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【他山之石】微生物抗药性对现代医学的最大威胁 Baillie Gifford注：随着微生物不断进化并产生抗药性，现有药物逐渐失去效力。另外，耐药性药物由于其较差的经济性，以及长期的研发周期，现在抗微生物药物研发也几乎没有进展。耐药性将导致死亡人数不断攀升以及巨大的经济成本。随着全球努力解决融资、定价和制造业问题，以及新工具的出现，新的耐药性诊疗的研发趋势可能出现。现在，政府和公共卫生组织已经开始加大补贴和投资；另外在经济性上，国家也提供新的定价和支付模式，以鼓励研发。另外，新的工具方法，可以帮助发现和开发新的解决方案：如，新的诊断方法，允许更准确地诊断和使用抗生素；疫苗和噬菌体来预防和对抗感染；采用CRISPR、合成生物学和机器学习等技术。这些发展也让我们走上正确的道路，以解决更广泛的生物药物耐药性危机。应对生物药物耐药性危机需要政治意愿、科学创新和几十年的大量投资。我们需要一个充分运作的市场来吸引大量私人投资。对青霉素治疗轻率的人在道德上要为感染青霉素耐药菌而死亡的人负责。没有抗菌药物的生活很难想象。抗菌药物能够杀死或阻止细菌、病毒、真菌和原生动物等致病微生物的传播，极大地帮助了 20 世纪人类寿命的翻番。抗菌药物治疗了结核病、艾滋病、酵母菌感染和疟疾等感染。它们也支撑了许多现代医疗程序，从拔牙、剖腹产到器官移植。但微生物已经存活了数十亿年，并会继续进化以抵抗人类杀死它们的企图。几十年来，科学家们一直对抗微生物药物耐药性（AMR）发出警告，但市场的破裂意味着抗微生物药物研究几乎已经枯竭。几乎没有新的抗菌药物在生产，现有的药物也失去了效力。我们正回到了曾经的那个时代，玫瑰刺可能都会导致人的截肢甚至死亡。可怕的现实已经在出现。2019 年，耐药感染相关全球 500 万人死亡，直接导致 120 多万人死亡。世界卫生组织（WHO）预测，到 2050 年，微生物药物耐药性直接导致的死亡人数将增加 10 倍。如果不采取任何措施，这将意味着每年的直接成本将超过 1 万亿美元，相关的医疗成本将达到 100 万亿美元。这一数字大致相当于当前美国 GDP 的五倍。缓解微生物药物耐药性的影响对社会的价值是显而易见的，但微生物药物耐药性仍在争取关注和资金。微生物药物耐药性威胁着我们的整个医疗生态系统。解决这一问题需要在多个方面进行干预和投资，从改进的诊断和新型疗法，使疗法有更好的激励和可持续的经济模式。随着全球努力解决融资、定价和制造业问题，人们看到了一线希望。新工具也在极大地改变药物的发现和开发。总之，这些趋势可能会扭转几十年来抗菌药物创新的颓势。缓解耐药性的影响对社会的价值是显而易见的，但微生物药物耐药性仍在争取关注和资金。我们请您参与我们眼前的疫情。在 20 世纪 90 年代之前，科学家们通过每十年发现大约四到六种不同种类的抗生素来保持对抗生素的耐药性。这已经停止了。上一类人类新发现抗生素是在 1987 年。与此同时，人类和农业中普遍滥用抗菌药物，导致了生态系统中耐药微生物的激增。疾病控制和预防中心在 2016 年估计，美国至少有三分之一的抗生素是不必要的。还有较少报道的是抗生素使用不足，特别是在中低收入国家，那里数百万人无法获得抗生素。自 20世纪 90 年代以来，不利的经济状况已经导致了抗菌药物的研究停止。低价格和低销量意味着大型制药公司和初创企业都很难证明对抗菌药物研究（尤其是抗生素）所需的大量时间和资源的投资是合理的。与大多数新型药物一样，在十多年的时间里，将一种新型抗生素推向市场所需的投资中值为 15 亿美元。但抗生素的批准门槛更高：除了安全有效外，它们还必须优于现有抗生素。通常，高质量产品会带来高价格。在其他类别的药物中，处方药的销量也为财务回报提供了理由。但是对于微生物药物耐药性则逻辑不成立。