药物开发总是伴随着出错的高风险。数据显示，90%的项目在临床试验阶段失败，原因主要还是缺乏临床疗效。
近日，Fierce Biotech从众多失败案例中盘点出2021十大临床失败案例。
与往年相比，2021年的失败临床试验最大的特点是，有关COVID-19领域的失败试验数量非常多——原因显而易见，随着疫情越来越严重，很多公司都启动了相关疫苗的研发。
今年的前十名单里，HIV疫苗、癌症和神经退行性疾病药物依旧在榜，这些都是出了名的难攻克，治疗它们道阻且长；免疫/炎症性疾病也非常突出，十位中占据三位；此外，还涵盖了小分子、抗体和其他生物制剂、反义寡核苷酸和疫苗。
艾滋病疫苗研究就没带来过什么好消息。2020年2月，葛兰素史克和赛诺菲开发的艾滋病疫苗宣布试验失败，这次轮到强生了。2021年，强生公司旗下的Ad26.Mos4.HIV疫苗的临床表现不佳，该疫苗使用与该公司的COVID-19疫苗相同的腺病毒技术，并针对四种HIV抗原。这项名为 Imbokodo 的中期研究在非洲南部招募了2600名艾滋病毒感染风险极高的女性。与安慰剂注射相比，该疫苗无法达到将HIV传播减少50%的最终目标。两年后的随访显示，有效性只有25%左右，疗效远未达到标准，在统计学上也并没有显著差异，因此试验提前结束。在此之前关于HIV的另一起失败试验是2020年由葛兰素史克和赛诺菲开发的一种双组分疫苗。这项名为 HVTN 702 的研究在大约 5,400 名 18 至 35 岁的性活跃男女中测试了这种组合，但也未能实现减少传播的目标。好在强生还未完全失败，因为在第三阶段研究中Mosaico HIV不同版本的疫苗还在测试。目前该研究正在美洲和欧洲招募男男性行为者和跨性别者。强生表示，疫苗配方的差异和艾滋病毒在世界不同地区传播形式的差异导致他们做出研发继续的决定，该研究预计在2024年取得成果。几十年来，研究人员一直试图开发出HIV疫苗，但都没有成功。艾滋病毒的多样性和突变倾向使其治疗格外困难，其疫苗开发也面临着同样的挑战。尽管强生的腺病毒疫苗可能会失败，不过辉瑞和Moderna针对COVID-19的mRNA疫苗的成功，让mRNA有望解决HIV疫苗问题。Moderna是使用mRNA进行HIV疫苗开发的先行者。公司于今年1月开始招募第一批健康的志愿者参与IAVI G002研究，共有56名受试者，疫苗基于非营利组织 IAVI 和 Scripps Research 的研究人员发现的 HIV 特异性抗原，这些抗原已经在一项概念验证试验中以蛋白质形式进行了测试。公司：葛兰素史克（GSK）、默克（Merck KGaA）2019年，葛兰素史克公司出于拓展管线的需要，与默克公司签署了一项价值42亿美元的合作开发协议，共同推进bintrafusp alfa的开发。这款药物曾一度被认为有望和默克旗下的重磅药Keytruda (派姆单抗)抗衡。Bintrafusp alfa是一种首创的双功能免疫疗法，将一种转化生长因子-β（TGF-β）陷阱和抗PF-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在结合2种免疫抑制途径的共同局部阻断，同时靶向这2种途径旨在通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。INTR@PID是一个综合性临床研究项目，旨在评估bintrafusp alfa在不同癌症和TGF-β驱动肿瘤环境中的疗效。TGF-β是一种细胞因子，可通过多种机制如局部免疫抑制、纤维化、肿瘤血管生长、化疗或放疗耐药等参与肿瘤增殖和转移。可惜两年后的结果不尽如人意。2021年1月，临床研究首次出现问题，试验招募了对PD-L1生物标志物高表达的4期非小细胞肺癌患者，但它在INTR@PID Lung 037试验中的表现未能超过Keytruda。几周后，bintrafusp alfa又遭遇第二次打击，在INTR@PID BTC 047试验中，该药物与Keytruda作为胆道癌 (BTC) 的二线治疗药进行对比但未能达到目标，这导致其无法通过快速监管渠道获得批准。合作在2021年8月终止，随后葛兰素史克返还了版权。虽然葛兰素史克仅为版权预付了3亿欧元(约合3.4亿美元)，但项目进展不足以获得巨额的里程碑式付款，而公司财务的影响却超越了其承受能力。前不久，默克公司宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究（INTR@PIDLung 037）。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药，因此决定提前终止该试验。这款曾经备受瞩目的“二代PD-1”新药的梦就这样破灭了，只剩下无尽的惋惜。