警惕疫苗中的“特洛伊木马”

疫苗出现ADE属于较低概率事件，但一款疫苗获批上市，却必须提前考虑这一低概率事件。

作者 王晨光

日前，国药集团董事长、党委书记刘敬桢表示，国药的新冠疫苗已经完成上千万剂的接种，未接到严重不良反应报告，以此表达该疫苗是安全和无风险的。

仅仅依据足够接种人数且未接到严重不良反应报告，是否能够排除新冠疫苗的副作用？其实远远不能。本文只讨论一种情况：一款疫苗如果有“抗体依赖性增强（ADE）”这类严重副作用，就不是在单纯接种后就能显现，而必须要等到接种疫苗者在接触病毒后才能表现出来。

使用电脑的人大都听说过特洛伊木马（Trojan Horse），相当数量的电脑曾经被特洛伊木马病毒侵入。这一名称来源于希腊神话中描写的特洛伊战争。久攻特洛伊城不下的希腊军队假装撤退，留下一只木马，特洛伊人将其当作战利品带回城内。在特洛伊人为胜利而庆祝时，木马中藏着的希腊兵出来打开城门，放进了城外的希腊军队，最终攻陷特洛伊城。这个词被用来命名一类电脑病毒，这类病毒像特洛伊木马一样具有伪装性，表面上没有危害甚至有用，却会对用户的电脑带来破坏。

2020年9月6日，北京国家会议中心举行中国国际服务贸易博览会，国药集团中国生物推出全球首个新冠灭活疫苗。图片：CFP

病毒感染和疫苗接种中的ADE现象就好比电脑的特洛伊木马病毒。要进一步理解ADE，还是要先了解一下人体被病原感染后的免疫应答过程。

对病原体的免疫应答涉及免疫系统的许多种类型的细胞和蛋白质（抗体和细胞因子）。在感染初发期，免疫反应是非特异性的，也就是说，虽然这些反应是由病原体引起的，但不是针对该种病原体的。这就是固有（先天性）免疫，是人体的第一道免疫防线。在感染后几天或者十几天内，获得性（适应性、特异性）免疫才开始发挥作用，逐渐接管了控制和清除病原体的重任。获得性免疫是有针对性的，专门对付入侵的病原体，而主要的“武器”是抗体。抗体的作用是结合病原体，防止它感染或进入细胞，这类抗体被称为中和抗体。

疫苗主要是通过诱导身体产生中和抗体而发挥预防和保护作用。

然而，并非所有的抗体反应都相同。有些情况下，抗体并不能阻止病毒进入宿主细胞；在极少数情况下，疫苗还有可能增加病毒感染宿主细胞的能力，导致被感染者病情加重。这就是“抗体依赖性增强”（ADE）。疫苗可能引发的ADE现象，是指在接种疫苗后，身体产生的抗体能够识别并与病原体结合，但这种结合却无法防止感染；相反，这些抗体起到了“特洛伊木马”的作用，促进病原体进入细胞（尤其是免疫细胞），加剧病毒感染。

ADE在疫苗研发和应用上有几个著名案例。

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的引起儿童肺炎的病毒。自RSV病毒在上世纪50年代首次被发现，该病毒仍然是5岁以下儿童急性下呼吸道感染的重要病因。而每年全球与RSV感染相关的呼吸道疾病患者超过3000万，死亡人数高达20万。仅在美国，每年就有超过200万儿童因RSV感染就医，数万儿童需要住院治疗，RSV感染每年造成几百名5岁以下的儿童和上万名成人死亡。

发现RSV病毒后不久，以甲醛灭活的疫苗被开发出来。但它最终没能上市，就是因为该疫苗接种者出现了增强RSV感染并加重病情的情况。临床试验发现，接种疫苗的感染儿童因肺炎住院率达到了80%，而没有接种疫苗的儿童住院率只有5%，并且发生了两起跟疫苗有关的死亡。

另外一个例子是麻疹，麻疹病毒是有记录的最古老的人类病原体之一，最早的麻疹疫苗也是灭活型。接种疫苗的儿童在感染麻疹后，出现了高烧、皮疹和非典型肺炎。目前上市的麻疹为减毒型活疫苗，没有出现灭活型疫苗存在的ADE现象。

