮质激素和代谢(信号的缺陷会影响这些内感受区域的活动及其与核心情绪、认知和动机脑区的连接。
内感受区域的改变与“病态行为”相关，其特征是缺乏能量、虚弱、痛觉过敏、食欲不振和失眠，通常与抑郁症和癌症等躯体疾病相关，以及与非典型抑郁症和肥胖、代谢综合征和糖尿病等代谢性疾病共同的食欲增加、能量平衡紊乱和嗜睡症状。通过内感知通路的内分泌和免疫信号传导的缺陷也可导致大脑奖赏和动机环路中的多巴胺信号传导中断，最明显的是眶额叶和腹内侧前额叶皮质、腹侧被盖区和腹侧纹状体。大量文献表明，在抑郁症、神经退行性疾病和肥胖中，奖赏回路有共同的改变。
内感受网络通过孤束核和丘脑接收来自迷走神经的传入投射，从而接收来自呼吸、心脏和胃的信息。额叶-迷走神经脑网络可影响心血管系统、情绪、食欲和睡眠，因此被提出将心血管疾病、代谢性疾病和抑郁症联系起来。
海马萎缩是抑郁症和许多身体疾病的共同特征。海马神经发生、神经可塑性和树突重塑的受损与几种身体状况密切相关。另一方面，海马体积减小是抑郁症中最一致报道的脑结构异常之一。海马体是大脑默认模式网络的一部分。抑郁症及其他神经系统疾病的脑灰质及脑网络功能连接均受到影响。
04
临床管理
4.1 MDD 与躯体疾病共病的诊断
在有躯体疾病的人群中诊断共病 MDD 比较具有挑战性，因为数种抑郁症状与这些疾病的症状重叠，因此在这种情况下显示出较差的敏感性和特异性。由躯体疾病引起的悲伤和苦恼很常见，尤其是在癌症晚期等严重的疾病状态，并可能导致临床难以区分的适应反应或“适当的悲伤”。
对抑郁症患者躯体疾病的适当诊断也存在类似的复杂性。这被称为“诊断掩盖”，指的是临床医师倾向于将身体症状错误地归因于一个人的精神障碍，而不是潜在的躯体疾病共病。
4.2 抑郁症共病的预防
目前开始在有躯体疾病风险的人群中探索旨在预防抑郁症的干预措施，一项综述发现，来自 10 项随机对照实验的支持使用抗抑郁药预防 MDD 的证据确定性很低。对与使用干扰素 α 相关的探索抗抑郁药作为 MDD 预防手段的试验进行的系统综述也报告了类似结果。由于证据基础有限，预防性使用抗抑郁药的耐受性和可接受性尚未得到严格评估。需要进行进一步研究，以确保预防性干预的益处超过潜在的医疗和财务考虑因素。
预防性心理治疗干预同样未得到充分研究。前面引用的 Cochrane 综述只确定了一项试验，该试验检查了年龄相关性黄斑变性的解决问题疗法，发现与常规治疗相比，抑郁症的发生几率较低。最近一项荟萃分析对心理治疗作为抑郁症预防性干预措施的随机对照实验进行了分析，结果为阳性。一项系统综述评估了心理治疗预防成人癌症患者抑郁症的有效性，结果发现心理治疗优于常规治疗。在一个乳腺癌患者队列中，结果也相似。
然而，在心血管疾病或糖尿病人群中进行的一项大型随机对照实验显示，基于 CBT 的预防计划没有显著效果。基线焦虑和抑郁症症状、压力性生活事件和存在 3 种或 3 种以上慢性疾病等危险因素在随访时预测抑郁症。如果针对高危人群或其他 MDD 危险因素，预防项目可能会更有效。
总之，在有躯体疾病的高危人群中，积极治疗以预防 MDD 可能是一种可行的方法，但仍需要大规模的高质量随机对照实验。
4.3 抑郁症共病的治疗
系统综述表明，与安慰剂相比，有躯体疾病的 MDD 患者抗抑郁药的效应量与无躯体共病的 MDD 的效应量相似甚至更大。据报道，在抑郁症共病如心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、癌症、类风湿关节炎和人类免疫缺陷病毒感染时，有这样的效应量。这些较大的效应量是由于不同的生物过程、较小的安慰剂效应，还是其他原因，需要进一步研究。事实上大多数荟萃分析都是基于少数小型随机对照实验。在其他疾病中，关于共病 MDD 的抗抑郁药治疗开展的随机对照实验很少，因此缺乏治疗建议的证据基础。