公众习惯于用便宜的价格来购买抗生素，而医院则尽可能长时间地将抗生素放在货架上，以抵御耐药性。因此，Achaogen 、Melinda 和Tetraphase 等生物科技公司发现，在近20 年的时间里，他们各自花费了超过10 亿美元将新抗生素推向市场，第一年分别获得了80 万美元、300 万美元和1190 万美元的收入。这远远低于市场上前5 年所需的2.5 亿至5 亿美元收入，这是一家公司保持运营所必需的，更不用说为投资者带来回报了。不出所料，这三家公司都在2018 年至2020 年间破产。就在微生物药物耐药性危机不可避免之际，我们面临着日益减少的药物产线、过去 30年的人才流失以及严重的资金短缺。我们必须改变我们重视和奖励创新的方式。政府和公共卫生组织已经开始推出推动+拉动的激励措施（push and pull incentives）， 以帮助减轻药物开发成本的负担，并提供替代性支付的选择。举一个例子，一个类似的干预是扭曲速度操作（Operation Warp Speed）。由特朗普政府设立，为美国人口的新冠病毒疫苗开发提供资金，最终向疫苗制造商拨款180 亿美元。抗微生物药物公司有多少资金可用于应对生物药物耐药性危机？数以亿计。因此，尽管在理论上值得称赞，但这些资金来源与Operation Warp Speed 所表明的对抗疫情的必要资金相比显得非常渺小。显然，解决这场全球危机需要大规模的私人资金。尽管如此，这还是一个开始。这些公共举措已经在经济模式中产生了范式转变。随着新的领头企业出现，也有迹象表明，私人投资者也将再次回到这一领域。“推动”的计划试图尽早向项目注入资金，以便抗菌药物研发能够进入药物开发的后期阶段。其中一个例子是生物药物耐药性行动基金，这是由20 家主要的制药公司（包括葛兰素史克内部jiyao，仅供学习勿传播！VX联系akm056（GSK）、辉瑞、强生）与世界卫生组织、欧洲投资银行和威康信托基金于2020 年发起的合作。根据世界卫生组织的目标化合物清单，该组织正在投资10 亿美元，以便在2030 年之前将两到四种新药推向市场。致力于生物药物耐药性领域的其他著名资助机构包括波士顿大学和美国卫生部生物医学高级研究与发展局（BARDA）主办的对抗抗生素耐药细菌（CARB-X）小组。在三到五年的时间里，两家公司都将投资数亿美元。提高产品经济效益 “拉动”式激励在另一端发挥作用，提供新的定价和支付模式。2022 年4 月，英国推出了一种处方药模式，从两种抗生素的试点开始。这一想法是根据患者和NHS（国家医疗服务）的预计收益值而不是根据使用量来预付费用。这一上限设定为每年1000 万英镑，如果这种做法在全球范围内扩大，将可获得3 亿英镑的捐款。在美国，2021 向国会提交的《PASTEUR 法案》提出了一个类似的模式。补充性的《DISARM 法案》将允许医疗保险支付更多的抗生素费用，增加药物的价值并促进其适当使用。最后，《GAIN 法案》将延长专利有效期，这也是制药商制造新的抗生素的另一个诱因。如果这个法案通过，新政策将使激励措施与管理措施相一致，并相当于每种抗生素获得每年10 亿美元的联邦资金。这些措施可能成为重要的资金来源，使从事抗菌药物研究的公司数量恢复活力，并提高其盈利能力。生物药物耐药性不成比例地影响到中低收入国家。非洲和东南亚的大片地区都在与越来越多的耐药微生物斗争。疟疾是最新确诊的具有广泛耐药性的病例。微生物没有地理的界限，全球滥用也是造成这一问题的原因。中国和印度是最大的抗生素生产国和使用者，病菌的抗生素耐药性最高。这两个国家认识到自己的脆弱性，并实施了国家生物药物耐药性行动计划，为研发注入资金。尽管他们拥有全球80%的抗生素（和许多其他药物）的制造技术，但他们现在正在向上游进军药物发现和开发。在印度，Bugworks Research 是一家著名的本土抗生素生物技术公司。