上海交大JACS：铑催化的区域选择性和对映选择性烯丙基膦化

不对称烯丙基取代反应对于连接碳-碳和碳-杂原子非常有效，手性 Ir、Rh、Ru 和其他过渡金属配合物已被开发用于催化单取代烯丙基前体与不同亲核试剂的支化和对映选择性烯丙基取代，以制备含有末端烯烃的手性产物。然而，通过不对称烯丙基取代反应对映选择性的构建 C-P 键仍然非常罕见，并且仅限于 Pd 和 Ni 催化；主要的挑战是，过量的强配位二次膦或二次氧化膦（SPO）底物容易与少量手性Ir或Rh催化剂配位，形成新的金属配合物，这对反应效率和选择性有很大的影响。

为了解决这些问题，上海交大李长坤教授课题组设想应用手性三齿配体来减缓膦底物与催化剂的配位作用，并结合该组之前报道的Co或Rh/双恶唑啉膦（NPN）催化剂体系以及Murakami课题组报道的Pd催化的碳氢膦酸化反应。加入一种隐蔽化的膦试剂以释放并保持低浓度的配位磷原子以避免手性催化剂失活，考察了不同的α-羟基烷基膦氧化物作为掩蔽膦氧化物的效果。在此策略下，该组实现了Rh/NPN催化的常见外消旋烯丙醇的高度支化和对映选择性烯丙基膦化反应。

在此思路下，作者以外消旋烯丙醇和不同的膦化试剂在铑催化剂存在下的反应开始研究，令人惊喜的是在5.0 mol % Rh(cod)₂BF₄, 6.0 mol % 手性 NPN^{Ph, iPr} and 10 mol % (PhO)₂PO₂H，甲苯和乙腈作为溶剂，100^oC条件下，外消旋烯丙醇1a与α-羟基烷基膦氧化物2c反应生成烯丙基氧化膦3aa的产率可以达到94%，dr值20:1以上，ee值为98%，并且这种铑-双噁唑啉-膦催化体系能够与酸性条件兼容。在其他条件相同的情况下，作者筛选了不同的烷基膦氧化物，其中苯乙氧基膦氧化物2d也有很好的收率和98%的ee值。通过加入一些强酸促进剂，会导致反应收率和ee值降低，而加入一些路易斯酸也会导致该反应无法进行。当催化剂的负载量降到1.25 mol%时该发应依然很高效。

在最优条件下，作者首先以α-羟基烷基膦氧化物2c作为底物，拓展了不同的烯丙基醇对该反应的适用性。芳基取代支化的烯丙基醇如苯环存在对苯基，邻甲基，间甲基，间甲氧基；或者苯环带有存在氟，氯，三氟甲基，乙氧羰基等吸电子基团的都可以以高收率和高对映选择性得到相应的手性烯丙基膦氧化物。含α-或β-萘的烯丙醇也可以高收率地转化为3ja和3ka，通过单晶衍射分析，确定了3ja的绝对构型为S型。含吲哚杂环或者脂肪族取代基的烯丙基醇同样适用于该反应策略。

然后，作者又以苯基烯丙基醇1a为底物，探讨了不同α-羟基乙基膦氧化物的反应性，含对甲基、对甲氧基和3,5-二甲基的氧化物以较高的收率和ee合成了相应的烯丙基膦氧化物3af、3ag和3ah，而苯环上的邻甲基可能是由于位阻作用使反应收率降低，仅得到了62%的产率；除了芳基取代基，脂肪族的环己基也可以很好的适用该反应策略；此外，由外消旋甲基苯基氧化磷化氢生成的2m也可以以1.1:1 Dr值转化为可分离的非对映体烯丙基氧化膦化物3am。

为了弄清反应机理，作者又做了一系列的机理实验，首先研究了二苯基氧化膦2a和3-苯基丙醛4a与α-羟基氧化苯基乙基氧化膦2d的平衡关系，以2d取代了2c，避免了乙醛挥发引起的平衡偏移，在100℃，10 mol % (PhO)₂PO₂H存在下，2d在反应1 h后达到平衡，通过³¹P NMR监测发现，只生成了3.2 mol %的2a，而当温度低于80℃时没有2a生成。 在其他条件相同的情况下，以2a和4a原位生成2d会导致较低的转化率和ee(58%的产量，83%的ee)。为了解释(PhO)₂PO₂H在其他酸性促进剂存在下的高转化率，作者研究了铑的反阴离子效应，以Boc保护基的5a为起始，以[Rh(cod)Cl]₂催化，分离仅得到得到8 mol %的3aa，换成Rh(cod)₂BF₄后，可以得到58%的收率和78%的ee值；而以Rh(cod)₂OTf 作为催化前体时，产物的收率和ee值都提高很多；当加入醋酸银取代氯离子后，反应收率由8 mol %提高到43%；当[Rh(cod)Cl]₂和AgO₂P(OPh)₂掺杂时效果最佳，这些实验表明磷酸阴离子在反应中起着关键作用。

随后作者做了烯丙醇1a、NPN^Ph，iPr-Rh(cod)BF₄和(PhO)₂PO₂H的化学计量反应可得到铑配合物6，收率为79%，在6的³¹P NMR中发现了两组dd峰，表明了磷酸阴离子与铑结合。 实验发现中间体络合物6可以直接与2a进行当量反应，也可以作为催化剂与2c反应，得到高收率的3aa和98%的ee，说明6可能作为反应中间体参与反应。

铑催化的烯丙基膦基化反应也适用于克级转化，高产率、高ee值制备得到3ba和3qa；端位的双键可以进行还原加氢或者在m-CPBA作用下生成环氧类化合物；Pd(OAc)₂-催化条件下与芳基硼发生交叉偶联得到不对称的1,3-二取代烯丙基氧化膦9，产率89%，ee值93%，这是其他方法难以制备的。衍生自间苯二甲醛的1r经双膦酸化可转化为3ra，收率为71%，>20:1 dr, ee为94%，有望成为手性PCP钳型配体的前体，极具研究价值。

总之，该课题组在手性双噁唑啉膦催化剂体系的帮助下，开发了铑催化的高区域选择性和对映选择性烯丙醇的烯丙基膦酸化反应。(PhO)₂PO₂H既能促进烯丙醇的反应活性，又能加速碳-磷键的形成。应用α-羟基烷基膦氧化物作为掩蔽的磷化剂来控制SPO的浓度是成功的关键。该策略有望推广到其他的膦酸化反应中，以避免催化剂失活，具有很大研究意义。最终该文章发表在JACS，doi.org/10.1021/jacs.2c00239，有兴趣深究的小伙伴可自行研读。

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