但这并非单纯是疫苗的灭活生产工艺造成的，灭活疫苗也有很多成功的例子，如甲肝疫苗，接种人几乎可获得终身免疫。HPV、狂犬病和脊髓灰质炎病毒也都有灭活疫苗成功上市，这些疫苗都不会引起ADE。

因此，对一个新出现的病原体，灭活疫苗策略是否能够成功好比掷骰子，赌运气的成分很大，这是基于历史经验的结论。一些人以灭活疫苗是传统技术为由，认为不存在安全性问题，这是错误的。安全性问题有生产过程带来的，但像RSV和麻疹这类病毒，生产工艺再成熟，也不能消除灭活疫苗本身带来的ADE问题。

登革热病毒和前面两种有些不同。登革热病毒是世界上最常见的传染病之一，每年感染数亿人，并导致数万人死亡。ADE是登革热病毒疫苗研发的拦路虎。与麻疹等病毒不同，登革热病毒有四种不同的形式，被称为“血清型”。这些相似的血清型之间存在着微小差异，如果一个人被一种血清型的登革热病毒感染，会对该血清型病毒产生保护性免疫反应，包括产生中和抗体。但是，如果他感染了第二种血清型的登革热病毒，第一次感染产生的中和抗体可能会与病毒结合，但这种结合不仅不能中和第二种病毒，反而增加了病毒感染细胞的能力，导致ADE发生，其后果是严重的。即使针对四种血清型开发的疫苗，也发现有ADE现象，菲律宾曾有80万名儿童接种了这个疫苗，结果14名儿童后期感染登革热病毒后死亡。

图片：CFP

那么，ADE是如何发生的呢？这是一个复杂的过程，有病原类型的原因，也有疫苗加工制作的原因，科学界对此还没有得到完全的理解和认识，只能给出大致的推测。

疫苗诱导或者自然感染后身体产生的中和性抗体是防止感染和再感染的关键。我们期待的效果，一是通过中和抗体和病毒结合，阻断病毒和宿主细胞上的受体结合，达到预防感染的目的；二是中和抗体结合的病毒被宿主免疫细胞吞噬并消解。但在一些情况下，这些受体促进了免疫细胞对抗体和病毒复合物的内化（免疫细胞“吞噬”病毒复合物的过程）。当抗体滴度不高或者亲和力不强时，可能不能彻底中和病毒，就会形成不完全中和的抗体-病毒复合物，导致病毒不能被有效消解。当这种结合不够稳定的复合物被巨噬细胞或其它免疫细胞吞噬后，与抗体结合不稳定的病毒得以逃脱，逃脱的病毒在免疫细胞内开始复制扩增，发生ADE现象。

尽管对ADE现象认识很多年了，也进行了大量研究，但我们对接种疫苗或抗病毒抗体治疗后的ADE现象仍然缺乏足够的了解，也很难通过体外检测对ADE做出有效预测。评价疫苗的动物模型可以提供有效性和安全性的有价值信息，但也几乎无法预测ADE现象。归根结底，还是因为ADE发生的确切机制尚未被彻底阐明。

那么，我们需要对上市疫苗的ADE特别关注吗？不需要。常规上市的疫苗不会引起 ADE，因为3期临床试验在考察有效性的同时，也对ADE等严重的副作用进行密切监测。但那些只做了有限数量的3期临床试验，甚至没做3期临床试验就获批紧急上市的，ADE副作用不能被排除。

因此，再多数量的接种，如果接种人群尚没有机会暴露在病毒中，即使存在ADE也无法得以验证。另外，疫苗的ADE现象不限于灭活疫苗，mRNA等新技术疫苗是否会出现ADE现象，也还有待大规模接种后继续观察——毕竟3期临床试验中接种疫苗后接触新冠病毒的人数也还不够多，而即使有ADE现象的疫苗发生率也并不总是很高。

总的来说，疫苗出现ADE现象还是属于较低概率事件，但一款疫苗获批紧急上市使用，却必须提前考虑这一低概率事件。