科研赋能丨南方医科大学南方医院研究团队发现结直肠癌放疗抵抗的分子机制

南方医科大学南方医院放疗科俞露、丁轶等人的研究团队通过对结直肠癌放疗抵抗的分子机制进行研究，发现乙醛脱氢酶家族1号成员L2亚型（ALDH1L2）的低表达与结直肠癌细胞的放疗抵抗相关，为治疗ALDH1L2低表达的结直肠癌患者提供了新的思路。云舟生物为研究团队提供了ALDH1L2全长表达慢病毒载体和ALDH1L2 shRNA干扰慢病毒载体。

结直肠癌

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC ）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位居第三位和第二位。目前，放射治疗是各大肿瘤诊治指南推荐的针对结直肠癌的重要治疗方法。新辅助放疗联合化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗模式，约2/3的患者可实现原发灶缩小、降期，同时提高局控率。在结肠癌治疗方面，放疗可用于初始不可切、术后残留及肿瘤复发等，并可使患者从放疗中获益。然而，受肿瘤细胞的辐射抵抗影响，放疗经常达不到理想效果。因此，研究结直肠癌辐射抵抗的分子机制对于改善患者预后十分重要。

研究介绍

南方医科大学南方医院放疗科俞露、丁轶等人的研究团队通过对结直肠癌放疗抵抗的分子机制进行研究，发现ALDH1L2是一种与辐射抵抗相关的基因，硫氧还蛋白（Thioredoxin，TXN）抑制剂PX-12能够降低由于ALDH1L2低表达导致放疗抵抗；并于今年5月在《British Journal of Cancer》杂志发表了题为“TXN inhibitor impedes radioresistance of colorectal cancer cells with decreased ALDH1L2 expression via TXN/NF-κB signaling pathway”的文章。

TXN抑制剂PX-12改善ALDH1L2低表达的CRC患者放疗效果的分子机制

研究团队首先通过生物信息学分析筛选出包括ALDH1L2在内的对辐射敏感的基因，随后通过体内体外等相关研究发现，ALDH1L2的低表达抑制了活性氧自由基（Reactive Oxygen Species, ROS）介导的细胞凋亡。因过氧化物酶体是参与细胞ROS清除、调控细胞辐射敏感性的关键通路，研究团队进一步研究了ALDH1L2对过氧化物酶体通路抑制作用的分子机制，发现ALDH1L2 与 TXN 相互作用并调节蛋白质降解。最后，研究团队验证了TXN抑制剂PX-12可以通过抑制下游NF-κB信号通路降低由ALDH1L2低表达导致的放疗抗性。这项研究中，研究团队证明了ALDH1L2低表达通过促进TXN/NF-κB信号通路并最终促进ROS清除来调节CRC细胞中放疗抗性的发展，TXN 抑制剂逆转了这一过程并使CRC细胞对放疗敏感。研究团队认为TXN抑制剂与放疗联合治疗结直肠癌具有临床应用的可能性。

云舟生物为南方医院研究团队提供助力

云舟生物是引领全球基因递送技术的创新型企业，拥有一支具有数十年资深行业经验的博士顾问团队为客户设计并提供最佳的基因递送解决方案，提供的产品与服务广受全球客户青睐。云舟生物为南方医院放疗科俞露、丁轶等人的研究团队提供了ALDH1L2全长表达慢病毒载体和ALDH1L2 shRNA干扰慢病毒载体，助力研究团队发现ALDH1L2低表达导致结直肠癌放疗抵抗的关键分子机制。

慢病毒载体系统是一种能非常高效地把外源基因稳定整合到哺乳动物细胞中的载体工具。除了常规质粒转染外，目前该系统也是把外源基因转入哺乳动物细胞的最常用方法之一。由于具有目的基因和启动子选择的灵活性以及转染细胞类型的广泛性两大特点，使得慢病毒载体系统成为倍受欢迎的外源基因表达系统。

云舟生物目前采用的是第三代慢病毒包装系统生产慢病毒。经优化，该载体在大肠杆菌体内具有很高的拷贝数，包装的活病毒具有很高的滴度，对大多数宿主细胞具有高效的转导能力，能有效地把载体整合到靶细胞基因组并实现外源基因的高水平表达。

【参考文献】

Yu, L., Guo, Q., Luo, Z. et al. TXN inhibitor impedes radioresistance of colorectal cancer cells with decreased ALDH1L2 expression via TXN/NF-κB signaling pathway. Br J Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-01835-1

【论文链接】

https://www.nature.com/articles/s41416-022-01835-1#citeas

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