新加坡国立大学刘斌教授AM：新型光敏剂可通过逆转乏氧和抗氧化性实现肿瘤光动力学疗法

光动力疗法（PDT）由于其非侵袭性和高时空选择性，已被广泛接受用于恶性肿瘤的临床治疗。然而，目前PDT应用的治疗结果受到实体瘤乏氧和细胞内氧化抵抗的阻碍。最近的研究表明，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可以诱导细胞铁死亡，从而逆转缺氧并提高氧化状态。因此，设计和合成靶向HDAC的活性光敏剂有望解决PDT的瓶颈问题。

有鉴于此，新加坡国立大学刘斌教授和复旦大学高西辉研究员等人基于喹喔啉酮支架和药效团迁移策略，提出了一种可用于靶向HDAC的活性基光敏剂概念。由此开发的光敏剂可以抑制HDACs，克服乏氧和细胞内氧化抗性，有利于开发光敏剂在恶性肿瘤治疗中的完全潜力。因此，作者也认为该研究提出的分子设计策略可为开发具有实际应用价值的理想光敏剂提供理论指导。相关工作以“Activity-Based Photosensitizer to Reverse Hypoxia and Oxidative Resistance for Tumor Photodynamic Eradication”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

一、分子设计策略

众所周知，典型的HDAC抑制剂包含了三部分药效团，即疏水识别位点、较长的脂肪族链以及一个可结合锌的基团。在这其中，结合锌的基团最为重要，这是因为锌离子是发挥HDAC中发挥催化活性的关键辅酶。基于这一结构-活性关系，如图1所示，作者采用药效团迁移策略设计了喹喔啉酮基HDAC抑制剂。而在另一方面，为了生成有效的单线态氧（¹O₂），需要增强从最低激发单重态（S₁）到最低三重态（T₁）的系间窜跃（ISC）过程。为此，作者在喹喔啉酮骨架上引入了重原子（碘）、供电子（噻吩基团）和给电子（氰基）片段。

图1 光敏剂分子设计策略

二、光动力学治疗

最终，如图2所示，研究通过将HDAC抑制剂的关键药效团好和光敏剂的功能基团结合制得了QpyNHOH分子。实验显示，当QpyNHOH分子进入细胞核时，其可以抑制HDAC的活性，从而上调组蛋白的乙酰化作用。而增加的组蛋白乙酰化能够驱动癌症抑制基因如p53的表达，并促使癌症铁死亡发生。随后，氧气浓度增加，抗氧化性得到逆转。基于这一作用，靶向HDAC的光敏剂可发挥更加高效的光动力学治疗效果。

图2 逆转乏氧和抗氧化性机制示意图

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