在中国，再鼎医疗等CRO 和CDMO 公司是国外生物技术公司的有吸引力的合作伙伴，这些公司希望分担药物开发的风险。值得注意的是，中印取得成功的新疗法可能会使其他中低收入国家受益，因为中国和印度在其他中低收入国家的研究设施、工厂和政治伙伴使其成为全球产品的中心。在当今以销量为基础的经济框架内，新兴市场的增长还将持续一段时间。现在已经有新的方法和工具正在推动抗菌治疗创新。其中包括：（1）新的诊断方法，允许更准确地诊断和使用抗生素；（2）疫苗和噬菌体（杀死细菌的病毒）来预防和对抗感染；（3）采用CRISPR 、合成生物学和机器学习等技术，帮助发现和开发新的解决方案。这些发展可能会让我们走上正确的道路，以解决更广泛的生物药物耐药性危机。新的和改进的诊断对于减少抗生素滥用至关重要。抗生素对病毒感染不起作用，但2017 年的一项调查显示，76%的医生是在猜测感染可能是什么后开的药方。患者也经常被误导；同一项调查表明，无论诊断结果如何，30%的患者直接要求使用抗生素。由于目前的实验室测试耗时长达72 小时，而且仍然不太可靠，因此非常需要精确、便携式和快速的定点测试。一个重要的变化是转向关注宿主免疫反应，而不是传统的基于病原体的方法，即关注入侵人体的生物体。通过测量免疫系统对微生物的反应，发现的生物标志物可以可靠地区分感染的类型（病毒、细菌或殖民感染）及其严重程度。这意味着抗生素的使用可以更有效地针对目标。MeMed 和 Lumos Diagnostics 都采用了关注宿主的治疗方法。他们的测试可以在 10-15 分钟内准确区分细菌和病毒感染。像这样的测试也将在护理点进行，而不需要送到中央实验室。它们将彻底改变诊所和医院的工作流程，彻底改变抗生素的使用方式。“诊疗棒诊断”也已经到来，它们可能会极大地改变我们与传染病的互动方式。我们对新冠病毒进行快速抗原检测的经验表明，一个即时结果可以让我们知道是否能去上班、是否被拒绝登机或是否应该寻求进一步的医疗帮助。在抗菌领域，许多护理点测试是针对特定微生物及其对当前抗菌药物的耐药性。例如，2020 年生物药物耐药性诊断挑战赛获奖者 Visby Medical 为导致淋病的微生物提供了一种“患者侧一次性试用的分子 PCR 装置”。这些测试排会除哪些药物无效，可以在现场使用，从而节省了时间，最终挽救了生命。另一种预防生物药物耐药性的方法是避免首先杀死微生物。因此，针对传染病的疫苗是一个很好的解决方案。因为微生物产生对疫苗的耐药性是非常罕见的，我们可以在不担心耐药性的情况下广泛部署疫苗。我们已经拥有了几种细菌性疾病的疫苗，包括肺炎、肺结核和霍乱，但还有许多疾病没有疫苗。例如，尽管有 40 年的研究，我们还没有预防艾滋病毒感染的疫苗。作为主力军，大型制药公司在这方面取得了进展——葛兰素史克（GSK）对志贺氏菌（Shigella）的研究，强生（Johnson&Johnson）对大肠杆菌（E.coli）的研究以及辉瑞（Pfizer ）对几种细菌菌株的研究。最近，葛兰素史克还刚刚获得了疟疾疫苗Mosquirix 的资格预审。随着世界卫生组织支持“生物药物耐药性疫苗”议程，这些巨头最近对传染病疫苗研发，特别是针对LMIC 的疫苗研发做出了大量财政承诺。新冠肺炎疫情见证了 mRNA 疫苗的出现。Pfizer & BioNTech 和莫德纳公司（Moderna） 已经证明了这种疫苗的生产和部署速度和安全性。与由减毒病毒（attenuatedviruses） 制成的传统疫苗不同，mRNA 是一个高度灵活的平台。它目前专注于病毒感染和癌症。但这可以转化为开发抗药性微生物的疫苗，理论上我们只需要抗药性病原体抗原的mRNA 序列就可以。mRNA 平台可能是生物药物耐药性的一个有前途的直接解决方案。还有待观察的是公司如何为生物药物耐药性疫苗提供商业案例。这当然会涉及到围绕本地化与集中研发、制造、定价、分销以及全球范围内的准入的对话。