AIDD系列研究(一)：人工智能如何助力靶点发现？

近日，全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）公布了2022年的“全球十大突破性技术”，包括AI预测蛋白折叠在内，生物医药领域占据四席。

人工智能（AI）协助新药研发已在业界涌现了诸多实际成果，如AI发现全新的蛋白质结构、候选化合物及分子靶点；或者基于特定靶点，加快苗头化合物和先导化合物的筛选；再或对已有药物重新检验，发掘它们治疗新适应症的潜力。

接下来的系列文章中，药动基团将逐一介绍AI辅助药物研发各环节中的新技术。本文聚焦AI辅助药物靶点的发现，并与大家分享业界近年来的实际成果。

药物靶点发现之旅，举步维艰

药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，药物与其相互作用并发挥临床疗效，从而实现疾病的预防、诊断或治疗，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。

“一个靶点成就一个产业”，确定新颖的有效药靶是现代新药研究与开发的首要任务，当前国际新药研发竞争也都集中于此。由于人类基因组计划的成功实施，积累了大量的基因相关数据，为药物的研发创造了机遇。

但根据研究，在人类 30000 多个基因产物中，约 8,000 个治疗靶点可进行新药研发，仅 2% 左右的基因产物被成功开发……

传统的药物靶点发现技术有四大类(如下图所示)：

图：传统的药物靶点发现技术  资料来源：ICV

但由于人类生物学极其复杂，确定靶点需要经过反复且漫长的研究实验；甚至到最后，针对这一靶点的某种新治疗方案无法产生预期效果。

AI进场，三大技术破局靶点发现

自2017年，阿尔法狗与李世石一战成名后，人们开始议论起“人工智能应用的下一个领域”的话题，而人工智能对医药以及生命科学的变革被认为是最有前景的方向之一。

仅仅5年时间里，AI 在生物医药领域中的应用已涉及药物研发、医学影像、辅助治疗、基因治疗等多个方面。

其中，药物研发在全球医疗 AI 市场中的份额达35%，占比最大；

而靶点发现与筛选又是 AI+ 新药发现中最为热门的应用领域。

2019年，“业界第一款由AI发现的治疗候选药物诞生，仅耗时18个月！”的消息传遍世界，这一重大突破，使靶点发现的困境得以破局。

如今，AI 通过深度学习技术快速发现药物与疾病、疾病与基因间的连接关系，能帮助研究人员大大缩短对新靶点进行优先级排序，以及获得新洞察的时间，从而缩短靶点发现周期。

AI+靶点发现技术目前主要有以下几种：

（1）基于患者多组学数据的靶点发现

传统方法依赖现有文献发表基础，通过实验手段阐述疾病和信号通路的相关性，发现全新靶点的可能性极低。AI 可以依托自然语言处理技术（NLP），通过学习文献、组学数据、功能实验数据等海量医学相关资料，在短时内发现药物和疾病之间的千万种作用关系，输出机体细胞上药物能够发挥作用的候选受体结合点（靶点）。相比而言，传统人工通过阅读科研文献和个人经验去推测潜在的药物靶点并收集分析流行病学数据作为证据，需要耗时 2-3 年。

AI 可以通过 human genetics（人类遗传学）把每一个人的各种分子，例如基因突变和 表达以及蛋白质、细胞、组织、代谢等的变化，包括健康人群、患者人群，进行更深入的分 析，建立疾病发生和发展的原因，寻找机制的相互作用轨迹。借助多组学数据识别患者样本 相较于正常人体变异的部分，再通过靶标数据库高效定位可能的靶标分子。

图：基于多组学数据的靶点发现  资料来源：ICV

（2）基于分子—靶点识别的靶点发现

目前常用的靶标识别方法是基于基因组学和蛋白组学的高通量筛选方法，但仍存在成 本较高、实验周期长、不具有普适性等缺点；AI 通过深度学习算法建立分子靶标数据库，来高效预测药物分子的潜在靶标。

图：基于分子—靶标识别的靶标发现  资料来源：ICV

（3）基于蛋白质结构预测评估的靶点发现

靶蛋白的 3D 结构对于基于结构的药物发现至关重要，因为新药物分子通常根据靶蛋 白的配体结合位点的 3D 化学环境设计。科学家们通过计算生物学的方法，从蛋白质的序列出发，预测蛋白质的三维结构，取得了很大的进展。传统上将同源建模和从头蛋白质设计应用于此目的。

随着基于 AI 的工具的发展，预测目标蛋白质的 3D 结构变得更加准确和复杂。在最近的蛋白质结构预测评估中，AI 工具 AlphaFold 用于预测药物靶蛋白的 3D 结构，并且表现非常好。

人工智能加速靶点发现，硕果累累

AI发现药物靶点的新兴技术也随之不断落地，并逐渐在业界展开广泛应用。

2019年9月，加拿大的Deep Genomics公司宣布，通过AI药物开发平台进行靶点发现、先导化合物的设计与筛选，研发出业界第一款由AI发现的治疗候选药物，仅耗时18个月。

同属人工智能药物研发领域第一梯队的Exscientia公司，在2020年初，报告了第一个进入临床试验的AI设计的候选药物。

2021年3月，由端到端人工智能驱动的药物研发公司——英矽智能表示，通过AI平台发现了一个特发性肺纤维化的新靶点，并由此确定最佳药物分子，用于治疗特发性肺纤维化(IPF）。

一周前，该公司公布最新进展：由人工智能药物发现平台生成的首个抗纤维化小分子抑制剂——ISM001-055，已进入I 期临床试验。值得一提的是，英矽智能宣布进入临床的在研管线，是据我们所知，有史以来首个由人工智能发现的具有全新靶点和新分子结构的候选药物。

在新药研发的靶点发现环节，一个经常听到的说法是：“低垂的果实”(借喻那些容易发现的靶点)都已经被摘完了，未来的新药研发需要去被茂密的树枝和树叶阻挡的果树高处去摘取果实。

而此次由AI药物发现平台研发的ISM001-055正式进入临床，也许是在医药开发领域里迈出的一小步，却是人工智能进入制药领域迈出的一大步。

牛津大学马丁学院的 Carl Benedikt Frey 博士曾在一次访谈中预言，AI将成为帮助我们爬上果树、摘取高处果实的梯子。我们期望这一答案，在接下来的时间里，能由产业、学术及技术研发各界致力于AI制药的人士共同书写。

—The End—

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