慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)是一种成熟B淋巴细胞的克隆增殖性疾病，临床上主要表现为外周血中淋巴细胞计数增多、肝脾及淋巴结肿大，晚期可表现为骨髓进行性衰竭（贫血、血小板计数减少等）。今年4月，加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心Emanuela M.Ghia团队发现ROR1的高表达以及ROR1信号传导与维奈克拉（Venetoclax）治疗慢性淋巴细胞白血病耐药相关。
慢性淋巴细胞白血病是西方国家最常见的白血病类型，我国的发病率虽低于西方国家，但近几年CLL在我国的发病率也在逐年升高。CLL是一种异质性极其高的惰性肿瘤，很大一部分患者可以表现为无症状生存几十年，也有一部分患者表现为进展很快、甚至转化为大细胞淋巴瘤等，就目前的治疗现状而言，它仍是一种不可治愈的疾病。目前对于CLL的治疗有多种药物可以选择，如利妥昔单抗、苯达莫司汀、伊布替尼、艾代拉利司、维奈克拉等。
CLL治疗的首选药物：BCL-2抑制剂维奈克拉
BCL-2蛋白对于CLL的发病起着重要作用，维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，可导致CLL细胞凋亡。维奈克拉是FDA批准的第一个针对BCL-2的CLL治疗药物，2016年1月，FDA授予维奈克拉新药申请优先评审，并于同年4月批准维奈克拉用于治疗del17p突变且既往至少接受过一次治疗的的CLL患者。维奈克拉也是第一个在欧洲获批的BCL-2抑制剂，被EMA批准用于无法接受BCR抑制剂治疗或BCR抑制剂治疗失效的del17p/TP53突变的CLL患者，以及不存在del17p/TP53突变且BCR抑制剂和化学免疫疗法均失败的CLL患者。在联合治疗方面，FDA和EMA均已批准将维奈克拉与利妥昔单抗联合治疗用于既往至少接受过一次治疗的CLL患者，以及维奈克拉与Obinutuzumab联合治疗用于未接受过治疗的CLL患者。维奈克拉的耐药机制
维奈克拉在消除MRD方面具有显著的效果，因而被认为是治疗CLL的首选药物。但目前根据德国乌尔姆大学第三内科系Eugen Tausch和William Close团队的研究，与联合治疗相比，使用维奈克拉作为单一药物持续治疗会导致50%的患者在2-3年后疗效下降。 2022年4月，加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心Emanuela M.Ghia等人在Leukemia上发表题目为“High expression level of ROR1 and ROR1-signaling associates with venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia”关于维奈克拉治疗CLL耐药的文章，该研究发现ROR1的高表达以及ROR1信号传导与维奈克拉治疗慢性淋巴细胞白血病耐药相关。该发现为提高维奈克拉治疗疗效以及降低维奈克拉耐药风险提供了新的思路。
7名患者接受维奈克拉治疗前CLL样本的临床与生物学特征
Emanuela等人对7名MRD阳性患者的 CLL 细胞进行检验，发现每个患者都有ROR1的高水平表达。研究团队采集了维奈克拉治疗超过一年的患者CLL细胞样本，SC1（Sample Collection 1）是患者治疗前的CLL细胞样本，SC2（Sample Collection 2）是患者治疗一年多后的CLL细胞样本，通过对比发现，尽管持续使用维奈克拉治疗，但当他们的MRD逐渐增加时，ROR1在SC2组CLL细胞的表达水平显著高于SC1组。在 SC2组中，研究团队还观察到由 Wnt5a 诱导的 ROR1 信号传导会引起基因表达水平上调，例如BCL2L1表达水平上调。转导CLL 细胞系MEC1已表达ROR1会增强由ROR1诱导的靶基因的表达水平、增加BCL-XL 的表达、增强对维奈克拉的耐药性，即使是在与维奈克拉耐药性相关的BCL2突变的MEC1中也是如此。用Wnt5a处理过的原代CLL细胞对于维奈克拉的耐药性也增强了，这种作用可以被anti-ROR1 mAb（UC-961，zilovertamab）抑制。总的来说，这些研究表明 Wnt5a 诱导的 ROR1 信号传导可以增强对维奈克拉的耐药性。Emanuela团队认为，针对ROR1的治疗策略可能会提高维奈克拉治疗的疗效，或有助于降低维奈克拉治疗产生耐药性的风险。云舟生物为Emanuela M.Ghi团队的研究提供了哺乳动物基因表达载体的构建服务，助力团队发现维奈克拉治疗CLL耐药的关键机制。这是云舟生物为揭示生命现象、促进人类健康迈出的一小步，未来云舟生物将持续提供一站式全链条基因递送服务，赋能基础科研及临床应用研究，为世界创造不可取代的价值。云舟生物可提供丰富多样的病毒和非病毒的基因载体递送系统，如腺相关病毒（AAV）载体、腺病毒载体（包括gutless腺病毒）、慢病毒（Lentivirus）载体、莫洛尼氏鼠白血病病毒（MMLV）载体、昆虫杆状病毒载体、水疱性口炎病毒（VSV）载体、单纯性疱疹病毒（HSV）载体、PiggyBac载体和睡美人载体等。这些载体能够满足几乎所有模式生物中的各种应用，例如过表达、shRNA干扰、CRISPR、重组蛋白表达以及体外转录等。大量的载体通过个性化的设计可满足于不同的临床应用需求，比如抗体制备、CAR-T、基因治疗、mRNA疫苗以及溶瘤病毒疗法等。云舟生物拥有700多个病毒和非病毒载体骨架，还有超过40万个现成载体元件库，其中包含不同物种的ORF、shRNA和gRNA库，以及常用启动子、报告基因、连接子和蛋白标签等。客户的不同个性化载体设计需求中，有大约80%的载体可通过这些已有的骨架和元件进行快速组装生产，从而大大地降低了生产成本，缩短了生产周期。
参考文献：
Ghia, E.M., Rassenti, L.Z., Choi, M.Y. et al. High expression level of ROR1 and ROR1-signaling associates with venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01543-y
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