恢复对噬菌体疗法（PHAGE THERAPY）的兴趣噬菌体疗法利用病毒杀死细菌。费利克斯·德赫莱尔于1916 年首次观察到这种生物学，但随后1928 年青霉素的发现和抗生素研究使人们失去了对噬菌体的兴趣。不幸的是，随之而来的是一系列个人及地缘政治问题，这使得噬菌体疗法只能在世界上很少的地方进行，特别是在格鲁吉亚、波兰和俄罗斯。噬菌体疗法的支持者认为它相对没有副作用。而那些反对者很快就指出，噬菌体只能攻击特定的细菌，而“广谱”抗生素可以同时杀死多种菌株。国家之间持续的不信任意味着这仍然是一个备受争议的疗法。但最近，两个有力的证明引起了大家对噬菌体疗法新的兴趣，研究也蓬勃发展。在斯蒂芬妮·斯特拉特迪博士2017 年的TED 演讲中，她分享了丈夫汤姆·帕特森如何感染了耐抗生素的鲍曼不动杆菌，也就是俗称的“伊拉克杆菌”。作为一名传染病研究人员，她能够拜访美国各地广泛分布的实验室，并最终成功地找到了一种与汤姆的细菌目标相匹配的噬菌体。由于紧急实施噬菌体治疗，汤姆活了下来。一个更悲惨的后续病例是马洛里·史密斯（Mallory Smith），一名囊性纤维化患者，仅25 岁就死于耐药的洋葱伯克霍尔德菌。她最后的手段也是在Strathdee 博士的帮助下实验噬菌体。验尸结果显著地表明噬菌体起了作用。不幸的是，它使用得太晚了。她的故事被记录在她的日记《我灵魂中的盐：未完成的生活》中。这两个案例都指向了对大型噬菌体库的需求。新成立的生物药物耐药性行动基金“自适应噬菌体疗法”（APT）的一位获奖者正是这样做的。此外，APT 的方法在基因组测序和机器学习的帮助下，可以适应未来抗药性超级细菌的出现。解决噬菌体特异性的另一个解决方案可能是开发可编程噬菌体，以识别并响应其发现的细菌。菲利克斯、阿玛塔制药和PhagoMed 等公司都在这一领域工作。还有更多的研究是基于微生物组的解决方案，这些解决方案利用噬菌体瞄准坏细菌，而不破坏更广泛的肠道菌群。在今年的全球生物药物耐药性大会上，围绕噬菌体的讨论证实了人们对这种百年疗法的重新兴趣。在涉及机器学习和数据挖掘的新合成生物学技术的推动下，噬菌体疗法有望成为传统抗生素疗法的补充治疗选择。我们在生物技术和医疗技术中投资的强大技术加速了这些新疗法和诊断的成功。机器学习、“组学”（如基因组学、蛋白质组学和代谢组学）和基因工程工具CRISPR 等工具正在改变药物发现和开发的面貌。它们也有助于推动抗菌药物的研发。药物发现通常从靶点识别开始：你发现一个与疾病有关的生物靶点，然后将其与与之相互作用的药物分子相匹配。这听起来很简单，但做起来却非常复杂。机器学习和数据挖掘可以有效地对这些大型目标库进行排序，并可以同时进行添加。这类工具对抗菌药物尤其有用，因为这些病菌不断发展，因此需要梳理的新目标也不断增加。对于药物发现，Exscientia 已经证明其机器学习平台可以节省成本和时间。该公司将探索阶段从行业平均4.5 年缩短到目标仅一年。2020 年，麻省理工学院-哈佛大学的一个团队也成功地利用机器学习发现了一种新的抗生素——大黄素。在诊断端，大数据分析和基因组测序继续变得越来越节省成本和时间。Illumina 刚刚宣布了一种新的机器，它可以在半天内以200 美元的价格对整个人类基因组进行测序。未来有希望在几分钟内完成病床边基因组测序，从而能够实时识别微生物，并将合适的疗法与有害微生物相匹配。这将大大改善生物药物耐药性管理。CRISPR 是一种可以策略性地切割部分遗传物质的机制，也支撑了细菌的免疫系统，增强了细菌抵抗病毒攻击的能力。它延续了基因工具的进步。换言之，细菌利用 CRISPR 防御机制，通过适应和合成所需的 DNA 片段并摧毁攻击者的 DNA 来进化。最近，科学家们发现了使用相同技术颠覆细菌 CRISPR 的方法。