许多研究表明，心理疗法可有效治疗癌症、糖尿病、心血管疾病、HIV 感染、银屑病、多发性硬化、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病和肾衰竭等疾病患者的抑郁症。
无论干预类型如何，效应量一般为低至中等，并且许多个体研究存在偏倚风险，样本量低，采用异质性研究设计。心血管疾病方面的研究结果更为稳健，尤其是在心力衰竭患者中。一项综述的结论是，有充分证据表明心理疗法可以治疗缺血性心脏病患者的抑郁症。同样，在对 9 项心理治疗试验进行的一项范围性综述中，7 项表明 MDD 症状显著减轻，但 2 项在较长期随访时未维持获益。
心理治疗也可以通过网络或电话向身体疾病患者提供，其结局与面对面提供相当，尤其是在临床医师指导下。这些模式也被证明对个人是可接受的，这对那些可能有行动或可及性困难的人特别重要。
4.4 抑郁症治疗对躯体疾病转归的影响
除改善抑郁症状外，抗抑郁药可能对躯体疾病结局有积极影响。例如一项综述发现，SSRIs 可能改善空腹血糖/HbA1c 和疼痛，并可能降低冠状动脉疾病的住院率。随机对照试验报告，在糖尿病患者中，抗抑郁治疗可改善血糖控制，并与较低的死亡率和较低的心肌梗死风险相关。此外，抗抑郁药可改善卒中后的运动功能和残疾，以及帕金森病的运动症状。
也有初步证据表明，心理治疗可能改善与身体健康相关的生活质量和空腹血糖/HbA1C，并对缺血性心脏病患者的身体结局产生积极影响。但研究结果受到试验质量低的限制，而且医疗方面的最新进展可能超过了之前证明的心理治疗的益处。一篇系统综述介绍，在炎症性肠病患者中心理治疗对疾病活动度的影响尚不明确。
一项针对风湿性疾病患者的系统综述报告，心理治疗可以增加更多对身体健康有积极影响的生活方式。例如研究发现 CBT 可改善透析患者的服药依从性，而目前尚不清楚这些变化是否转化为身体结局的改善。
4.5 物理疾病治疗对抑郁症转归的影响
在抗抑郁药的基础上加用非甾体抗炎药(NSAIDs)、他汀类药物、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、作用于肾素-血管紧张素系统的药物和细胞因子抑制剂等药物可能产生额外的积极作用，减轻躯体疾病患者的抑郁症状。在抗抑郁药的基础上加用抗炎药可提高 MDD 的应答率和缓解率。
研究最多的抗炎药物是 NSAID、细胞因子抑制剂和他汀类药物。其中几种药物针对在 MDD 患者中异常常见的身体疾病。这些药物的抗抑郁作用进一步支持之前讨论的 MDD 和躯体疾病的共同生物学机制。
另一方面，许多常用治疗身体疾病的方法可以诱发抑郁症。一个众所周知的例子是干扰素或 IL-2 的治疗过程中，多达 80% 的人会出现抑郁症状，通常在最初几周内以躯体/神经植物表现为主，25% 的人在 48 周内出现重度抑郁发作。
4.6 不良事件和治疗的临床考虑
在躯体疾病患者中，重要的是平衡药物治疗的潜在抗抑郁作用和可能的副作用。任何抗抑郁药的不良特征都必须根据躯体疾病共病和特定个体的症状和风险特征进行调整。潜在不良事件包括体重增加以及发生或加重糖尿病的相关风险;心脏毒性和 QTc 延长；影响骨代谢，增加骨质疏松和骨折的风险以及出血，当联合使用多种药物时，出血进一步增加。此外，临床医师需要考虑潜在的药物-药物相互作用，相互作用分为药效学和药代动力学。
总体而言，对于躯体疾病共病的 MDD，跨学科治疗、考虑患者相关因素和持续管理将使其获益。心理治疗试验尚未系统评估不良事件或禁忌证。虽然在躯体疾病患者中开展的心理干预试验迄今报告的不良事件很少，但有必要进行临床监测。
