TGF-β&PD-L1：全球及中国临床在研药物浅析（下）
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导言
转化生长因子-β（Transforming growth factor-beta，TGF-β）是一种多功能细胞因子，属于转化生长因子超家族。近年来，越来越多的研究认为TGF-β是一种关键的免疫抑制剂，可以减少肿瘤浸润和过继免疫细胞转移疗法的疗效，特别是对于实体瘤。
然而，受全球TGF-β药物风向标必特芙普-α的临床接连失利影响，国内TGF-β临床推动也处于疲软。可见，TGF-β的临床转化仍面临着诸多问题及挑战。
《TGF-β&PD-L1：全球及中国临床在研药物浅析》分为上下两部分：上期为第一部分主要介绍TGF-β的生理功能、信号通路、药物开发策略、临床进展。阅读上期请点击：
药渡咨询，公众号：药渡咨询TGF-β&PD-L1：全球及中国临床在研药物浅析（上）
本期为第二部分将介绍TGF-β/PD-L1双重抑制剂的临床进展、代表性药物临床结果及临床开发问题。
TGF-β/PD-L1双重抑制原理
抗PD-1/PD-L1疗法改变了多种实体瘤类型的治疗格局，包括NSCLC、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌和尿路上皮癌等。然而，随着PD-1/PD-L1疗法在其他癌症或其治疗地位的评估，发现PD-1/PD-L1具有一定局限性，通常受到多种耐药机制的阻碍，包括肿瘤免疫原性不足、MHC功能障碍、T细胞衰竭、对干扰素-γ（IFN-γ）信号传导等继发性细胞因子的耐药性。
PD-1/PD-L1耐药性主要有三种表现：缺乏淋巴细胞的TME（“免疫沙漠”），淋巴细胞从肿瘤细胞中物理排除的TME（“免疫排斥”）及淋巴细胞浸润肿瘤组织的TME（“免疫炎症”）通过PD-L1信号传导的负反馈回路失活，导致T细胞“衰竭”。研究表明，肿瘤微环境中过度活跃的TGF-β信号传导可以广泛调节多种免疫细胞活性，TGF-β可重塑TME，并参与肿瘤细胞免疫逃逸。阻断TGF-β信号通路可显著提高抗PD-1/PD-L1治疗耐药性，增强抗肿瘤免疫治疗的效果。TGF-β和PD-1/PD-L1通路相互独立且互补。TGF-β和PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤活性见下图。图5 TGF-β和PD-1/PD-L1的抗肿瘤活性
数据来源Gulley. et al., 2021[7]
由上图可知，TGF-β和PD-1/PD-L1信号通路涉及重叠但非冗余的肿瘤生存机制。因此，同时抑制可能比单独抑制任一途径更能增强抗肿瘤活性。代表性TGF-β/PD-L1双重抑制
截至2023年8月，全球范围内涉及阻断TGF-β及PD-1/PD-L1双重抑制剂临床在研品种总计21个，其中，临床III期品种2个、临床II期品种9个、临床I期品种10个。
全球阻断TGF-β及PD-1/PD-L1双重抑制剂药物原研公司主要分布在中国，包括恒瑞医药、贝达药业、正大天晴、武汉友芝友生物、君实生物、开拓药业、齐鲁制药等。1 必特芙普-α
M-7824（必特芙普-α）是由默克雪兰诺研发的一种双功能融合蛋白，由人TGF-β受体II（TGF-βRII或TGF-β“trap”）的细胞外结构域组成。必特芙普-α可以同时抑制PD-L1和TGF-β途径，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。
目前该药物最高研发阶段为临床III期，用于治疗胆管癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、实体瘤、肺癌、胆管上皮癌、胆囊癌等，主要临床试验及结果见下表。表2 必特芙普-α主要临床试验及结果CPI：免疫检查点抑制剂；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；ORR：客观缓解率
数据来源：药渡咨询团队整理
由上表可知，必特芙普-α临床试验结果评价积极的适应症有结直肠癌、晚期或转移性HPV相关恶性肿瘤（肛门癌、宫颈癌、头颈癌、阴道癌和外阴癌）、胃癌、宫颈癌、非前列腺泌尿生殖系统恶性肿瘤。
据Clinicaltrials官网信息查询，必特芙普-α共登记58项临床试验，均是针对肿瘤领域，涉及48个肿瘤适应症。值得注意的是，目前必特芙普-α登记的临床试验中有14项已终止或撤回，涉及适应症包括非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌、转移性上皮癌、胆管癌、胆管上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞和胚胎肿瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、转移癌；大部分终止原因为疗效不佳，独立数据监测委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）建议终止研究。2 瑞拉芙普-α
SHR-1701（瑞拉芙普-α）是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的一种抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。
目前该药物最高研发阶段为临床III期，用于治疗宫颈癌、霍奇金病、非小细胞肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌和直肠癌等，主要临床试验及结果见下表。
表3 瑞拉芙普-α主要临床试验及结果3 其他
截至2023年8月，21个临床在研的TGF-β/PD-L1双重抑制仅必特芙普-α、瑞拉芙普-α已公布部分开发适应症的临床试验结果，其他在研的19款TGF-β/PD-L1双重抑制临床试验均处于未招募或正在招募。这19款TGF-β/PD-L1双重抑制最早公开的临床试验见下表。
表4 TGF-β/PD-L1双重抑制首次公开临床信息及进展可见，尽管面对两大“芙普-α”的不利消息，国内仍有众多玩家加入TGF-β/PD-L1双重抑制竞争行列，如贝达药业、浙江道尔生物、华兰基因等等。然而，国内TGF-β/PD-L1双重抑制2020-2021年申请的临床试验大部分处于未招募或正在招募，无充分有效性数据验证TGF-β/PD-L1双靶点的成药性。
总结
TGF-β信号传导的免疫抑制作用已被充分证明，长期以来一直提出针对TGF-β途径的疗法可作为一种增强ICI免疫反应的潜在手段。这种方法已在临床前研究中进行了广泛的评估，在各种肿瘤动物模型中显示出几乎一致的阳性结果。然而，随着TGF-β和PD-L1双重抑制进入临床评价，抑制PD-L1和TGF-β双途径的临床疗效却越发模糊。尽管一些研究显示了令人鼓舞的结果，但其他研究的结果却大部分都是负面的，如全球TGF-β/PD-L1双重抑制剂风向标必特芙普-α临床接连失利。
探索TGF-β/PD-L1双重抑制剂临床试验的失败可能源于患者选择和/或药物机制驱动的设计。这不仅突出了将临床前研究的结果转化为临床研究的困难，而且还需要重新评估这些试验的设计，纳入新的生物标志物以确定最有可能获得临床益处的患者，以及药物机制驱动的联合策略以进一步增强药物反应。
参考文献
[7]Gulley JL, Schlom J, Barcellos-Hoff MH, Wang XJ, Seoane J, Audhuy F, Lan Y, Dussault I, Moustakas A. Dual inhibition of TGF-βand PD-L1: a novel approach to cancer treatment. Mol Oncol. 2022 Jun;16(11):2117-2134.
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