例如，Locus Biosciences 和 SNIPR Biome 利用 CRISPR-Cas3 分解和降解细菌 DNA，使其无法修复，从而防止细菌数量达到感染诱导的水平。此外，通过将基因组学研究与大数据工具相结合，我们可以更好地绘制生物药物耐药性的全球传播图。它们可以帮助我们预测细菌集中在哪里，并强调对抗它们的新方法。另一方面，技术正在改写研发对抗生物药物耐药性的可能性，那就是我们培养和生长细菌的能力。将细菌从体内（自然状态）转移到体外（培养皿上）一直是一项挑战。传统上，研究机构会收集样本，分离细菌，将其涂抹在琼脂平板上，并希望其繁殖。但99%的这些尝试都会失败。这也意味着我们迄今发现的所有抗生素都来自1%的可培养微生物。输入隔离芯片方法（iChip）。新生物制药公司（Novobiotic Pharmaceuticals ）获得专利，它使以前“不可培养”的细菌在实验室中茁壮成长，从而强化了研究其生产抗生素的能力。这种方法已经发现了一种新的靶点——替克巴坦（teixobactin）。更广泛地说，这一发现推翻了人们普遍认为 99%以上的微生物是不可培养的观点，并为进一步发现开辟了空间。最后，并非所有对抗生物药物耐药性的新方法都需要高科技。公民科学是一种让公众参与科学研究的基层方法。正如太空爱好者观察星空为NASA 的太空研究做出贡献一样， 抗菌研究也采用了类似的策略。每年，数以万计的学生参加“小地球”项目，这是一个全球学生网络，他们正在后院的土壤中发现新的微生物。通过公民科学，每个人甚至你我都可以为生物药物耐药性研究做出贡献。应对生物药物耐药性危机需要政治意愿、科学创新和多年（甚至要几十年）的大量投资。对于新抗生素的发现，处方药模式将是改变激励措施的一步。但我们需要一个充分运作的市场来吸引大量私人投资。在此之前，直接投资抗生素的机会可能有限。与此同时， 我们将利用我们庞大的网络来监测和准备创新和新经济框架发展中的步骤变化，同时将我们的搜索范围扩大到世界各地的新兴创新中心。我们在诊断学、疫苗和噬菌体治疗中可以找到更具吸引力和可研究性的想法。作为成长型企业，诊断通常被忽视。但生物药物耐药性领域为改进解决方案留下了大量机会，这些解决方案可能成为后续治疗的守门人。对于噬菌体疗法而言，在被大家放弃了近一个世纪之后，它的复兴，与基因组学、机器学习和合成生物学中的新技术相结合，正在成为抗生素急需的补充疗法。最后，对于疫苗而言，mRNA 平台已经成为药物发现的游戏规则改变者，它可以为遏制生物药物耐药性危机提供直接解决方案。在这些行业中，有几家公司正在成为早期的赢家。虽然许多公司还是小公司或私人公司，但我们正在了解他们，为将来的投资做准备。随着我们逐步了解伟大的公司，我们意识到寻找伟大投资的挑战。健康创新团队的分析框架侧重于可持续增长和解决方案对患者的益处。生物技术也有一些独特的特点，他们通常开发一种新的药物靶点，但在扩大规模时却陷入困境，退出的选择往往是卖给大型制药公司。我们的工作是确定具有蓬勃发展的愿景和执行力的公司。为此，我们制定了一个定制的生物技术投资框架，以帮助我们确定最有可能成功的人。我们有很多事情需要反思。这些公司依赖于更广泛的监管环境，我们继续与一系列利益相关者合作，例如围绕定价和准入的创新。思考这些话题可以让我们在寻找可探究的想法时有所思考。作为医疗领域的长期投资者，我们希望在推进全球生物药物耐药性工作中发挥作用，这可能会加快近期的一些进展。我们计划利用这段时间与公共卫生官员、科学家和我们的同事讨论我们作为投资者的角色是什么。虽然这些是我们探索和参与生物药物耐药性的第一步，但我们看到我们在建立关系的背景下正在做什么，这可能会在财务和社会方面产生有价值的未来回报。注：【他山之石，可以攻玉】本资料仅供内部学习参考，不得对外传播。未经版权所有人许可，请勿转发或公布本文。
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