COVID-19的爆发让多家公司参与新冠病毒疫苗的研发，大家都希望挽救这场全球疫情，可惜也没能逃过高失败率的命运。研究人员使用各种办法促成COVID-19疫苗的研发，包括传统的减毒活病毒疫苗、蛋白质疫苗、mRNA产品、小分子和抗体药物。部分药物已被证明可以减轻病毒对患者的影响，提高感染者生存率。每一次成功的背后都有许多次的失败，许多项目在2021年终止。限于篇幅有限，这里仅介绍一些去年失败的、令人深刻的案例。2021年6月16日，德国生物技术公司CureVac公布了所研发的COVID-19疫苗在4万人身上进行试验的初步结果，结果显示接种了两剂CureVac疫苗的人效力仅有47%，公司希望研发比辉瑞等公司成本更低，更易于保存的疫苗失败了。公司随后撤回了上市许可申请，搁置了该项目，并与GSK联手开发第二代mRNA 疫苗。今年1月，默沙东宣布，该公司将停止研发COVID-19候选疫苗V590和V591，并计划将其COVID-19研究战略和生产能力集中在推进MK-4482和MK-7110两种候选治疗药物上。2020年，武田和CSL Behring创立联盟，连同四家血浆领域的生物技术公司，研发一种基于血浆的COVID-19疗法，主要是从康复患者身上回收康复血浆。可惜去年的临床试验显示，该疗法不仅没有在疗效上取得成功，还有并发症的高风险，两家公司已经终止了研究，联盟由此宣告失败。新冠口服药也是另一大重灾区，尽管辉瑞的Paxlovid 和默沙东的Lagevrio（莫努匹拉韦）获批上市，但罗氏和Atea Pharmaceuticals 联合研发的候选药物AT-527的 II 期研究结果却失败了。目前合作已经终止，罗氏为此支付了3.5亿美元的前期预付款，不过Atea表示仍将该药物推进下去。此外，Angion Biomedica的抗纤维化药物ANG-3777、Laurent Pharma的口服类维生素LAU-7b、Redhill Biopharma的SK2抑制剂opaganib、Theravance的pan-JAK抑制剂nezulcitinib、罗氏的IL -22靶向融合蛋白efmarodocokin alfa和Apellis的聚乙二醇化合成环肽APL-9等药物的中期试验也均以失败告终。2019年，吉利德与比利时生物技术公司Galapagos宣布达成一项长达10年的全球研究与开发合作，规模达51亿美元。可惜接连两个临床实验失败，让这项长期合作蒙上了一层阴影，两者的合作也可能提前终止。去年7月，Galapagos宣布其SIK2/3抑制剂GLPG3970在两项2a期类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎试验中未能达标后，该项目已经被送回临床前研究。公告一经发出，第二天该公司股票下跌12%。在这之前，两家公司共同开发的Ziritaxestat也惨痛失败。这款针对特发性纤维化（IPF）的Autotaxin抑制剂药物在临床III期宣告失败，项目停止，独立数据监测委员会认为Ziritaxestat的获利-风险状况不再值得进一步开发。与此同时，另一种Toledo药物——泛SIK 抑制剂 GLPG3312，也在1期试验后因为某些非公开原因而被放弃，尽管Galapagos公司指出GLPG390具有“更合适的药理学特征”。事实证明，在类风湿性关节炎的 LADYBUG 试验和溃疡性结肠炎的 SEA TURTLE 试验中，GLPG3970均无法击败安慰剂，仅一项小型银屑病研究中的适度疗效也不足以支持药物的开发。Jefferies分析师表示，GLPG3690的毒性使其无法通过提高剂量来提高疗效，因此该公司选择在临床前开发阶段转向两种备用化合物。GLP4876 和 GLP4605 来自不同的化学家族，可能会避免这样的耐受性问题，这两种药物都计划在今年开始临床试验。Galapagos公司正在继续研发 TYK2 药物，但目前尚不清楚该公司是否有化合物能够与 deucravacitinib 以及 Nimbus Therapeutics 和 Ventyx Biosciences 临床开发中的竞争药物相抗。Gilead似乎已经在寻找其他途径来建立自己的管线，它在2020年以 210 亿美元收购了癌症生物技术免疫医学公司Immunomedics。去年，百健在治疗阿尔茨海默氏症（AD）方面频频折戟，除了多方对淀粉样蛋白靶向新药Aduhelm的质疑，抗tau抗体药物gosuranemab（2017 年以 3 亿美元的预付款从 BMS 公司获得授权）的研发也因为在TANGO 试验II期中的失败而走向终止。Gosuranemab是一款靶向N端Tau蛋白（eTau）的人源化IgG4单克隆抗抗体，通过与Tau蛋白结合，有望阻止致病Tau蛋白的沉积。这项研究可以说是一败涂地。