05
未来发展方向和结论
本文综述了大量证据证明抑郁症在一系列常见躯体疾病人群中高度流行，反之亦然。这种高水平的共病最终导致较差的疾病治疗结果。
抑郁症和躯体疾病共病涉及一系列机制，提示两者具有共同的病理生理学。我们讨论了主要的通路如炎症、肠道微生物组、线粒体功能、脑结构和功能以及 HPA 轴，需要进一步研究的其他途径包括内皮和自主神经功能障碍、瘦素和胰岛素信号传导以及生物衰老。
共享机制提供了对 MDD 和躯体疾病共病都有益的治疗机会，也为潜在的干预措施和药物再利用策略的研究提供了信息。同样，抑郁症和躯体疾病有一系列共同的生活方式、生理、社会和遗传风险因素，这些因素的干预措施可能改善精神和身体状态。越来越多的临床指南建议生活方式干预应成为 MDD 管理的主要组成部分。在一份回顾生活方式的指南中，治疗抑郁症的最优建议是运动、放松以及基于工作指导、睡眠和正念的干预措施。有进一步的证据支持饮食和绿色空间干预措施，但针对吸烟、孤独或社会支持的干预措施的随机对照实验数据较少。
除了需要额外的干预和预防策略外，还需要新的模式来应对在可及性护理方面的挑战，并将精神和身体方面的考虑综合起来。患有抑郁症以及与躯体共病的抑郁症状会增加治疗和自我管理策略的障碍。治疗需求往往是多重、多样和长期的，给卫生服务和家庭带来不少压力，特别是在低收入和中等收入国家、文化和语言上的少数民族、第一民族以及资源匮乏的农村地区。我们需要创新策略来克服这些障碍，包括对 MDD 患者身体健康状况的综合治疗。
协作护理干预对有抑郁症状和冠心病、乳腺癌和糖尿病的人显示出积极的效果。这些干预措施似乎同样有效地为患有和没有身体疾病的人提供抑郁症治疗，它们对身体健康的影响因具体情况而异。实施协同治疗干预措施还需要仔细考虑领导和提供资源、持续治疗的成本和文化背景。
数字技术是进一步扩大有效治疗和护理范围的潜在途径。电子医疗和移动医疗干预措施包括从多组成部分的强化心理社会项目到更简短的特定自我管理干预措施。
综上所述，现在有大量的证据证明抑郁症和几种躯体疾病之间有共同的生物学和环境发病机制，需要进一步努力制定针对这些共同途径的预防和干预策略。其中包括研究针对重叠生物学机制的治疗方法，以及整合针对生活方式行为等危险因素的策略。此外，现在需要开展研究和实施工作，以加快考虑精神和躯体表现的跨诊断、跨学科治疗模式的开发和转化。
参考文献：
Berk M, Köhler-Forsberg O, Turner M, Penninx BWJH, Wrobel A, Firth J, Loughman A, Reavley NJ, McGrath JJ, Momen NC, Plana-Ripoll O, O'Neil A, Siskind D, Williams LJ, Carvalho AF, Schmaal L, Walker AJ, Dean O, Walder K, Berk L, Dodd S, Yung AR, Marx W. Comorbidity between major depressive disorder and physical diseases: a comprehensive review of epidemiology, mechanisms and management. World Psychiatry. 2023 Oct;22(3):366-387. doi: 10.1002/wps.21110. PMID: 37713568; PMCID: PMC10503929.
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