TANGO临床研究是一项为期78周的双盲、安慰剂对照临床试验，共计招募了654名受试者，患者每四周接受三剂gosuranemab或安慰剂。结果显示，gosuranemab的表现未能超过安慰剂，而在包括认知功能障碍和日常活动在内的次要指标上也全面失败。在此之前，罗氏和AC Immune在2020年报告的TAURIEL 2期研究中，抗tau抗体semorinemab的结果同样令人失望，尽管关键的LAURIET试验仍在开发阶段。接连的失败也让“tau假说”受到质疑，几款临床进展最快的靶向Tau蛋白候选药物都遭遇了失败。在TANGO实验中，尽管gosuranemab影响了脑脊液中蛋白质的水平，但它无法显示出对使用tau-PET扫描测量到的大脑缠结的影响，这或许可以解释它缺乏临床疗效的原因。罗氏表示，如果这一评估正确，可能会使艾伯维(AbbVie)、礼来(Eli Lilly)和强生公司的tau靶向抗体的研发更为麻烦。目前，百健的注意力已转向反义寡核苷酸BIIB080，该产品已获得 Ionis Pharma 公司的许可，目前处于临床II期，并具有初步的安全性数据。该公司还拥有另一种从神经免疫公司(Neurimmune)获得许可的基于抗体的药物BIIB076，目前正在进行早期临床试验。去年12月20日，诺华宣布了ligelizumab治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）两项III期PEARL 1和PEARL 2研究的关键结果，显示ligelizumab在第12周相比安慰剂显示优效，但相比奥马珠单抗未显示优效，未能达到主要终点。慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种不可预测的全身性皮肤病，影响全球多达1%的人群。大约60%的患者在接受抗组胺药一线治疗后无法完全控制病情。当前，慢性自发性荨麻疹治疗药物稀缺，仅有3款药物获批。这款药物一直被寄予厚望，当年1月还被FDA授予突破性药物资格，成为第一个获FDA授予BTD治疗H1抗组胺药物应答不足CSU患者的药物，诺华曾将其视为14亿美元的重磅药物Xolair的接班人。ligelizumab的3期数据显示，在CSU治疗中，高亲和力抗IgE抗体比安慰剂的效果更好，但并不好于罗氏合作的Xolair(奥马珠单抗)，导致该药物商业前景不明。此前有分析师宣称，ligelizumab的最高销售潜力为15亿美元。这两项研究的详细结果将在2022年下半年试验完成后公布。与此同时，诺华正在继续测试ligelizumab用于其他适应症，包括慢性诱导性荨麻疹(CIU)和食物过敏，这些领域中还没有获批的IgE药物。Pevonedistat是一种治疗血癌的NEDD8 激活酶(NAE) 抑制剂，最初由 Millennium Pharma 公司研发，该公司于2008 年被武田以 88 亿美元收购，并更名为武田肿瘤公司。Pevonedistat是一款Firts in calss药物，可破坏蛋白质稳态，促使分裂的癌细胞进入程序性细胞死亡。2020年，武田在一项涉及高风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者的Ⅱ期临床试验中，宣布了将pevonedistat与阿扎胞苷联用的数据。数据显示，联用药物的完全缓解率是单独使用阿扎胞苷的两倍。为此，pevonedistat赢得了FDA的突破性认定，人们期待着它成为十多年来首个针对高风险 MDS 患者的新疗法，为癌症患者带来曙光。除MDS外，pevonedistat还有望用于其他血癌如急性髓系白血病（AML）。武田的第一波新药有望在2020-2024年间获得批准，销售潜力高达100亿美元，其中pevonedistat的最高销售潜力约为每年8亿美元。到了2021年9月，事态却急转直下。在PANTHER研究后期，对于先前未经治疗的高危 MDS、AML和慢性粒单核细胞白血病患者，将 pevonedistat 添加到阿扎胞苷中并没有改善无事件生存率。这一最后阶段的失败导致除了在Ⅱ期临床试验中已经获益的患者仍可继续治疗外，其他所有与pevonedistat相关的研究全部停止。该公司也正在多项2期临床研究中，评估pevonedistat的多种联合用药方案，包括：pevonedistat+维奈克拉+阿扎胞苷方案治疗不适合强化化疗的AML成人患者，pevonedistat+地西他滨+西达尿苷方案治疗HR-MDS成人患者等。2020年8月，赛诺菲以36.8亿美元收购了生物医药公司Principia Biopharma，由此获得了3款在研的BTK抑制剂，Rilzabrutinib是Principia两个III期临床阶段药物之一。然而，rilzabrutinib出师不利，在对于罕见皮肤病寻常性天疱疮患者的PEGASUS Ⅲ 期研究中，其疗效远未达标。该试验是衡量 BTK 抑制剂在其他更常见的炎症性疾病中疗效的一个重要参照。PEGASUS 研究的失败直接导致了赛诺菲今年申请批准 rilzabrutinib 用于寻常型天疱疮治疗的计划流产。许多市场观察人士认为，赛诺菲收购 Principia 是一场代价高昂的赌博，因为在此之前，包BMS/Celgene、Gilead 和 Roche在内的多家公司将 BTK 抑制剂扩展到免疫疾病领域的尝试都以失败而告终。当前，rilzabrutinib仍在进行免疫性血小板减少症(ITP)的 Ⅲ 期试验和治疗自身免疫性疾病IgG4相关疾病的Ⅱ期研究，预计将于明年公布相关指标和测试结果。此外，赛诺菲还计划针对其他免疫疾病（包括哮喘、慢性自发性荨麻疹和温性自身免疫性溶血性贫血等）进行试验。值得庆幸的是，另一款药3期药物Tolebrutinib表现不错，它主要针对多发性硬化症（MS），其穿透血脑屏障的能力已在一项 Ⅱb 期试验中得到了充分的验证。数据显示，与安慰剂相比，tolebrutinib可减少85%的MS脑损伤Jefferies 的分析师此前曾表示，该药物的价值可能会在峰值时达到20亿美元。目前，该药物正在进行4项 Ⅲ 期临床试验，结果将于2023-2024年底公布。其竞品药物——罗氏的fenebrutinib和默克的evobrutinib同样也已进入 Ⅲ 期临床，未来谁能率先突破还未可知。尽管有数十年耕耘研究，但亨廷顿氏病（HD）的疗法仍未取得突破。目前只有两款针对该药物获FDA批准——灵北的 Xenazine（丁苯那嗪）和 Teva 的 Austedo（deutetrabenazine）。2017年，罗氏以4500万美元的预付款和3.62亿美元的交易总额获得了tominersen的专利许可。此前，该药物在1/2a期试验中表现优异，人们大胆预测其具有50亿美元的潜在峰值销售额。在去年3月，基于独立数据委员会的建议，tominersen三期临床研究被叫停。同年，Wave Life Sciences也被迫淘汰了一对针对 HTT 的突变反义药物——WVE-120102 和 WVE-120101，因为它们在PRECISION-HD2核心试验中没有达标。Wave将继续推出第三个反义候选药物，其作用机制略有不同。对于亨廷顿病患者来说，2021年是个寒冬，或许今年会迎来一个转折。今年1月，罗氏报告了tominersen研究数据的分析细节，发现在病症较轻的年轻成年患者亚组中，较少接触药物的患者数据略显不同，似乎意味着高剂量的tominersen可能有害，因此掩盖了益处。试验中还有其他数据支持这一观点。每16周接受一次tominersen的受试者表现与安慰剂组的研究对象相当，而每8周接受一次的受试者表现比安慰剂组的研究对象要差。以这种方式对试验数据进行切片存在一定的不合理性，但罗氏认为这个信号值得探索，并正在设计一个 Ⅱ 期试验对其进行验证，从而尝试为该项目提供一个新的前进方向。公司：Biohaven PharmaceuticalsBiohaven是一家位于美国的临床阶段的生物制药公司，拥有一系列针对神经疾病（包括罕见疾病）的创新后期候选产品。verdiperstat是Biohaven于2018年9月从阿斯利康授权获得，在阿斯利康的研发代码为AZD3241。这是一种正在开发中的髓过氧化物酶（MPO）抑制剂，用于治疗罕见的神经退行性疾病多系统萎缩（MSA）。MSA 是一种成年期发病的致命性神经退行性疾病，这种罕见病具有与帕金森病类似的肌肉症状，其他症状包括膀胱失控、体位性低血压、协调、平衡和语言障碍等。这种疾病通常在症状出现后的6至10年内致人死亡。MSA对于左旋多巴等治疗帕金森的标准药物反应率低，药物使用基本靠临床经验，没有太多的证据。Verdiperstat的设计目的是减少大脑中会导致神经细胞退化的炎症。在 MSA 患者的 M-STAR 试验中，与安慰剂相比，verdiperstat 在近一年的时间里无法减缓疾病进展，这对患有罕见疾病的患者来说是一个沉重的打击。其他针对MSA患者的药物也在临床阶段，比如于去年11月启动AMULET Ⅱ期试验的Lundbeck抗 α 突触核蛋白抗体 Lu AF82422 ，还有处于Ⅰ期的Alterity Therapeutics和Ⅰb期的MODAG/Teva等小分子候选药物。当前，Biohaven可能已经放弃了在MSA中使用verdiperstat，但仍将其用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的药物开发中。原文链接：https://www.fiercebiotech.com/special-reports